Осложнения цирроза печени. Доказательное лечение

Введение

Цирроз является следствием ряда хронических заболеваний печени и характеризуется прогрессирующим фиброзом, образованием узлов гиперрегенерации, приводящих к гепатоцеллюлярной дисфункции. Пациенты с циррозом печени подвержены высокому риску развития ряда осложнений, что значительно снижает продолжительность жизни [1]. В частности, в США в 2010 г. цирроз печени занимал восьмое место среди основных причин смерти. Было зарегистрировано около 49 500 летальных исходов, обусловленных развитием осложнений [2]. Согласно мировой статистике, среди причин смерти от заболеваний органов пищеварения цирроз печени занимает второе место [3]. По данным Минздрава России, число больных циррозом печени постоянно растет. В 2014 г. их насчитывалось 104 149, или 71,2 на 100 тыс. населения.

Осложнения цирроза печени, такие как асцит, варикозное расширение вен пищевода и желудка с последующим развитием кровотечения из них, печеночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярная карцинома, гепаторенальный синдром, гиперспленизм и спонтанный бактериальный перитонит, возникают вследствие развития синдрома портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности. Портальная гипертензия приводит к образованию венозных коллатералей, увеличению синтеза эндогенных вазоконстрикторов (фактора роста эндотелия сосудов и оксида азота), нарушению системной гемодинамики. Измерение градиента печеночного венозного давления (HVPG) может служить инструментом количественной оценки портальной гипертензии. При повышении HVPG > 5 мм рт. ст. говорят о развитии синдрома. Однако клинически значим показатель HVPG > 10 мм рт. ст. [4].

Асцит

Наиболее распространенное осложнение цирроза печени, приводящее к госпитализации, – асцит [5]. Пятилетняя выживаемость больных циррозом печени с развившимся асцитом составляет 66% [6]. Алгоритм лечения таких пациентов, включающий фармакологическую и немедикаментозную терапию, позволяет адекватно управлять асцитом и предотвращать нежелательные побочные реакции со стороны гемодинамики. Дозированное потребление соли и назначение диуретиков – основа терапии больных асцитом [7]. Однако первоочередной должна быть этиотропная терапия. При циррозе печени алкогольного генеза прекращение употребления алкоголя существенно снижает выраженность асцита и других обратимых синдромов алкогольной болезни печени. Аналогичным образом лечение пациентов с циррозом печени вирусной этиологии способствует более быстрому разрешению асцита и повышает ответ на медикаментозную терапию [8].

Основа диетотерапии – снижение содержания натрия в пищевом рационе. Рекомендуется ограничение потребления соли до 2000 мг/сут. Схема медикаментозного лечения включает в себя две группы диуретиков: калийсберегающие (спиронолактон) и петлевые (фуросемид) [7].

Как показали результаты рандомизированного исследования с участием пациентов с впервые возникшим асцитом и сохраненной функцией почек, на фоне монотерапии спиронолактоном темп диуреза более медленный. Не случайно исследователи рекомендовали применение такого терапевтического подхода только в амбулаторных условиях [9].

Кроме того, длительный прием спиронолактона может приводить к развитию гиперкалиемии, а следовательно, серьезным гемодинамическим нарушениям. Это ограничивает назначение препарата как единственного диуретика пациентам с асцитом [10]. На начальном этапе предусматривается ежедневный пероральный прием 100 мг спиронолактона и 40 мг фуросемида. Эффективность диуретической терапии контролируют с помощью ежедневного измерения темпа диуреза, объема живота и веса, рациональный максимум снижения которого не превышает 500 г в сутки в отсутствие выраженных периферических отеков. Лечение должно сопровождаться динамическим контролем уровней калия, натрия, креатинина крови и оценкой выраженности печеночной энцефалопатии [11]. Если снижение веса и темп диуреза на фоне терапии недостаточны, дозы спиронолактона и фуросемида увеличивают каждые 3–5 дней, сохраняя соотношение доз 10:4 соответственно. В целом подобное соотношение помогает поддерживать нормокалиемию. Максимально разрешенные суточные дозы спиронолактона и фуросемида – 400 и 160 мг соответственно [7]. При циррозе печени алкогольного генеза в силу ряда водно-электролитных нарушений не исключено развитие гипокалиемии. В этом случае назначение фуросемида может быть отложено до восстановления уровня калия в крови до референсных значений [12]. В целях профилактики развития никтурии диуретические препараты следует назначать преимущественно в первой половине дня [13].

