Опыт применения препарата Нурдати® в реальной клинической практике

Рис. 1. Компьютерная томограмма органов брюшной полости с в/в контрастированием (апрель 2025 г.).

Рис. 2. Компьютерная томограмма органов брюшной полости с в/в контрастированием (июль 2025 г.).

Рис. 3. Компьютерная томограмма органов брюшной полости с в/в контрастированием (ноябрь 2025 г.).

Рис. 4. Компьютерная томограмма органов брюшной полости с в/в контрастированием в феврале 2025 г.  Визуализируются множественные метастазы в печени

Рис. 5. Компьютерная томограмма органов брюшной полости с в/в контрастированием в мае 2025 г.  Визуализируются множественные метастазы в печени. Увеличение ранее определяемых и появление множественных новых метастазов в печени

Рис. 6. Иммуноопосредованные нежелательные явления (май 2025 г.): А – хейлит; Б, В – кожная токсичность; Г – паронихии

Рис. 7. Регресс иммуноопосредованных нежелательных явлений (июль 2025 г.): А, Б – регресс кожной токсичности

Введение

Меланома относится к агрессивным злокачественным опухолям кожи и занимает одно из ведущих мест среди онкологических заболеваний в возрастной группе 15–29 лет. Частота ее выявления существенно увеличивается с возрастом [1, 2]. По статистическим данным 2023 г., в России было зарегистрировано 13 270 новых случаев меланомы, при этом у 7,9% пациентов заболевание было диагностировано уже на IV стадии [1]. Несмотря на значительный прогресс в развитии лекарственной терапии онкологических заболеваний, возможности эффективного лечения больных неоперабельными и метастатическими формами меланомы по-прежнему остаются ограниченными [2, 3]. В настоящее время в качестве приоритетной опции первой линии лечения пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой рассматривается применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа вне зависимости от молекулярно-генетических характеристик опухоли, в том числе статуса мутаций BRAF V600 [4]. Наибольшую клиническую эффективность демонстрирует комбинированная иммунотерапия с использованием моноклональных антител, ингибирующих PD-1 и CTLA-4 [3].

Доказательная база данного подхода сформирована на основании результатов крупных рандомизированных клинических исследований, таких как CheckMate 067 и CheckMate 069, в которых продемонстрировано преимущество комбинированной иммунотерапии перед монотерапией ингибиторами CTLA-4 по ключевым показателям, включая выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) [5–7].

В реальной клинической практике наиболее широко применяется режим с использованием ипилимумаба 3 мг/кг в комбинации с ниволумабом 1 мг/кг, однако частота развития иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ) 3–4-й степени при применении данного режима достигает 48%. Согласно результатам рандомизированного исследования III фазы CheckMate 511, применение альтернативного режима с ипилимумабом 1 мг/кг и ниволумабом 3 мг/кг ассоциировано со снижением частоты НЯ 3–4-й степени с 48% до 34%. Однако снижается и частота объективных ответов (с 50,6% до 45,6%), что также заслуживает внимания при определении тактики лечения [8].

Именно выраженная токсичность комбинированной иммунотерапии представляет собой значимую клиническую проблему как для пациентов, так и для практикующих специалистов, что ограничивает ее широкое применение в рутинной клинической практике, несмотря на высокую эффективность. В связи с этим современные исследования направлены на оптимизацию терапевтических режимов с целью снижения частоты и тяжести НЯ без потери эффективности лечения.

