Особенности антикоагулянтной терапии по результатам пятилетнего наблюдения пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в регистре СИРЕНА

Характеристика достигших пятилетнего этапа наблюдения пациентов с ТЭЛА

Рис. 1. Динамика приема антикоагулянтной терапии в течение пяти лет наблюдения, n = 283

Рис. 2. Связь приема оральных антикоагулянтов с развитием неблагоприятных исходов

Рис. 3. Связь прекращения приема оральных антикоагулянтов с развитием злокачественных новообразований

Рис. 4. Количество эпизодов и степень тяжести кровотечений за пять лет наблюдения пациентов с ТЭЛА

Введение

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в рейтинге жизнеугрожающих состояний сердечно-сосудистой системы, занимая третье место по частоте развития [1]. В 2023 г. опубликованы результаты наблюдения пациентов с ТЭЛА в течение 36 месяцев в глобальном регистре GARFIELD-VTE [2]. Данный регистр дал начало к разработке шкалы оценки рецидива ТЭЛА или развития эпизода кровотечения как в отсутствие приема антикоагулянтных препаратов, так и на его фоне [3]. Кроме того, в России проведен наблюдательный регистр пациентов с ТЭЛА с оценкой неблагоприятных исходов и частоты приема оральных антикоагулянтов (ОАК) в течение пяти лет [4]. Цель данного исследования – оценка характера продленной антикоагулянтной терапии (АКТ) в течение 60 месяцев наблюдения в когорте пациентов с ТЭЛА, включенных в регистр СИРЕНА.

Материал и методы

Регистр СИРЕНА – проспективное многоцентровое наблюдательное когортное исследование, созданное для регистрации реальных результатов лечения пациентов с ТЭЛА в российских стационарах. Дизайн исследования описан ранее [4]. В него включены мужчины и женщины ≥ 18 лет с объективно подтвержденным диагнозом ТЭЛА, госпитализированные в стационар. Длительность включения пациентов в регистр составила 12 месяцев. Лечение осуществлялось в соответствии с клиническими рекомендациями и местной практикой, не устанавливались никакие условия относительно конкретных методов исследования или лечения. Решения о начале, продолжении или изменении лечения принимались исключительно по усмотрению лечащих врачей. Наблюдение за включенными в регистр пациентами после выписки из стационара осуществлялось через 3, 6, 12 и 60 месяцев путем телефонных опросов. Информацию о включенных в исследование пациентах предоставили 20 стационаров из 15 российских городов (Биробиджан, Казань, Кемерово, Майкоп, Москва, Нижний Новгород, Пермь, Рязань, Самара, Санкт-Петербург, Сочи, Тверь, Томск, Ульяновск, Улан-Удэ). Данные пациентов были собраны с использованием электронной формы отчета о случае заболевания (electronic Case Report Form, eCRF). На этапе пятилетнего наблюдения собраны данные в девяти исследовательских центрах.

Первичными клиническими исходами считали смерть от всех причин, рецидив ТЭЛА и большое кровотечение. Тяжесть кровотечения определяли в соответствии с классификацией Bleeding Academic Research Consortium (BARC), в которую включены пять типов в зависимости от выраженности, клинических и лабораторных проявлений, а также последствий этого осложнения, начиная с типа 0 – отсутствия всяких признаков кровотечения, и заканчивая типом 5 – фатальным кровотечением [5]. Рецидивирующая ТЭЛА определялась как подтвержденный диагноз события венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после завершения лечения предыдущего эпизода ТЭЛА. Вторичные исходы включали впервые диагностированный рак, инсульт/транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и госпитализацию по другим причинам. Злокачественные новообразования, диагностированные спустя более 30 дней после установления диагноза первичной ТЭЛА, считались конечной точкой. Пациенты были охарактеризованы как имеющие активный рак, если он был у них диагностирован и/или они получали лечение по этому поводу до диагностирования ТЭЛА или до 30 дней после установки данного диагноза.

Ведение регистра проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), а также согласно всем национальным законам и правилам. Независимый комитет по этике каждого исследовательского центра утвердил протокол регистра.

