Опыт применения осимертиниба в рутинной клинической практике

Компьютерная томография пациента М. в динамике на фоне лечения (А – до начала терапии осимертинибом, Б – через два месяца от начала приема осимертиниба, В – через десять месяцев от начала приема осимертиниба. Стрелка – конгломераты лимфатических узлов

Обзор

Парадигма ведения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) пережила революционный сдвиг с момента появления таргетной терапии. Поиск молекулярных мишеней в настоящее время включает в себя EGFR-мутацию, транслокацию ALK, мутацию ROS1, BRAF. К этому списку добавилось и определение PD-L1-экспрессии [2].

Однако в рутинной практике количество материала для проведения теста зачастую ограниченно. И если поиск генетических нарушений обычно идет от наиболее распространенной мутации к менее распространенной, так как они являются взаимоисключающими [3, 4], то с порядком определения экспрессии PD-L1 могут возникнуть вопросы.

Исторически пациенты с EGFRm или ALK+ НМРЛ исключались из исследований иммунотерапевтических препаратов, поскольку их эффективность у этой группы была неясна. Однако недавно исследование II фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность пембролизумаба у пациентов с мутацией гена EGFR, ранее не получавших ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR, было остановлено из-за неэффективности лечения [5]. Кроме того, данные из исследований во второй/третьей линиях терапии показали, что частота ответа на иммунотерапию в монорежиме была существенно ниже у пациентов с EGFRm или ALK+ НМРЛ по сравнению с пациентами без соответствующих генетических нарушений (3,6 vs 23,3% соответственно) [6]. И в метаанализе исследований, сравнивавших иммунотерапевтические препараты в монорежиме (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб) и доцетаксел, у предлеченных пациентов с мутацией гена EGFR не было различий по общей выживаемости [7].

Важно отметить, что мутации гена EGFR могут характеризоваться различной чувствительностью к таргетной терапии. Так, в частности, инсерции в 20-м экзоне характеризуются нечувствительностью к таргетной терапии. Мутация T790M известна как основной механизм резистентности к ИТК EGFR первого-второго поколения и изредка (около 5%) встречается у пациентов de novo [8]. В настоящее время широко изучаются и другие редкие мутации. Согласно действующим рекомендациям, препаратами выбора в случае выявления редких мутаций являются осимертиниб и афатиниб [2]. Однако важно отметить, что в 95% случаев встречаются именно сенсибилизирующие мутации – делеции в 19-м экзоне гена EGFR и мутация L858R в 21-м экзоне [8]. Если сравнить эти два типа мутаций, то у пациентов с делецией в 19-м экзоне отмечается наилучший прогноз [9]. Так, например, по данным ретроспективного анализа [9], у 388 пациентов медиана общей выживаемости (ОВ) составила 29,9 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 22,4–37,4) у пациентов с мутацией в 19-м экзоне и 20,6 месяца (95% ДИ 16,9–24,3) с мутацией в 21-м экзоне (p = 0,003). Если взять пациентов на терапии ИТК EGFR, ответивших на лечение, то различия будут еще более существенными: медиана ОВ 36,4 месяца (95% ДИ 30,5–42,3) у пациентов с мутацией в 19-м экзоне и 22,9 месяца (95% ДИ 19,6–26,2) с мутацией в 21-м экзоне (p = 0,010). Когорта включала 284 пациента [9]. Однако очень важно отметить, что, несмотря на различия, пользу от лечения ИТК EGFR получают обе группы: таргетная терапия позволяет достичь значительно большей частоты ответа, времени до прогрессирования (ВБП) и качества жизни, чем химиотерапия [10, 11]. В частности, пациенты, получавшие гефитиниб, имели преимущество по ВБП по сравнению с химиотерапией независимо от типа активирующей мутации [12]. Это же было отмечено и для осимертиниба при сравнении с ИТК EGFR первого поколения [13].