В России до 2023 г. единственной опцией комбинированной иммунотерапии являлась схема с применением ингибиторов CTLA-4 (ипилимумаба) и PD-1 (ниволумаба). 12 декабря 2023 г. в Российской Федерации был зарегистрирован оригинальный отечественный комбинированный препарат Нурдати® (международное непатентованное наименование нурулимаб + пролголимаб), разработанный АО «БИОКАД», показанный для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Согласно результатам клинического исследования II фазы (OBERTON/BCD-217), фиксированная комбинация нурулимаба (ингибитора CTLA-4) и пролголимаба (ингибитора PD-1) в соотношении 1:3 продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с монотерапией ингибиторами PD-1 в первой линии терапии у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Один из действующих компонентов комбинации BCD-217 пролголимаб был зарегистрирован в Российской Федерации в 2020 г. для терапии пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой [9]. Пролголимаб относится к ингибиторам PD-1 и представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело. В отличие от других представителей данной группы он относится к подклассу IgG1, что обусловливает его повышенную стабильность. Дополнительной особенностью препарата является наличие мутации LALA в Fc-фрагменте, которая приводит к снижению эффекторных свойств антитела и, как следствие, к уменьшению риска разрушения PD-1-позитивных лимфоцитов [10]. Второй компонент комбинации – препарат нурулимаб, который является оригинальным отечественным ингибитором CTLA-4, представляет собой моноклональное антитело изотипа IgG1 с модифицированным Fc-фрагментом.

Препарат был изучен в режиме монотерапии в рамках клинического исследования I фазы (NCT03472027), целью которого являлась оценка его фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, а также определение максимально переносимой дозы лекарственного средства [11]. Преимуществом комбинации нурулимаба и пролголимаба является то, что это единственная в мире комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 в одном флаконе, что обеспечивает удобство применения, экономит время медицинского персонала на введение, а также исключает риски отсутствия одного из компонентов при проведении терапии.

Согласно результатам рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы № BCD-217-2/OCTAVA, применение комбинации нурулимаба и пролголимаба (0,2 мл/кг 1 раз в 3 недели, четыре инфузии) с последующей поддерживающей терапией пролголимабом (1 мг/кг каждые 2 недели) обеспечило значимое увеличение ВБП по сравнению с монотерапией пролголимабом.

Медиана ВБП составила 15,4 мес. при комбинированной терапии препаратом Нурдати® (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 8,4; НД) против 8,3 мес. в группе получающих монотерапию пролголимабом (95% ДИ 4,2; 14,8, iRECIST). Двухлетняя ВБП достигла 43,9% в группе комбинированной терапии и 35,3% при монотерапии пролголимабом.

Медиана ОВ в обеих группах на момент анализа не была достигнута, при этом 24-месячная ОВ составила 76,1% и 71,7% соответственно.

Общая частота ответов составила 54,2 (95% ДИ 45,3; 62,9) в группе, получавшей комбинированную иммунотерапию, и 43,24% (95% ДИ 34,6; 52,1) в группе, получавшей пролголимаб по критериям iRECIST. Полный ответ был зарегистрирован у 17,6% пациентов, получавших Нурдати®, и у 9,8% пациентов, получавших монотерапию. Частичный ответ был зарегистрирован у 36,6% пациентов в группе, получавшей Нурдати®, и у 33,3% пациентов в группе, получавшей пролголимаб в режиме монотерапии. Комбинированная терапия также продемонстрировала преимущество по частоте контроля над заболеванием: 78,6% (95% ДИ 70,6; 85,3) против 61,4% (95% ДИ 52,5; 69,7). Медиана длительности ответа не была достигнута в обеих группах. Медиана времени достижения ответа на терапию по критериям iRECIST в группе комбинированной иммунотерапии составила 2,1 мес. (95% ДИ 1,5; 2,8) против 2,8 мес. (95% ДИ 1,7; 2,9) при монотерапии.

Профиль безопасности оставался приемлемым при применении комбинированной иммунотерапии: НЯ ≥ 3 степени наблюдались у 31,1% пациентов, серьезные НЯ – у 19,3%, а прекращение терапии вследствие токсичности потребовалось лишь в 11,1% случаев [12]. При сопоставлении полученных данных с результатами исследований CheckMate 067 и CheckMate 511 в группе ниволумаба и ипилимумаба обращает на себя внимание более высокая частота развития НЯ: серьезные НЯ регистрировались в 74% и 47,8% случаев, а отмена терапии вследствие токсичности – в 38% и 24% случаев соответственно.

