Оценка эффективности ацетиламиноянтарной кислоты у детей с задержкой психоречевого развития

Таблица 1. Возрастная характеристика детей в группах

Таблица 2. Референсные значения показателей комплекса «Психомат-99» для детей дошкольного и младшего школьного возраста

Таблица 3. Исходные показатели компьютерного психофизиологического тестирования у детей исследуемых групп

Таблица 4. Динамика количественных показателей комплекса «Психомат-99» через 30 дней наблюдения

Таблица 5. Изменение количественных показателей комплекса «Психомат-99» за период наблюдения

Рис. 1. Лепестковая диаграмма: динамика когнитивных функций в группе терапии препаратом Когитум на фоне психолого-педагогической коррекции (n = 64)

Рис. 2. Динамика показателей комплекса «Психомат-99» в контрольной группе на фоне психолого-педагогической коррекции. За 100% принято соответствие возрастной норме

Рис. 3. Распределение абсолютных изменений показателя статистической координации при втором визите по сравнению с первым

Введение

Задержка психоречевого развития (ЗПРР) остается одной из частых причин обращения семей к детскому неврологу, психиатру, педиатру, логопеду и нейропсихологу. Это клиническое обозначение охватывает не единую нозологию, а состояние, при котором ребенок отстает от возрастных ожиданий в формировании речи, понимания обращенной речи, познавательной активности и произвольной регуляции. В российских клинических рекомендациях по специфическим расстройствам развития речи подчеркивается необходимость дифференцировать первичные речевые нарушения от последствий нарушенного слуха, эпилепсии, интеллектуального дефицита, расстройств аутистического спектра и других заболеваний центральной нервной системы [1].

В отечественной литературе особое внимание уделяется ранней диагностике речевых расстройств, поскольку дошкольный период остается наиболее чувствительным к коррекционному воздействию [2, 3].

Практические сложности диагностики и коррекции обусловлены тем, что у значительной части детей речевой дефицит не является изолированным, а сочетается с недостаточной сформированностью тонкой моторики, графомоторных навыков, слухомоторной координации, зрительно-пространственного анализа и удержания многоступенчатой инструкции. Вследствие этого ребенок может выглядеть невнимательным или немотивированным, хотя первичная трудность связана с незрелостью нескольких функциональных систем. В дальнейшем эти особенности повышают риск трудностей обучения, вторичных эмоциональных реакций и социальной дезадаптации [2, 3].

Ранняя коррекция имеет прогностическое значение. Современные данные указывают на то, что наилучший эффект достигается при сочетании развивающей речевой среды, логопедической помощи, нейропсихологической коррекции, участия родителей и медицинского наблюдения [4, 5]. Медикаментозная поддержка не должна заменять психолого-педагогическую работу. Цель медикаментозного лечения – создать условия для повышения функциональной готовности ребенка к занятиям, снизить выраженность астенизации и поддержать темп формирования отдельных когнитивных функций.

Одним из препаратов, применяемых при когнитивных и речевых нарушениях у детей, является Когитум (действующее вещество – ацетиламиноянтарная кислота). Интерес к нему связан с представлениями о роли N-ацетиласпартата и родственных метаболитов в функционировании нейронально-глиальных взаимодействий, миелинизации и энергетическом обмене мозга [6].

Обзор литературы

Клинические проявления ЗПРР варьируют от преимущественных нарушений экспрессивной речи до сочетанных расстройств с трудностями понимания, моторной дискоординацией, невозможностью программирования деятельности и когнитивного контроля. У одних детей ведущими являются малый активный словарь и аграмматизмы, у других – ограниченное понимание инструкции, слабое слухоречевое внимание, сложности с удержанием последовательности действий. Поэтому краткая формулировка диагноза ЗПРР не заменяет функционального описания когнитивного профиля ребенка.

Дифференциальная диагностика особенно значима для детей в возрасте 5–8 лет, когда повышаются требования к произвольной регуляции деятельности – способности удерживать инструкцию, планировать последовательность действий, переключаться между правилами, контролировать собственные импульсы и противостоять отвлекающим факторам, – а также к речевой продукции и общей учебной работоспособности. При незрелости этих механизмов речевая проблема быстро приобретает вид значимых интеллектуальных нарушений. В таких случаях оценка только словарного запаса или звукопроизношения дает неполную картину.