В последнее время в мире отмечается следующая тенденция: за счет старения населения увеличивается число пациентов старшей возрастной группы. В России средний возраст пациентов с диагнозом «рак легкого» – 65,8 года и более 50% случаев приходится на возраст 65 и старше [14]. У этих пациентов часто встречаются сопутствующие заболевания, хуже соматический статус и больше риск развития побочных эффектов [15, 16]. Влияет ли это на эффективность таргетной терапии?

В метаанализе 12 исследований на данных 4465 пациентов с мутацией гена EGFR изучалось влияние различных факторов на эффективность лечения ИТК EGFR. Было показано, что возраст не влиял ни на показатель ВБП (группы пациентов < 65 vs ≥ 65 лет; относительный риск (ОР) 0,93; 95% ДИ 0,77–1,13; p > 0,05; анализ включал 11 исследований), ни на ОВ (ОР 0,97; 95% ДИ 0,70–1,35; p > 0,05; анализ включал 4 исследования) [10]. Еще в одной работе был проведен анализ безопасности и эффективности терапии осимертинибом у 77 пожилых пациентов с НМРЛ при наличии мутации Т790М. Авторы выделили две группы пациентов: от 75 лет и старше (23%, n = 18) и младше 75 лет (77%, n = 59). Различий по частоте объективного ответа и ВБП между группами выявлено не было. В возрастной группе ≥ 75 лет чаще отмечались паронихии 2-й степени и выше (16,6 и 1,6% соответственно; р = 0,04), но частота нежелательных явлений (НЯ) любой степени тяжести не различалась между группами, так же как и частота снижения дозы или отмены препарата по причине НЯ [17].

Рассмотрим также пациентов с плохим соматическим статусом. Эта группа часто исключается из клинических исследований, и в рутинной практике эти пациенты тоже часто рассматриваются как кандидаты на симптоматическое лечение. Однако терапию ИТК EGFR можно считать исключением, поскольку у пациентов с положительным статусом мутации даже с плохим соматическим статусом часто наблюдается драматическое улучшение состояния и ответ на лечение, так называемый эффект Лазаря, при этом данный класс препаратов обладает благоприятным профилем безопасности. Так, в исследовании гефитиниба II фазы у 30 пациентов c EGFRm+ НМРЛ, которым нельзя было назначить химиотерапию (плохой соматический статус или возраст ≥ 80 лет), объективный ответ отмечался у 66% пациентов и медиана ВБП составила 6,5 месяца. Улучшение соматического статуса было отмечено у 23 из 30 пациентов (79%; p < 0,00005), и у 68% из пациентов c исходным ECOG 3–4 после приема гефитиниба ECOG снизился до ≤ 1 [18]. В недавнем ретроспективном японском исследовании осимертиниба у 30 пациентов с мутацией T790M и плохим соматическим статусом также отмечалось улучшение состояния пациентов. У 24 (80%) пациентов исходно был ECOG 2, у 6 (20%) – ECOG 3. Частота объективного ответа составила 53%, медиана ВБП – 8,2 месяца. Различий между пациентами с соматическим статусом 2 и 3 по медиане ВБП не отмечено (p = 0,35). У 19 (63%) пациентов отмечено улучшение соматического статуса, у 4/6 пациентов с соматическим статусом 3 ECOG снизился до ≤ 1 [19]. Безусловно, это исследования на небольшом количестве пациентов, но все же они позволяют составить какое-то представление об эффективности таргетной терапии для этой группы.

Наличие метастазов в головном мозге – еще один фактор, который обращает на себя внимание при выборе стратегии ведения пациента с НМРЛ. Лечение и профилактика метастазирования в центральной нервной системе (ЦНС) представляют собой сложную задачу из-за ограниченной способности ИТК EGFR первого-второго поколения проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), как было показано в доклинических и клинических исследованиях. Соответственно на фоне таргетной терапии часто может отмечаться изолированное прогрессирование в ЦНС. Высокая частота метастазов в головном мозге у пациентов с мутацией гена EGFR может быть обусловлена не только ограниченной эффективностью ИТК EGFR из-за их фармакокинетических свойств, но и возрастающей вероятностью развития таких метастазов в связи с более длительным периодом жизни на фоне ИТК EGFR [20].