Препарат Нурдати® является новой опцией комбинированной иммунотерапии метастатической меланомы.

Материал и методы

В данной публикации представлен уникальный клинический опыт лечения шести пациентов препаратом Нурдати® (нурулимаб + пролголимаб).

Пациент Л., 65 лет

Анамнез заболевания: считает себя больным с 2021 г., когда самостоятельно выявил новообразование кожи верхней части спины слева. К врачам более двух лет не обращался. В 2023 г. в связи с быстрым ростом новообразования в течение 6 мес. и изменением его цвета обратился к терапевту по месту жительства и был направлен к онкологу. В апреле 2023 г. выполнена эксцизионная биопсия новообразования кожи спины. Послеоперационное гистологическое заключение: неизъязвленная узловая смешанная меланома кожи спины со слабой внутриопухолевой лимфоидной инфильтрацией, высокой митотической активностью (3 митоза на 1 мм² опухоли). Уровень инвазии по Кларку V, толщина по Бреслоу 11 мм. Лимфоваскулярная и периневральная инвазия не выявлены. Края резекции вне опухоли (рТ4а). По данным проведенного дообследования отдаленных метастазов не выявлено. В Федеральном онкологическом центре выполнена реэксцизия послеоперационного рубца кожи спины с биопсией сигнальных лимфатических узлов левой подмышечной области в июле 2023 г. Согласно результатам гистологического исследования, обнаружен метастаз меланомы кожи спины в одном сигнальном лимфоузле левой подмышечной области, 4 мм в наибольшем измерении, с выходом за пределы капсулы лимфоузла. Выполнено молекулярно-генетическое исследование, по результатам которого обнаружена мутация в гене NRAS и не выявлена мутация в гене BRAF. Назначена адъювантная иммунотерапия в течение года препаратом пембролизумаб с августа 2023 г. по август 2024 г. Далее пациент динамически наблюдался. По данным контрольного обследования в октябре 2024 г. выявлены признаки прогрессирования заболевания – появились метастазы в мягких тканях спины. Операция в декабре 2024 г. в объеме широкого иссечения опухоли мягких тканей левой лопаточной области. Гистологическое послеоперационное исследование подтвердило метастаз меланомы.

В январе 2025 г. контрольные обследования (компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости, ультразвуковое исследование мягких тканей) выявили прогрессирование заболевания в виде новых метастатических очагов в подкожной клетчатке спины, в легких.

Учитывая степень распространенности опухоли, ее гистологический тип, прогрессирование заболевания, пациенту показано проведение лекарственной терапии первой линии – комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии по схеме: нурулимаб 1 мг/кг в/в капельно + пролголимаб 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели с оценкой эффекта после четырех циклов лечения. С апреля 2025 г. по июнь 2025 г. проведено четыре цикла комбинированной иммунотерапии с эффектом частичного регресса по оценке iRECIST. С июня 2025 г. по настоящее время (март 2026 г.) пациент продолжает анти-PD-1-терапию с эффектом стабилизации заболевания. За время лечения не было зарегистрировано никаких НЯ. Состояние пациента соответствует ECOG 0.

Пациент Ш., 51 год

Пациент считает себя больным с июля 2023 г., когда впервые отметил периодическое появление примеси крови в стуле. К врачам не обращался. В августе 2023 г. симптомы участились, появились не только примеси крови, но и слизь в кале. За медицинской помощью не обращался. Только в ноябре 2023 г. пациент обратился к врачу по месту жительства и был направлен на колоноскопию. По заключению эндоскопического исследования выявлено новообразование проксимальной трети нисходящей кишки, выполнена биопсия.

Гистологическое исследование биопсийного материала – опухоль гнездного строения, сформированная из клеток эпителиоидного типа с очаговым содержанием пигмента, морфологически определен метастаз меланомы. По данным молекулярно-генетического исследования обнаружена мутация BRAF V600Е.