Анализу были доступны данные пациентов с периодом наблюдения 60 месяцев, а также умерших участников в течение этого периода. Помимо смерти от всех причин, у пациента могло быть более одного рецидива или сильного кровотечения, однако учитывалось только первое появление каждого типа осложнений. Демографические данные пациентов, клинические характеристики на исходном уровне и результаты были обобщены в таблицах частот (порядковые или номинальные данные) вместе с процентами от общего числа. Для сравнения непрерывных величин при неправильном распределении показателя использовался непараметрический критерий Манна – Уитни (U-критерий), данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1–Q3)). Дискретные величины сравнивали с использованием критерия χ² с поправкой Йейтса на непрерывность. Если число случаев в одной из сравниваемых групп было меньше пяти, использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). Различия считались статистически значимыми при значениях р < 0,05. Анализы проводили с использованием статистичес­кого программного обеспечения StatTech (Россия).

Результаты

Всего в регистр СИРЕНА включено 609 пациентов, за время госпитализации умерло 60 (9,9%). На пятилетнем этапе получена информация о 283 пациентах, возраст от 32 до 97 лет (средний возраст 69 (59–76) лет), из них мужчин 135 (47,7%). Клинические характеристики выборки представлены в таблице. Неспровоцированная ТЭЛА установлена у 28,3% (n = 80) пациентов.

При выписке из стационара после перенесенной ТЭЛА рекомендации по приему ОАК получили практически все из исследуемой когорты (281 (99,3%) пациент; n = 283). Среди назначенных препаратов варфарин применяли 34 (12%) пациента, дабигатран – 31 (11%), ривароксабан – 133 (47%), апиксабан – 83 (29,3%). Таким образом, в структуре АКТ преобладали прямые ОАК.

Со временем доля пациентов, получавших терапию ОАК, прогрессивно уменьшалась. Через три месяца 7,8% пациентов умерли и среди 261 выжившего АКТ принимал 241 (92,3%) пациент, через 6 месяцев – 148 (61,4%) пациентов, а через 12 месяцев (n = 233) – 94 (40,3%) пациента (рис. 1). Через 60 месяцев в изучаемой выборке 99 пациентов умерли, а про восемь человек не было получено информации, поэтому размер выборки на данном этапе составил 176 пациентов, из них 84 (47,7%) продолжали прием АКТ, при этом подавляющее число получали прямой пероральный антикоагулянт (рис. 1).

При анализе отдаленных исходов установлено, что летальный исход значимо чаще регистрировался у пациентов, отказавшихся от продленной терапии ОАК (р = 0,038) (рис. 2). В то же время развитие нефатального рецидива ТЭЛА или тромбоза глубоких вен (ТГВ), зарегистрированное менее чем у 16% пациентов, не зависело от факта продолжения либо прекращения приема антикоагулянтов (рис. 2).

Дополнительно была изучена приверженность продленной АКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями. Анализ показал, что среди пациентов, у которых злокачественное новообразование (ЗНО) было диагностировано уже на момент первичного эпизода ТЭЛА, все те, кто достиг пятилетнего этапа наблюдения, продолжали прием антикоагулянтов. Напротив, в группе пациентов, у которых онкологическое заболевание было выявлено позднее, продленную АКТ принимали лишь около 30% больных (рис. 3). Полученные результаты свидетельствуют о высокой приверженности вторичной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с установленным онкологическим заболеванием, которым АКТ была назначена после перенесенной ТЭЛА. Вместе с тем обращает на себя внимание недостаточная частота использования АКТ у пациентов с впервые диагностированными ЗНО. Вероятно, на этапе специализированного онкологического лечения риск рецидива ВТЭ недооценивается, что может приводить к преждевременному прекращению АКТ, и требуется более тесное междисциплинарное взаимодействие кардиологов, онкологов и специалистов по нарушениям гемостаза.

За период наблюдения геморрагические осложнения были зарегистрированы у 20 пациентов (7,1%). В большинстве случаев отмечен единственный эпизод кровотечения, соответствовавший I типу по классификации BARC. Вместе с тем у трех пациентов количество геморрагических эпизодов достигало десяти и более. Это были незначительные клинически досаждающие кровотечения, возникавшие на фоне терапии ОАК (рис. 4). Необходимость госпитализации в связи с развитием кровотечения возникла лишь у семи (2,5%) пациентов. Наиболее частыми источниками геморрагических осложнений были нижние отделы желудочно-кишечного тракта (5 (1,8%) случаев), мочеполовая система (7 (2,5%) случаев), а также другие локализации (8 (2,8%) случаев). Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта зарегистрировано только у одного (0,35%) пациента. При сравнительном анализе не выявлены статистически значимые различия частоты геморрагических осложнений у пациентов, продолжавших прием ОАК в продленном режиме (n = 84), и лиц, прекративших АКТ (n = 92): 7 (8,3%) против 13 (14,1%) случаев соответственно; р = 0,331.