Осимертиниб является препаратом, который проникает через ГЭБ, в том числе у здоровых добровольцев. Препарат предотвращает или откладывает развитие метастазов в ЦНС, а также позволяет получать ответ на лечение, если метастазы в ЦНС были на момент начала терапии. Это очень важный аргумент для применения этого препарата в первой линии терапии как у пациентов с метастазами в ЦНС, так и без них [13, 20]. В настоящее время пока нет данных проспективных исследований, сравнивающих ИТК EGFR, проникающих через ГЭБ, таких как осимертиниб, и лучевую терапию, однако при выборе подходов для пациентов с метастазами в головной мозг и мутацией гена EGFR можно ориентироваться на данные ретроспективных анализов. Ретроспективный анализ по применению стереотаксической радиохирургии до начала терапии ИТК EGFR первого поколения показал возможность такого подхода к ведению пациентов с метастазами в головном мозге [21]. В другом ретроспективном анализе оценивалась эффективность лечения 40 пациентов с НМРЛ и метастазами в головном мозге, получавших осимертиниб. Пациенты были разделены на три группы: пациенты с прогрессирующими метастазами в головном мозге, не получавшие лучевую терапию до начала терапии осимертинибом (n = 11, группа A), пациенты с прогрессирующими метастазами в головном мозге, получившие радиохирургическое лечение до начала терапии осимертинибом (n = 9, группа B), и пациенты со стабильными метастазами в головном мозге, не получавшие специальной терапии по поводу очагов в головном мозге до начала терапии осимертинибом (n = 20, группа C). Семь пациентов получили радиохирургическое лечение (Кибернож) в течение месяца до после начала терапии осимертинибом по поводу прогрессирующих метастазов в ЦНС. Не отмечалось статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования заболевания (p = 0,960), времени до неудачи терапии (p = 0,775) или общей выживаемости (p = 0,282) между тремя группами [22]. В случае объемных образований в головном мозге, симптомных или жизнеугрожающих метастазов может быть рекомендовано проведение локального лечения с помощью лучевой терапии или хирургии с последующим применением активного в ЦНС ИТК EGFR – осимертиниба. Для пациентов с симптомными олигометастазами можно начать лечение со стереотаксической радиохирургии (SRS). Пациенты с солитарными или множественными мелкими метастазами в головном мозге могут начать лечение с осимертиниба, и лучевая терапия может быть отменена или отложена до признаков прогрессирования [23]. Полное облучение головного мозга можно оставить в резерве на случай, если метастазы рефрактерны к SRS и терапии ИТК EGFR, тем самым откладывая возникновение когнитивных нарушений, которые могут негативно сказаться на качестве жизни в целом длительно живущих на фоне таргетной терапии пациентов [24].

Клинический случай

Пациент М., 64 лет, отметил появление боли в области правого плечевого сустава (6 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)) с ограничением подвижности, одышку при умеренной физической нагрузке, малопродуктивный кашель с мокротой белесоватого цвета, увеличение лимфоузлов шеи справа в конце декабря 2018 г. Курит около 40 лет по 0,5 пачки в день (индекс курения – 20).

Данные рентгенографии органов грудной клетки от 14 января 2019 г.: периферическая опухоль верхней доли правого легкого, лимфаденопатия средостения. Пациент был направлен в областной онкологический диспансер, где проведено уточняющее обследование и выполнена трепанбиопсия надключичного лимфоузла под УЗ-навигацией, верифицирована аденокарцинома легкого.

В феврале 2019 г. обратился в НИИ онкологии Томского НИМЦ.