Пациент дообследован в объеме КТ органов грудной клетки и брюшной полости, установлен диагноз: опухоль без выявленного первичного очага с метастатическим (метастаз пигментной меланомы) поражением лимфатических узлов, ободочной кишки, надпочечников, верхней доли левого легкого. сТхNхM1, IV стадия.

С ноября 2023 г. по ноябрь 2024 г. проводилась первая линия лекарственной терапии ингибиторами BRAF/MEK – дабрафенибом + траметинибом. На фоне лечения достигнут частичный ответ в феврале 2024 г. В октябре 2024 г. планировалось начало очередного цикла комбинированной таргетной терапии, однако на фоне выраженной астении выявлена анемия III степени. Пациент направлен на обследование с целью исключения желудочно-кишечного кровотечения и прогрессирования болезни. По результатам колоноскопии визуализировано новообразование и выполнена биопсия новообразования печеночного изгиба ободочной кишки. Гистологическое исследование биоптата – метастаз пигментной меланомы. Лучевые методы диагностики установили появление метастаза в тонкой кишке, увеличение размеров ранее определяемых очагов (внутрибрюшных лимфатических узлов). Заключение абдоминального хирурга: принимая во внимание выявленное вторичное новообразование тонкой кишки с признаками интимного прилежания к верхним брыжеечным, почечным сосудам, крайне высокий риск периоперационных осложнений, хирургическое лечение нецелесообразно. С учетом клинических признаков прогрессирования опухолевого процесса, роста контрольных очагов (по данным КТ) пациенту показано проведение комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии по схеме нурулимаб + пролголимаб в/в 1 раз в 3 недели (суммарно четыре введения). На момент начала второй линии лекарственного лечения пациента вновь стала беспокоить примесь крови в кале, отмечены выраженная слабость, тахикардия, головокружение. ECOG 2, анемия III степени. Была выполнена гемотрансфузия двух доз эритроцитарной массы. Анемия купирована до II степени.

В декабре 2024 г. проведен один цикл терапии нурулимабом + пролголимабом. К началу второго цикла клинические признаки заболевания полностью отсутствовали, анемия купирована до I степени. По данным КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости, после четвертого цикла Нурдати® отмечено уменьшение таргетных очагов в рамках стабилизации опухолевого процесса. Анемия купирована. НЯ не отмечены. Учитывая стабилизацию заболевания, с апреля 2025 г. по настоящее время (март 2026 г.) продолжена анти-PD-1-терапия. По результатам контрольных обследований от ноября 2025 г., сохраняется стабилизация заболевания (рис. 1–3). Анемия купирована (Hb 138 г/л), состояние пациента – ECOG 0. За все время лечения не было зарегистрировано никаких иммуноопосредованных НЯ.

Пациентка С., 62 года

В 2023 г. пациентка впервые отметила снижение зрения на правый глаз. Обратилась к офтальмологу по месту жительства. Установлен диагноз: отслойка сетчатки. Рекомендована консервативная терапия, от которой пациентка воздержалась. В 2024 г. выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит, выявлены новообразование, заполняющее на 50% стекловидное тело, прилежащее к оболочкам глазного яблока, размерами 21 × 14 × 17 мм, а также отслойка сетчатки правого глаза. В ноябре 2024 г. проведено хирургическое лечение в объеме энуклеации правого глаза с формированием опорно-двигательной культи. По результатам послеоперационного гистологического исследования верифицирована пигментная меланома хориоидеи, смешанно-клеточный вариант, базальный диаметр – 18 мм, высота – 13 мм, с вовлечением цилиарного тела, 7 митозов/мм², с инвазией в мембрану Бруха, с очаговой инвазией в склеру без экстраокулярного распространения, без достоверных признаков сосудистой инвазии (рТ4b). Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение. В январе 2025 г. по результатам контрольных обследований (КТ органов грудной клетки и брюшной полости) установлено прогрессирование заболевания в виде появления внутригрудных лимфатических узлов и метастаза в печени. С учетом стадии заболевания пациентке показано проведение комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии по схеме нурулимаб + пролголимаб в/в 1 раз в 3 недели (суммарно четыре введения). С февраля 2025 г. по апрель 2025 г. проведено четыре цикла терапии с эффектом стабилизации заболевания. С мая 2025 г. по настоящее время (март 2026 г.) продолжена анти-PD-1-терапия пролголимабом в/в 1 раз в 3 недели с сохраняющимся эффектом стабилизации. За все время проведения лечения не было зарегистрировано никаких НЯ. Состояние пациентки – ECOG 0.