Анализ распределения числа геморрагических эпизодов, представленный на рис. 4, показывает, что пациенты с многократными кровотечениями преимущественно продолжали прием ОАК. Вероятнее всего, сохранение АКТ в этой группе было обусловлено высоким риском рецидива ТЭЛА, который превышал потенциальный риск развития геморрагических осложнений. При этом большинство зарегистрированных кровотечений относилось к малым клинически не значимым или досаждающим событиям и не представляло непосредственной угрозы для жизни пациентов.

В группе пациентов, прекративших АКТ, в большинстве случаев регистрировался лишь один эпизод кровотечения. Вместе с тем у двух пациентов было отмечено многократное возникновение малых геморрагических осложнений (более 10 эпизодов), что послужило основанием для отмены ОАК с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска проводимого лечения.

Обсуждение

Пятилетнее наблюдение за пациентами, включенными в российский регистр СИРЕНА, показало неблагоприятный долгосрочный прогноз после перенесенной ТЭЛА. За 60 месяцев общая смертность составила 35,4%, при этом около половины всех летальных исходов были зарегистрированы уже в течение первого года после индексного эпизода заболевания. Наиболее распространенными причинами смерти были рецидивы ВТЭ и прогрессирование злокачественных новообразований. Полученные результаты согласуются с данными международного регистра GARFIELD-VTE, в котором пациенты наблюдались в течение 36 месяцев, свидетельствующими о высоком уровне смертности в ранние сроки после перенесенной ВТЭ [2, 6]. В регистре СИРЕНА установлено, что фатальные рецидивы ТЭЛА преимущественно возникали в первые месяцы после выписки из стационара и были тесно связаны с прекращением АКТ. Аналогичные закономерности были описаны в регистре RIETE, где оценка пациентов проводилась в течение первых 90 суток после острого эпизода ТЭЛА: именно ранний период сопровождался максимальной частотой повторных венозных тромбоэмболических событий [7]. Таким образом, результаты отечественного регистра подтверждают, что наиболее высокий риск неблагоприятных исходов приходится на первые 12 месяцев после перенесенной ТЭЛА. Это подчеркивает особую значимость адекватной АКТ именно на данном этапе наблюдения.

В ходе исследования было показано постепенное снижение приверженности длительной АКТ. Через один год после выписки лечение продолжали около 60% пациентов, тогда как к пятилетнему сроку этот показатель снизился приблизительно до 30% от общего числа включенных в регистр больных. Аналогичная тенденция прослеживается и в международном регистре GARFIELD-VTE, где доля пациентов, получавших оральные антикоагулянты, уменьшалась с 87,5% через три месяца до 73,1% через шесть месяцев, 54,3% через один год и 41,9% через три года наблюдения [2].

Следует отметить различия в структуре назначаемой АКТ. Если в регистре GARFIELD-VTE спустя 12 месяцев более половины пациентов получали прямые ОАК, а около трети продолжали терапию антагонистами витамина К, то в российском регистре последние принимали лишь 4,2% пациентов, а основную часть терапии составляли прямые ОАК, среди которых наиболее часто использовался ривароксабан. Подобная практика соответствует данным других отечественных исследований, демонстрирующих предпочтение российских врачей именно этому препарату при лечении пациентов с ТЭЛА [8].