К диуретикам второго ряда для лечения пациентов с асцитом относится гидрохлоротиазид. Однако добавление гидрохлоротиазида к комбинации спиронолактона и фуросемида может привести к выраженной гипонатриемии [14]. Амилорид, относящийся к группе калийсберегающих диуретиков (10–40 мг/сут), менее эффективен, чем спиронолактон, но его применение может быть оправданным у пациентов с развившейся гинекомастией [15]. Другие диуретики, такие как эпленерон, торасемид и буметанид, не обладают достаточной доказательной базой, которая подтверждала бы целесообразность их назначения пациентам с циррозом печени.

Рефрактерный асцит встречается примерно у 5% пациентов с циррозом печени. Это состояние определяется как неэлиминируемый асцит, несмотря на назначение диетотерапии и медикаментозного лечения, и/или повторное нарастание количества свободной жидкости в брюшной полости после проведения лапароцентеза [16]. Алгоритм лечения рефрактерного асцита ограничен. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании с участием 40 пациентов использование мидодрина 7,5 мг три раза в день способствовало увеличению показателей выведения натрия, темпа диуреза и выживаемости (по сравнению со стандартной терапией) [17]. Тем не менее данных, подтверждающих целесообразность назначения мидодрина этой сложной с терапевтической точки зрения группе пациентов, на данный момент недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования.

Другие варианты лечения этого серьезного осложнения включают серийный терапевтический парацентез или трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS). К экспериментальным методам лечения относят вливание альбумина 50 г [18] и назначение клонидина, отдельно или в комбинации со спиронолактоном [19, 20].

TIPS – малоинвазивная хирургическая операция, проводимая под контролем рентгеноскопии и предполагающая выполнение ряда эндоваскулярных процедур в строго определенной последовательности. После пункции яремной вены с помощью сосудистых стентов формируется внутрипеченочное соустье между крупными печеночными венами и ветвями воротной вены. В результате осуществляется отчетливая портальная декомпрессия [21].

В одном из более ранних рандомизированных исследований, посвященных сравнению TIPS и серийного парацентеза, показатели смертности в группе пациентов с проведенным TIPS были выше [22]. Однако в дальнейших клинических испытаниях был доказан более благоприятный эффект использования данной методики у больных асцитом [21, 23, 24]. Результаты указанных исследований подкреплены рядом метаанализов [25–27]. Между тем пока TIPS остается терапией второй линии.

Что касается противопоказаний к медикаментозной терапии при рефрактерном асците, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) способны снижать экскрецию натрия из организма. Не случайно Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) рекомендует не назначать НПВП в таких случаях [28]. Поскольку у больных циррозом печени с рефрактерным асцитом на фоне гиповолемии низкий уровень артериального давления служит предиктором снижения выживаемости и зависит от уровня вазопрессина, ангиотензина и альдостерона в крови, эксперты Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver) и AASLD рекомендуют воздержаться от назначения таким пациентам ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина. Одним из возможных побочных эффектов неселективных бета-адреноблокаторов является артериальная гипотензия. Перед их назначением пациентам с рефрактерным асцитом следует тщательно взвесить все риски и преимущества [29].

Подбор дозы бета-адреноблокаторов (равно как и большинства других лекарственных средств) пациентам с циррозом печени должен быть корректным. В данном контексте уместно вспомнить существующие методы генотипирования и фенотипирования. Отсутствие клинического эффекта, а также возникновение нежелательных лекарственных реакций на фоне приема пропранолола у ряда пациентов объясняется различным профилем фермента CYP2D6, посредством которого происходит метаболизм бета-адреноблокаторов, и полиморфизмом генов, кодирующих фермент. Для исследования полиморфизма гена CYP2D6 используется метод генотипирования – полимеразная цепная реакция в режиме реального времени [30]. Помимо генотипирования при оценке активности изоферментов цитохрома Р450 для последующего определения индивидуального клинического ответа на прием лекарственного средства используются методы фенотипирования с помощью эндогенных маркеров, таких как пинолин. Пинолин подвергается О-деметилированию только под воздействием CYP2D6 с образованием метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина [31]. Разработан чувствительный метод количественного определения пинолина и его метаболита с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с трехквадрупольным масс-спектральным детектированием. Данный метод валидизирован по показателям линейности, селективности, адекватности, прецизионности и пределу количественного определения. Аналитический диапазон методики – 250–1500 пг/мл. Метод высокочувствителен и специфичен [32]. Однако исследований, подтверждающих валидность этих методов для коррекции дозы бета-адреноблокаторов пациентам с циррозом печени в российской популяции, немного. Поэтому для разработки индивидуального подхода к оптимизации лечения необходимы дальнейшие исследования.