Пациент К., 60 лет

Пациент считает себя больным с 2021 г., когда стал отмечать снижение зрения. Обратился к офтальмологу по месту жительства. Установлен диагноз катаракты и начато консервативное лечение, длившееся на протяжении одного года без эффекта. В 2022 г. самостоятельно обратился к офтальмологу в Санкт-Петербурге. Обследован, диагностировано новообразование сосудистой оболочки глаза. В марте 2022 г. выполнена энуклеация правого глаза. По данным послеоперационного гистологического исследования и инструментальных методов обследования в марте 2022 г. установлен диагноз: меланома сосудистой оболочки правого глаза (T4N0M0). Рекомендовано динамическое наблюдение. По данным плановых контрольных обследований в феврале 2025 г. выявлены множественные метастазы в печени (рис. 4). Выполнена трепан-биопсия одного очага печени с гистологическим исследованием и подтверждением метастаза эпителиоидноклеточной пигментной меланомы. Установлено прогрессирование опухолевого процесса. С учетом степени распространенности опухоли, ее гистологического типа и прогрессирования заболевания пациенту показано проведение первой линии лекарственного лечения – комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии нурулимабом + пролголимабом в/в 1 раз в 3 недели (суммарно четыре введения).

С марта по апрель 2025 г. проведено два цикла иммунотерапии нурулимабом + пролголимабом. После двух циклов лечения пациент предъявлял жалобы на дискомфорт в левом боку, постоянные подъемы температуры тела до 39 °C. Гипертермия 2-й стадии расценена как иммуноопосредованное НЯ. С целью лечения осложнения в апреле 2025 г. назначена системная терапия преднизолоном в дозе 2 мг/кг/сут с полным купированием иммуноопосредованных НЯ к маю 2025 г. Далее проводилось ступенчатое снижение дозы глюкокортикоидов до полной отмены преднизолона в июле 2025 г. В мае 2025 г. выполнено плановое контрольное обследование, по результатам которого выявлено увеличение ранее определяемых и появление множественных новых метастазов в печени (рис. 5). У пациента установлено прогрессирование заболевания. При выполнении КТ органов грудной клетки отмечено появление воспалительных изменений в обоих легких. Пациент консультирован пульмонологом, назначена антибактериальная терапия.

Трепан-биопсия метастаза правой доли печени произведена в июне 2025 г., по гистологическому исследованию биоптата подтвержден метастаз эпителиоидноклеточной пигментной меланомы сосудистой оболочки правого глаза в S6 печени. Последующее лечение пациенту проводилось по месту жительства. На данный момент связи с пациентом нет, и дальнейшая судьба его неизвестна.

Пациент А., 56 лет

Пациент считает себя больным с июня 2020 г., когда самостоятельно отметил увеличение в размерах ранее существующего невуса в области передней поверхности грудной стенки слева. Обратился к хирургу по месту жительства, где в августе 2020 г. выполнено иссечение новообразования. Послеоперационное гистологическое исследование установило беспигментную меланому, 4-й уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу 3 мм. Отмечены высокая митотическая активность и отсутствие изъязвления. В августе 2020 г. в условиях специализированного онкологического учреждения произведены реэксцизия новообразования и полное обследование.