Вопрос безопасности длительной АКТ остается одним из ключевых в современной клинической практике. В регистре СИРЕНА за пятилетний период наблюдения кровотечения были зарегистрированы у 7,5% пациентов. Этот показатель несколько превышает расчетный риск, представленный в исследовании VTE-PREDICT, включившем 74 398 пациентов с ВТЭ [3]. На основании результатов данного проекта была разработана прогностическая модель VTE-PREDICT Risk Score, позволяющая оценивать вероятность рецидива ВТЭ и клинически значимых кровотечений при продленной АКТ. Алгоритм основан на анализе 14 общедоступных клинических характеристик и создан с использованием объединенных данных нескольких крупных исследований (Hokusai-VTE, PREFER-VTE, RE-MEDY и RE-SONATE), включавших более 15 тысяч пациентов. Шкала риска VTE-PREDICT может применяться для оценки эффекта длительного лечения антикоагулянтами у отдельных пациентов с ВТЭ и для поддержки совместного принятия решений, но пока не получила клинического одобрения.

В другом российском исследовании частота кровотечений на фоне пролонгированной АКТ достигала 13,8%, однако все зарегистрированные геморрагические события относились к категории малых согласно классификации Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) и соответствовали I типу по шкале BARC [9]. При этом рецидивов тромбоза глубоких вен и повторной ТЭЛА на фоне продолжающейся терапии зарегистрировано не было. Необходимость индивидуализации решений о длительности АКТ обусловливает поиск дополнительных методов стратификации риска. Одним из наиболее перспективных методов может служить исследование пространственной тромбодинамики, позволяющее оценить индивидуальную предрасположенность пациента к тромбозам и потенциально повысить точность выбора продолжительности терапии [10].

Следует подчеркнуть, что продленная АКТ не показана всем пациентам после перенесенной ТЭЛА. Наибольшую пользу она приносит больным с высоким риском повторной венозной тромбоэмболии, прежде всего пациентам с активными злокачественными новообразованиями и лицам с неспровоцированным эпизодом ТЭЛА. У последней категории есть существенно бóльшая вероятность рецидива заболевания после прекращения лечения [11]. Эффективность длительной антикоагуляции подтверждается результатами исследования R. Chopard и соавт., согласно которым у пациентов, продолжавших терапию в среднем 2,5 года, было более значительное снижение совокупного риска смерти и повторной ВТЭ по сравнению с завершившими лечение в более ранние сроки (2,1 против 7,7%) [12]. По этой причине в современной клинической практике наблюдается тенденция более широкого применения пролонгированной АКТ у пациентов высокого риска. Аналогичные данные получены и в отечественном исследовании Ю.В. Тереховской и соавт., где почти 90% пациентов продолжали прием антикоагулянтов более одного года [13].

Проведенное исследование имеет ряд ограничений. Регистр СИРЕНА является наблюдательным проектом без рандомизации, кроме того, первоначальный дизайн исследования не предусматривал обязательное пятилетнее наблюдение с ежегодной оценкой параметров всех пациентов. Вследствие этого часть клинической информации, включая продолжительность АКТ и причины ее прекращения, оказалась недоступной.

Еще одним ограничением является невозможность проведения полноценного анализа в зависимости от характера индексной ТЭЛА (спровоцированная или неспровоцированная), поскольку сведения о длительности лечения у умерших пациентов отсутствовали. Вместе с тем подобный анализ уже был выполнен в регистре GARFIELD-VTE, где показано, что частота рецидивов ВТЭ и крупных кровотечений существенно не различалась между группами пациентов [11]. Несмотря на указанные ограничения, проспективный характер регистра СИРЕНА обеспечивает более высокий уровень доказательности по сравнению с ретроспективными когортными исследованиями и позволяет объективно оценить долгосрочные результаты лечения пациентов с ТЭЛА в реальной клинической практике Российской Федерации.

Заключение

Пятилетние результаты регистра СИРЕНА отражают реальные клинические исходы у пациентов после перенесенной ТЭЛА и формируют важную доказательную базу для дальнейшего совершенствования системы ведения больных с венозной тромбоэмболией в России. Наиболее высокий риск летальных исходов, рецидивов ВТЭ и геморрагических осложнений приходится на первый год после индексного события, что подтверждает необходимость строгого соблюдения рекомендаций по АКТ и совершенствования методов индивидуальной стратификации риска при выборе длительности лечения. Полученные данные подчеркивают целесообразность дальнейшего поиска клинических и лабораторных предикторов, позволяющих оптимизировать баланс между эффективностью вторичной профилактики и безопасностью АКТ. 

Финансирование. Исследование выполнено в рамках научной темы № 0419-2022-0002 «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири» (№ госрегистрации 122012000364-5 от 20.01.2022).