Основные предикторы отклонений иммунной системы на этапах анте- и постнатального онтогенеза: клинико-математическая модель

Рис. 1. Основные предикторы при угрозе прерывания беременности

Рис. 2. Основные предикторы при ОПГ-гестозе

Рис. 3. Прогностические признаки (патологические синдромы) на этапе антенатального онтогенеза при угрозе прерывания беременности

Рис. 4. Прогностические признаки (патологические синдромы) на этапе антенатального онтогенеза при ОПГ-гестозе

Рис. 5. Прогностические признаки с частотой встречаемости патологических синдромов у новорожденных (А – группа угрозы прерывания беременности, Б – группа ОПГ-гестоза)

Рис. 6. Прогностические признаки с частотой встречаемости патологических синдромов у детей первого года жизни (А – группа угрозы прерывания беременности, Б – группа ОПГ-гестоза)

Введение

Согласно данным официальной статистики, мониторинг состояния здоровья детей и результаты профилактических осмотров остаются важными инструментами ранней профилактики заболеваемости [1, 2]. Однако иммунное здоровье ребенка первого года жизни во многом обусловлено событиями внутриутробного периода [3, 4]. Нарушения маточно-плацентарного кровотока, гипоксические и инфекционные воздействия способны вызвать сдвиги иммунологических параметров у матери и ребенка, а также морфологические изменения плаценты и тимуса [5–8]. Особое значение имеют TORCH-ассоциированные воздействия, внутриутробное воспаление и плацентарная недостаточность, которые могут определять траекторию анте- и постнатального развития иммунной системы [5–8].

Использование методов математического и информационного моделирования позволяет интегрировать клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические данные для построения индивидуальных (персонализированных) прогностических моделей [9–11]. В связи с этим актуально выделение предикторов риска, позволяющих проводить раннюю профилактику развития патологии и персонализированное наблюдение.

Цель исследования

Цель исследования – разработать критерии прогноза формирования патологии иммунной системы у детей на этапах анте- и постнатального развития, родившихся от женщин с разным типом течения гестации, используя методы математического моделирования.

Материал и методы

Дизайн исследования предполагал три взаимосвязанных этапа.

Этап 1. Ретроспективный анализ результатов гистоморфологического исследования тимуса у 105 плодов разного гестационного возраста.

Этап 2. Динамическое обследование 171 женщины в течение беременности по триместрам. Формирование трех клинических групп: 1-я группа – физиологическое течение беременности (n = 60), 2-я группа – угроза прерывания беременности на ранних и поздних сроках (n = 57), 3-я группа – ОПГ-гестоз (отеки, протеинурия, гипертензия) среднетяжелого и тяжелого течения (n = 54).

Этап 3. Проспективное наблюдение 105 беременных, разделенных по типу течения гестации.

Комплексная оценка включала ультразвуковое исследование тимуса плода и функциональной системы «мать – плацента – плод», а также наблюдение детей в неонатальном периоде и первый год жизни. У 59 детей оценку здоровья проводили в 1-й, 6-й и 12-й месяцы с анализом физического и нервно-психического развития, структуры перинатальных поражений центральной нервной системы, инфекционной и аллергической заболеваемости, общей резистентности, иммунологического статуса и ультразвуковой картины тимуса.

Диагноз внутриутробной гипоксии подтверждали клинико-инструментально. Для оценки кардиотокограмм использовали компьютерную систему Oxford, разработанную G. Dawes и Ch. Redman (Huntleigh Healthcare, Великобритания), основанную на алгоритме Dawes – Redman. Ультразвуковое исследование выполняли на аппарате Acuson Aspen (Acuson Corporation, США) с применением трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков 4 и 8 МГц. При проведении доплерометрии оценивали индекс резистентности в маточных артериях, а также в сосудах плода и пуповины. Иммунологическое обследование проводили с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» (Россия), ООО «Хема-Медика» (Россия), ЗАО «Алкор Био» (Россия) по стандартным методикам производителей. Исследование включало оценку клеточного звена, в том числе с использованием CD-маркеров, гуморальных параметров, результатов функциональных тестов, цитокинового профиля (интерлейкины 1, 2, 4, 6 и 8, фактор некроза опухоли α, интерфероны α и γ), гормональных показателей (хорионический гонадотропин человека, α-фетопротеин, кортизол) и TORCH-серологии. Результаты морфогистологического исследования плаценты и тимуса анализировали по унифицированной схеме А.П. Милованова.