Установлен диагноз – меланома кожи передней грудной стенки слева Т3aN0M0 IIА ст. после хирургического лечения. Рекомендовано динамическое наблюдение. Ремиссия заболевания длилась три года. В июле 2023 г. пациент самостоятельно отметил увеличение подмышечных лимфатических узлов слева, в связи с чем в онкологическом учреждении в июле 2023 г. выполнена подмышечная лимфаденэктомия слева. По результатам гистологического и молекулярно-генетического исследований подтвержден метастаз низкодифференцированной эпителиоидноклеточной опухоли без мутации в гене BRAF. Инструментальные методы не выявили признаков отдаленного метастазирования, назначена и проведена адъювантная иммунотерапия анти-PD1-препаратом ниволумаб в течение года (с августа 2023 г. по август 2024 г.) без НЯ и признаков прогрессирования болезни. Период динамического наблюдения ремиссии заболевания длился 6 мес. В феврале 2025 г. по результатам очередного контрольного обследования без предъявления жалоб выявлены новые мелкие очаги в обоих легких вторичного генеза и установлено прогрессирование заболевания.

С учетом степени распространенности опухоли, ее гистологического типа, прогрессирования заболевания пациенту показано проведение первой линии лекарственного лечения – комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии нурулимабом + пролголимабом в/в 1 раз в 3 недели до четырех введений. С февраля 2025 г. по 8 апреля 2025 г. проведено три цикла комбинированной иммунотерапии нурулимабом + пролголимабом. В апреле 2025 г. (после третьего цикла лечения) пациент предъявлял жалобы на боли в правом подреберье, кожную сыпь, гиперемию и воспаление красной каймы губ. По результатам дообследования зарегистрировано развитие иммуноопосредованных НЯ в виде гепатита 3-й степени, дерматита 3-й степени (папул, пустул, булл, геморрагической сыпи, поражения более 30% туловища), хейлита 3-й степени (рис. 6). Назначена стандартная терапия глюкокортикоидами – преднизолон в дозе 1 мг/кг. Через 72 часа положительной динамики не отмечено, доза преднизолона увеличена до 2 мг/кг. В течение месяца наблюдался постепенный регресс симптомов, и только через два месяца терапии к июлю 2025 г. иммуно­опосредованные НЯ были купированы до 1-й степени, отмечен регресс папул и булл, но сохранялись единичные пустулы и эритема (рис. 7). Ступенчатое снижение дозы преднизолона проведено до полной отмены к июлю 2025 г. и полного купирования НЯ. По данным контрольного обследования в июле 2025 г., признаков прогрессирования опухолевого процесса не установлено, произошла стабилизация заболевания. Учитывая иммуноопосредованные НЯ 3-й степени на фоне комбинированной иммунотерапии анти-CTLA-4- и анти-PD1-препаратами, решено продолжить монотерапию анти-PD-1-препаратом пролголимаб. С июля 2025 г. по настоящее время (март 2026 г.) пациент получает анти-PD-1-терапию с эффектом стабилизации опухолевого процесса, общим состоянием ECOG 0 и без НЯ.

Пациент С., 30 лет

Пациент считает себя больным с мая 2023 г., когда самостоятельно выявил пигментное новообразование кожи спины. Сразу обратился к дерматологу, и в кожно-венерологическом диспансере по месту жительства было выполнено иссечение новообразования. Со слов пациента, гистологическое исследование не выполнялось. В апреле 2024 г., через 11 месяцев после первичного иссечения новообразования кожи, пациент отметил увеличение подмышечных лимфатических узлов справа, обратился к онкологу по месту жительства. В мае 2024 г. выполнена лимфаденэктомия правой аксиллярной области с гистологическим, иммуногистохимическим подтверждением метастаза эпителиоидноклеточной меланомы. PD-L TPS менее 1, CPS 20%. Молекулярно-генетический анализ подтвердил мутацию в гене BRAF.