Бактериальная инфекция при циррозе печени

Распространенность бактериальной инфекции у госпитализированных больных циррозом печени в мире варьируется от 33 до 47% [33]. Согласно результатам недавно проведенного исследования, присоединение инфекции на фоне цирроза увеличивает смертность на 19% [34]. Риск возникновения инфекции прямо пропорционален тяжести заболевания, что подтверждается ее более частым развитием у пациентов с циррозом печени класса C по шкале Чайлда – Пью (по сравнению с больными циррозом печени классов A и B). К другим факторам риска относят недавние острые инфекционные заболевания в анамнезе, желудочно-кишечные кровотечения и злоупотребление алкоголем [35]. Причиной возникновения бактериальной инфекции могут стать и медицинские процедуры: установка внутривенных и мочевыводящих катетеров, эндоскопическая склеротерапия, лигирование варикозно расширенных вен, TIPS и парацентез [36].

К патогенетическим факторам развития бактериальных инфекций у больных циррозом печени относят:

• синдром портальной гипертензии, приводящей к образованию портосистемных анастомозов (это обусловливает прохождение артериальной крови в обход печени, минуя процесс детоксикации);
• дисфункцию ретикулоэндотелиальной системы;
• нарушение фагоцитоза нейтрофилов и бактериальную транслокацию вследствие развития синдрома избыточного бактериального роста и нарушения барьерной функции кишечника.

Чаще такие инфекции вызваны распространением бактерий кишечного происхождения, преимущественно грамположительных кокков [34]. Как правило, ценность используемых для выявления инфекции диагностических параметров, например маркеров системного воспалительного ответа, у пациентов с циррозом печени ограничена возможной исходной лейкопенией [37, 38]. Это затрудняет диагностику, а следовательно, ухудшает прогноз. Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии. Если пробы для бактериологического исследования можно взять до назначения антибиотиков, впоследствии лечение должно быть скорректировано исходя из результатов исследования. Адекватная стратегия ограничения профилактических приемов антибактериальных средств среди населения и подбор антибиотиков на основе результатов бактериологического исследования способны снизить частоту возникновения полирезистентных инфекций.

Спонтанный бактериальный перитонит

Несмотря на то что последние годы спонтанный бактериальный перитонит (СБП) регистрируется реже, для пациентов с циррозом печени проблема остается актуальной и сегодня [39]. Диагноз СБП выставляют пациентам в случае увеличения абсолютного количества полиморфноядерных лейкоцитов (PMN) ≥ 250 клеток/мм³ в асцитической жидкости, при отсутствии в брюшной полости других инфекционно-воспалительных изменений. В стационаре таким пациентам показано назначение антибактериальной терапии. Ожидание результатов бактериологического исследования чревато тяжелыми последствиями и увеличением риска летального исхода [40]. Кроме того, при возникновении клинической картины СБП в ряде случаев имеют место ложноотрицательные результаты исследования. В проспективном исследовании, в котором таким пациентам проводили серию бактериологических проб асцитической жидкости до назначения антибиотиков, в 34,5% случаев обнаруживался положительный результат посева. Эмпирическая антибактериальная терапия показана и в случае развития симптоматики СБП (фебрильная гипертермия, абдоминальный болевой синдром и нарастание энцефалопатии) в отсутствие повышения количества полиморфноядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (более 250 клеток/мм³) [11].

Препаратами выбора считаются цефалоспорины третьего поколения. Они имеют преимущество перед препаратами пенициллина и аминогликозида. Значимого различия эффективности в отношении пяти- и десятидневных курсов терапии данными антибиотиками не выявлено [41].