Объективно: ECOG-статус 2; в шейно-надключичной области справа пальпируется конгломерат плотных, увеличенных до 4 см безболезненных лимфоузлов; ограничение движения в правом плечевом суставе (до 90˚) за счет болевого синдрома; дыхание везикулярное, справа в верхних отделах несколько ослаблено, хрипы сухие в небольшом количестве; перкуторный звук легочный, симметричный. Неврологический статус – без особенностей.

По данным ультразвукового исследования лимфоузлов шеи, в шейно-надключичной области справа определяется конгломерат гипоэхогенных лимфатических узлов размерами не менее 46 × 33 мм, слева аналогичные лимфатические узлы (три) до 31 × 19 мм.

При видеобронхоскопии визуализировалась перибронхиальная компрессия правого главного бронха, нижней трети трахеи.

По данным компьютерной томографии органов грудной полости, справа во втором сегменте расположена опухоль неправильной формы до 37 мм в наибольшем измерении; в области 3, 6, 10-го сегментов справа и 6-го сегмента слева определяются очаговые образования от 4 до 7 мм в диаметре; верхнее и среднее средостение занимал конгломерат увеличенных лимфатических узлов размерами 66 × 85 × 109 мм, инфильтрация с лимфатических узлов распространялась на стенку дуги аорты, трахеи, главных бронхов, легочной артерии.

По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга, кортикально и субкортикально в структуре больших полушарий, обеих гемисферах мозжечка визуализировались многочисленные метастатические очаги размером 0,4–1,7 см с накоплением контрастного препарата, преимущественно на периферии.

Таким образом, установлен клинический диагноз: периферический рак верхней доли правого легкого с метастатическим поражением лимфоузлов средостения, шейно-надключичных лимфоузлов, поражением головного мозга сT4 N3 M1b, стадия IV. Гистологическое заключение: аденокарцинома легкого G3 (ICD-O code 8140/3). Материал направлен на молекулярно-генетическое исследование: наличие активирующих мутаций EGFR, транслокации гена ALK, транслокации ROS1.

20 февраля 2019 г. проведен курс химиотерапии – паклитаксел 350 мг/карбоплатин AUC5 450 мг. Перенес с нежелательными явлениями в виде астении 3-й степени, тошноты и артралгии 1-й степени.

После получения положительного результата EGFR-мутации (L858R), с учетом тяжелой переносимости курса химиотерапии и метастатического поражения головного мозга пациенту назначена молекулярно-направленная терапия осимертинибом 80 мг/сут с 22 марта 2019 г.

Через две недели после начала приема осимертиниба пациент отметил значительное улучшение самочувствия в виде уменьшения болевого синдрома, увеличения объема движения правой руки. При осмотре пациента через месяц: статус 1 по ECOG, уменьшение конгломерата лимфоузлов шейно-надключичной области, одышки и болевого синдрома (ВАШ 1–2 балла). Через два месяца после начала терапии – отсутствие жалоб, соматический статус ECOG 0.

При контрольном обследовании в январе 2020 г. (десять месяцев на фоне таргетной терапии) отмечена положительная динамика:

• полная регрессия множественных метастазов головного мозга;
• уменьшение в размерах лимфоузлов в шейно-надключичной области справа до 10 × 6 мм (-78,3%);
• уменьшение конгломерата лимфатических узлов средостения с 109 × 85 × 66 мм до 39 × 20 × 19 мм (-64,2%) (рисунок);
• стабилизация размеров основного опухолевого очага (по RECIST 1.1).

Заключение

В заключение хочется отметить, что все пациенты с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ вне зависимости от клинических характеристик, а также молодые пациенты с плоскоклеточным НМРЛ должны проходить тестирование на мутацию гена EGFR [2]. Проведение такого исследования позволяет выделить группу пациентов, кому показана таргетная терапия, и эта группа получит от нее наибольшее преимущество вне зависимости от других характеристик. Кроме того, это позволяет избежать неэффективного расходования других препаратов, не работающих у пациентов этой группы.