По данным лучевых методов обследования (КТ органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, МРТ головного мозга), признаков отдаленного метастазирования не выявлено. С целью адъювантного лечения с мая по август 2024 г. пациент получал анти-PD-1-терапию препаратом ниволумаб. По данным очередного контрольного обследования в сентябре 2024 г. установлено прогрессирование заболевания в виде появления множественных метастазов печени и внутрикожных метастазов, увеличения аксиллярных и субпекторальных лимфатических узлов справа, образования новых метастазов в костях. По решению онкологической комиссии с учетом гистологического типа опухоли, наличия BRAF-мутации, распространенности опухолевого процесса, прогрессирования заболевания пациенту показано лечение ингибиторами BRAF/MEK: дабрафениб + траметиниб до прогрессирования болезни или непереносимой токсичности. Лечение начато в сентябре 2024 г. с эффектом частичного регресса (-60% по RECIST 1.1), согласно данным контрольного обследования в декабре 2024 г. В январе 2025 г., через месяц после контрольного обследования, пациент отметил увеличение числа кожных уплотнений и увеличение объема живота. По клиническим данным и результатам повторного обследования установлено прогрессирование опухолевого процесса в виде увеличения количества внутрикожных метастазов, появление асцита, признаков карциноматоза брюшины. С учетом прогрессирования заболевания пациенту показано проведение комбинированной анти-PD-1- + анти-CTLA-4-терапии по схеме нурулимаб + пролголимаб в/в 1 раз в 3 недели до четырех введений. На момент начала второй линии лечения общее состояние пациента оценено как ECOG 3, болевой синдром в области позвоночника – 7 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В феврале 2025 г. начата комбинированная иммунотерапия (нурулимаб + пролголимаб). Пациенту проводилась симптоматическая терапия, направленная на купирование болевого синдрома, коррекцию электролитного баланса и белкового обмена. Произведен лапароцентез и эвакуация 17 литров асцитической жидкости, однако состояние прогрессивно ухудшалось, появились головные боли до 9 баллов по ВАШ и усилился болевой синдром. По экстренным показаниям выполнена МРТ головного мозга с контрастированием, выявлены множественные метастазы в головном мозге. 18 февраля 2025 г. пациент скончался. Вероятно, в данном случае не успел развиться эффект от препарата Нурдати® во второй линии. Из этого следует, что оптимальное место комбинированной иммунотерапии – первая линия вне зависимости от BRAF-статуса.

Результаты

В представленной серии клинических наблюдений комбинированная иммунотерапия нурулимабом и пролголимабом продемонстрировала клиническую эффективность, обеспечивая контроль над заболеванием при удовлетворительном профиле переносимости, несмотря на предшествующую терапию и наличие сопутствующей патологии у части пациентов.

Обсуждение

Наилучший достигнутый эффект соответствовал частичному регрессу и был зарегистрирован у одного пациента. У трех пациентов отмечена стабилизация заболевания, сохраняющаяся на момент написания статьи (март 2026 г.). У двух пациентов установлено прогрессирование заболевания: в одном случае – после двух циклов терапии, в другом – после первого цикла. Профиль безопасности терапии в целом благоприятный. У одного пациента после второго цикла комбинированной иммунотерапии развилось иммуноопосредованное НЯ 2-й степени (гипертермия), купированное стандартной симптоматической терапией. Еще у одного пациента отмечены иммуно­опосредованные НЯ 3-й степени (гепатит и дерматит), потребовавшие назначения глюкокортикостероидов в стандартных дозах. В дальнейшем лечение было продолжено в режиме монотерапии анти-PD-1-препаратом с достижением стабилизации заболевания. У остальных четырех пациентов НЯ на фоне терапии не зарегистрированы.

Заключение

Полученные клинические наблюдения еще раз подтверждают перспективность использования комбинированной иммунотерапии препаратом Нурдати® и потенциал для его применения в реальной клинической практике.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.