В особой группе пациентов с СБП (отсутствие рвоты в клинической картине заболевания, степень печеночной энцефалопатии 2 и более или повышение уровня сывороточного креатинина более 3 мг/дл) эффективность перорального офлоксацина соответствовала таковой цефотаксима для внутривенного введения [42]. Однако из-за возможного возникновения антибиотикорезистентности он не рекомендован пациентам, которые получали препараты группы фторхинолонов с профилактической целью в анамнезе. Показано, что добавление альбумина к цефотаксиму снижает смертность с 29 до 10% [43].

Рецидив спонтанного бактериального перитонита возникает у больных циррозом печени в 69% случаев в течение одного года. Факторами риска развития СБП являются наличие данного осложнения в анамнезе, уровень общего белка в асцитической жидкости менее 1 г/дл или возникновение кровотечения из варикозно расширенных вен. С целью превенции развития СБП у пациентов с низким содержанием асцитического белка и СБП в анамнезе целесообразно назначение норфлоксацина в дозе 400 мг/сут [11].

Результаты ряда проведенных в последние годы зарубежных и российских плацебоконтролируемых исследований с участием больных циррозом печени показали эффективность рифаксимина. Рекомендуемая схема приема препарата: 1200 мг/сут (три таблетки по 200 мг два раза в день) в течение 7–10 дней [44].

Гепаторенальный синдром

Диагностическими критериями гепаторенального синдрома (ГРС) служат:

• хроническое или острое заболевание печени с прогрессирующей печеночной недостаточностью и синдромом портальной гипертензии;
• повышение уровня сывороточного креатинина более 1,5 мг/дл;
• отсутствие положительной динамики в виде снижения концентрации креатинина крови не менее чем через два дня после отмены диуретиков и/или увеличение его уровня на фоне введения альбумина;
• отсутствие в схеме терапии нефротоксичных препаратов;
• отсутствие органического поражения почек, на что указывает протеинурия > 500 мг/сут, микрогематурия (> 50 эритроцитов в поле зрения), и/или патологические изменения почек, выявленные в ходе ультразвуковой диагностики.

ГРС классифицируется на два типа. ГРС первого типа протекает более остро, чаще развивается вследствие цирроза печени алкогольного генеза и после проведения объемного лапароцентеза без последующей инфузии альбумином и характеризуется увеличением уровня сывороточного креатинина до более чем 2,5 мг/дл менее чем за две недели. ГРС второго типа возникает на фоне резистентного асцита, протекает более медленно с менее выраженной степенью почечной недостаточности и уровнем сывороточного креатинина в пределах 1,5–2,5 мг/дл. Частота развития ГРС после манифестации цирроза с асцитом составляет 18 и 39% в течение одного и пяти лет соответственно [45].

Одним из основных аспектов тактики ведения больных ГРС является ограничение в объеме потребляемой жидкости и инфузионной терапии, контроль за состоянием водно-электролитного баланса (борьба с гипонатриемией и гиперкалиемией при назначении калийсберегающих диуретиков). Доказана эффективность ряда фармакологических средств, прежде всего вазоконстрикторов, при лечении пациентов с ГРС преимущественно первого типа. Самой распространенной комбинацией лекарственных средств, по мнению экспертов AASLD, является сочетание мидодрина и октреотида [46]. В многоцентровом рандомизированном исследовании комбинация терлипрессина и альбумина продемонстрировала преимущество перед монотерапией альбумином, что выражалось в значительном снижении уровня сывороточного креатинина. Однако выживаемость при выборе такой тактики лечения оказалась выше среди пациентов с ГРС первого типа [47]. Альбумин и норадреналин или вазопрессин для лечения данной группы больных применяются только в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [11]. У пациентов с циррозом печени и уровнем клиренс-креатинина 41–80 мл/мин пентоксифиллин превосходит плацебо в профилактике ГРС [45].