Отдельного внимания заслуживает коморбидность. В клинической практике ЗПРР может сочетаться с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы, недоношенности, эпилептиформной активностью, эмоционально-поведенческой дисрегуляцией и нарушениями сна. Эти состояния не всегда являются причиной речевой задержки, но могут изменять эффективность коррекционных мероприятий и переносимость нагрузок [3, 7]. Поэтому при планировании терапии важно учитывать не только речевой статус, но также неврологический, соматический и семейный аспекты.

Когнитивные функции включают восприятие, внимание, память, речь, праксис, исполнительный конт­роль и способность использовать приобретенный опыт в новой ситуации. У детей с речевыми нарушениями эти компоненты часто развиваются неравномерно. Например, зрительно-пространственная память может оставаться относительно сохраненной, тогда как слухоречевая регуляция и графомоторная координация заметно отстают. Для врача это имеет практическое значение: коррекционная программа должна опираться на сохраненные звенья, а не только фиксировать дефицит.

Психомоторная функция занимает особое место в структуре когнитивного развития, поскольку объединяет зрительно-моторную, слухомоторную, кинестетическую и графомоторную координацию. В дошкольном возрасте эти навыки обеспечивают выполнение простых инструкций, копирование образца, ориентировку на листе, рисование и конструирование. В начале школьного обучения они становятся базой для письма, чтения, счета и темпа выполнения заданий. Если психомоторное звено слабое, ребенок быстро утомляется, теряет строку, совершает пропуски, не успевает за группой и начинает избегать письменной деятельности.

Современные систематические обзоры по развитию речи указывают на связь нарушений речи с исполнительными функциями, прежде всего с вербальной рабочей памятью, контролем внимания и когнитивной гибкостью [8]. Это согласуется с клиническим наблюдением: ребенок с ЗПРР нередко понимает отдельные слова, но теряет смысл длинной инструкции, выполняет только первый шаг и не может самостоятельно вернуться к заданию после отвлечения. Поэтому количественное психофизиологическое тестирование может быть полезным дополнением к логопедическому и нейропсихологическому обследованию.

Вместе с тем инструментальная оценка должна быть соразмерна возрасту и состоянию ребенка. Задания не должны превращаться в дополнительный стресс. Важно, чтобы методика позволяла получать числовые показатели, но оставалась понятной и выполнимой для детей с разным уровнем речевой сформированности. Обследование, проведенное с помощью компьютерного психофизиологического комплекса «Психомат-99» до и после терапевтического курса, помогает уменьшить субъективность оценки и вы­явить изменения в ситуации, когда обычное клиническое впечатление может быть неоднозначным.

Основу помощи детям с ЗПРР составляют регулярные психолого-педагогические коррекционные занятия и организация развивающей среды. Доказательные клинические рекомендации по лечению задержки развития речи подчеркивают значение ранней, системной, ориентированной на ребенка и семью помощи [4]. Родительское участие, понятные домашние задания, достаточная частота занятий и согласованность специалистов повышают вероятность достижения желаемого эффекта.

Вопрос о фармакологической поддержке в этой области остается дискуссионным. Для ряда нейрометаболических препаратов опубликованы конт­ролируемые исследования и клинические наблюдения, однако они различаются по дизайну, возрасту пациентов, длительности курса и критериям исхода [7, 9]. Именно поэтому корректнее рассматривать медикаментозную терапию как компонент индивидуальной программы, а не как самостоятельную альтернативу логопедической и нейро­психологической коррекции.

Ацетиламиноянтарная кислота обсуждается в контексте нейрометаболической поддержки, поскольку по биохимической роли действующее вещество связано с обменом N-ацетиласпартата, нейронально-глиальными процессами и созреванием белого вещества [6]. Эти механистические данные объясняют интерес к оценке препарата у детей с функциональной незрелостью речевых и психомоторных систем.