Для отбора предикторов использовали линейную регрессию с пошаговым уменьшением набора переменных. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Для оценки качества модели использовали коэффициент множественной детерминации (R²) и стандартную ошибку регрессии. Подход к обработке данных соответствовал ранее описанным принципам информационного моделирования медико-биологических систем [9–11].

Результаты и их обсуждение

На основании совокупности клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических данных разработана клинико-математическая модель прогнозирования нарушений иммунной системы плода, новорожденного и ребенка первого года жизни. Ключевой задачей стало выделение наиболее информативных переменных и построение интерпретируемых регрессионных зависимостей.

На 1-м этапе оценивали предикторы развития клинически значимых осложнений гестации, ассоциированных с нарушением биофизического профиля плода, синдромом задержки роста и признаками хронической гипоксии. Для группы с угрозой прерывания беременности наиболее репрезентативными оказались иммунологические показатели, цитокиновый и гормональный профили, TORCH-нагрузка, доплерометрические характеристики, нарушение объема околоплодных вод, а также морфогистологические признаки плацентарной недостаточности и воспаления (рис. 1).

При ОПГ-гестозе в качестве ведущих предикторов выступили признаки иммуносупрессии, гипокортицизм, выраженная провоспалительная цитокиновая реакция, изменение водного обмена, включая многоводие, а также морфологические маркеры плацентарной дисфункции и плацентитов (рис. 2).

На 2-м этапе были рассчитаны регрессионные уровни для ключевых показателей, отражающих состояние плода. Существенными факторами, связанными с риском развития синдрома задержки роста, внутриутробной гипоксии и изменениями тимуса, оказались иммунотип матери, включая цитокиновый профиль, концентрация кортизола, признаки хронической гипоксии, показатели плацентарного кровотока и морфологические характеристики плаценты. Частота встречаемости прогностических признаков при различных типах течения гестации представлена на рис. 3 и 4.

На 3-м этапе, постнатальном, модель использовали для прогнозирования нарушений физического и нервно-психического развития, формирования перинатальных поражений центральной нервной системы, инфекционных и аллергических заболеваний, изменений резистентности, патологии тимуса и иммунологических отклонений. У новорожденных наиболее значимыми клиническими выходами прогностической системы были сочетания низкой массы тела, изменений размеров и массы тимуса, иммунологических дисфункций и повышенной частоты инфекционных осложнений (рис. 5). У детей первого года жизни спектр исходов расширялся за счет инфекционных болезней, функциональных нарушений и фоновых состояний (рис. 6). Полученные нами данные согласуются с представлениями о роли внутриутробного воспаления, инфекционной нагрузки и нарушений плацентарного комплекса в формировании постнатальных иммунологических отклонений [5–8].

Выводы

Многофакторный анализ на основе линейной регрессии позволил построить клинико-математическую модель прогнозирования нарушений иммунной системы у детей начиная с внутриутробного периода и до первого года жизни.

Для осложненной гестации наиболее значимыми предикторами выступили иммунотип матери, включая цитокиновый профиль и результаты функциональных тестов, гормональные параметры, в частности кортизол, TORCH-ассоциированные маркеры, доплерометрические признаки нарушения кровотока, а также морфологические характеристики плаценты.

При угрозе прерывания беременности комплекс факторов риска чаще ассоциировался с выраженными нарушениями состояния плода, гипоплазией тимуса и последующими иммунными дисфункциями, что проявлялось повышением частоты инфекционных синдромов в постнатальном периоде.

При ОПГ-гестозе ведущими были иммуносупрессорные изменения и провоспалительная цитокиновая реакция. Клинические проявления у детей первого года жизни чаще укладывались в инфекционный синдром при меньшей выраженности нарушений физического и нервно-психического развития.

Практическая значимость

Предложенная модель обосновывает механизм формирования антенатальных иммунопатий и может быть использована как основа диагностического алгоритма для стратификации риска у беременных и раннего наблюдения детей. Интерпретируемость регрессионных коэффициентов позволяет применять модель в клинической практике, включая акушерство, неонатологию и педиатрию, с фокусом на превентивные мероприятия и персонализированное диспансерное наблюдение. 

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.