Варикозное расширение вен пищевода и желудка

Варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода диагностируется примерно у половины больных циррозом печени. Возникновение ВРВ коррелирует с тяжестью заболевания [48]. Исходя из современных представлений, кровотечение из варикозно расширенных вен – наиболее частая причина летального исхода у пациентов с данной патологией печени. Несмотря на успехи в лечении этого грозного осложнения, смертность в течение шести недель от начала его возникновения составляет не менее 20% [49]. Распространенность ВРВ колеблется от 40 (для пациентов с циррозом печени класса А) до 85% (класс С) [50]. Степень ВРВ – наиболее важный предиктор развития кровотечения (наряду с циррозом печени классов B и С). На степень риска возникновения такого кровотечения влияет и уровень HVPG. Исследования показали, что разрыв варикозно расширенных вен встречается редко – при HPVG < 12 мм рт. ст. [51].

В одном из исследований сравнивали неселективные бета-адреноблокаторы и плацебо. Оказалось, что у пациентов с циррозом печени даже незначительное снижение HPVG (на 10% от исходного уровня) на фоне терапии бета-адреноблокаторами в течение года значительно уменьшает риск развития ВРВ. На фоне такой терапии у большинства пациентов отмечалось подобное снижение, но имели место нежелательные побочные реакции, преимущественно со стороны системы гемодинамики [52]. Поэтому эксперты AASLD не рекомендуют использовть бета-адреноблокаторы у пациентов без варикозного расширения вен пищевода и желудка. Для больных циррозом печени в стадии декомпенсации рекомендован эндоскопический скрининг каждые два-три года или ежегодно в случае декомпенсации заболевания [53]. Использование неселективных бета-адреноблокаторов у больных с ВРВ значительно уменьшает частоту возникновения первого кровотечения из варикозно расширенных вен и соответственно снижает смертность [54]. Так, пропранолол назначают перорально в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25% либо до 55 ударов в минуту при исходно низком пульсе. Доза варьируется от 10 до 320 мг/сут. Профилактическая терапия в отсутствие нежелательных побочных реакций назначается длительно. Подобные реакции корректируются уменьшением дозы [55]. С целью первичной профилактики развития кровотечения совместно с бета-адреноблокаторами применяют лигирование варикозно расширенных вен пищевода [56].

Метаанализ сравнения TIPS с эндоскопическим лигированием показал преимущество TIPS, что выражалось в предотвращении рецидива кровотечения. При этом усугублялась тяжесть печеночной энцефалопатии, смертность не снижалась. Поэтому применение TIPS у данной группы больных оправдано только при неэффективности комбинации фармакотерапии и эндоскопического лечения [57].

ВРВ желудка подразделяют на гастроэзофагеальный (GOV) и изолированный желудочный варикоз (IGV) в соответствии с локализацией. Кроме того, предусмотрено деление по типам: GOV1 – ВРВ по малой кривизне желудка, GOV2 – гастроэзофагеальный варикоз с расширением вен дна желудка, IGV1 – изолированный варикоз вен дна желудка, IGV2 – в теле и антральном отделе. Тактика ведения больных с гастроэзофагеальным варикозом первого типа (GOV1) не отличается от тактики ведения пациентов с ВРВ пищевода. Наличие первого типа изолированных желудочных варикозов (IGV1) требует исключения тромбоза селезеночной вены. При обнаружении последнего терапевтическая тактика сводится к сплен­эктомии [58]. TIPS в данной группе пациентов, равно как и при ВРВ пищевода, выполняется лишь при неэффективности терапии бета-адреноблокаторами и эндоскопического лигирования.

Развитию кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка может способствовать присоединение коагулопатии на фоне синдрома гиперспленизма и нарастающей гепатоцеллюлярной недостаточности. Тактика лечения пациентов заключается в назначении витамина К для парентерального введения в суточной дозе 10 мг. Считается, что такая трехдневная терапия восполняет дефицит витамина К. При остром кровотечении из ВРВ показано переливание тромбоконцентрата и свежезамороженной плазмы [56]. Препарат элтромбопаг, стимулятор тромбоцитопоэза, эффективен в коррекции тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени. Тем не менее эффективность и безопасность данного препарата требуют дальнейшего изучения [59].

Таким образом, лечение цирроза печени как одной из самых грозных полиорганных патологий предполагает комплексный подход, направленный на профилактику и коррекцию осложнений. Ряд вопросов, касающихся тактики ведения пациентов с данной патологией, требует более детального и глубокого изучения.