В опубликованных работах по применению Когитума у детей с речевыми нарушениями отмечались положительные изменения речевой активности, внимания и переносимости занятий [7]. Однако для более убедительной оценки необходимы контролируемые исследования с прозрачной рандомизацией, стандартизированными исходами, описанием безопасности и наблюдением после завершения курса. В настоящем исследовании использованы рандомизация, контрольная группа и количественное тестирование.

Цель – оценить эффективность препарата Когитум у детей с ЗПРР на основании динамики количественных когнитивных показателей, полученных в ходе компьютерного психофизиологического тестирования. Особое внимание уделено психомоторной функции, поскольку именно она часто выступает связующим звеном между речевым развитием, овладением графическими действиями, выполнением инструкций и готовностью ребенка к систематическому обучению.

Материал и методы

Проспективное открытое рандомизированное контролируемое исследование проведено на базе отделения детской психоневрологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом и соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (редакция 2013 г.).

Первично в исследование было включено 138 детей в возрасте 5–8 лет с диагнозом ЗПРР, подтвержденным на основании клинико-неврологического обследования, консультации логопеда и нейропсихологической оценки. Завершили оба визита 130 детей. Их данные вошли в итоговый анализ. Причины исключения: неявка на повторное обследование, нарушение режима наблюдения либо неполный объем данных.

Рандомизация проводилась с использованием компьютерного генератора случайных чисел. После включения в исследование каждому участнику присваивался уникальный идентификационный номер, затем автоматически определялась его принадлежность к основной или контрольной группе.

Основную группу составили 64 ребенка, получавшие ацетиламиноянтарную кислоту (Когитум) по одной ампуле внутрь утром в течение 30 дней в сочетании со стандартной психолого-педагогической коррекцией. Контрольную группу представляли 66 детей, проходивших только психолого-педагогическую коррекцию в сопоставимом объеме.

Психолого-педагогическая программа включала занятия, направленные на развитие понимания речи, расширение активного словаря, совершенствование слухоречевого внимания, зрительно-моторной координации, произвольной регуляции деятельности и формирование предпосылок учебного поведения. Содержание занятий адаптировалось к возрасту и индивидуальным особенностям ребенка при сохранении единых методологических принципов в обеих группах.

Критерии включения:

• возраст 5–8 лет;
• ЗПРР, подтвержденная специалистами;
• возможность выполнения компьютерного психофизиологического тестирования;
• письменное информированное согласие родителей или законных представителей.

Критерии исключения:

• тяжелая интеллектуальная недостаточность, препятствующая выполнению тестовых заданий;
• декомпенсированные соматические заболевания;
• обострение неврологической патологии в период наблюдения;
• изменение сопутствующей медикаментозной терапии, способное повлиять на результаты тестирования;
• нарушение протокола исследования либо отказ от повторного обследования.

Эффективность терапии оценивали с помощью компьютерного психофизиологического комплекса «Психомат-99». Тестирование выполняли дважды – до начала лечения (визит 1) и через 30 дней наблюдения (визит 2).

В анализ включались количественные показатели, характеризующие различные аспекты психомоторной и когнитивной деятельности:

• простая сенсомоторная реакция – скорость реагирования на одиночный зрительный стимул;
• сложная сенсомоторная реакция – скорость выбора правильного ответа в условиях альтернативного реагирования;
• статическая координация – интегральная характеристика устойчивости зрительно-моторного контроля и координации движений;
• мнемотест – показатель зрительно-пространственной памяти, отражающий скорость воспроизведения и узнавания зрительных стимулов;
• средний темп выполнения заданий (корректурная проба) – показатель произвольного внимания, психической работоспособности и устойчивости деятельности;
• теппинг-тест – показатель темпа и устойчивости моторной активности.

Дополнительно анализировались категориальные показатели произвольного внимания, зрительно-пространственного восприятия и эмоционального состояния. Количественная оценка речевых функций и мышления протоколом исследования не предусматривалась, поэтому данные когнитивные домены не включались в число конечных точек.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием пакетов SPSS 22.0, JASP 0.19.1, Jamovi 2.6.13 и PAST 4.17. Для количественных показателей рассчитывались средние значения, стандартные отклонения, медианы и 95%-ные доверительные интервалы (ДИ). Характер распределения оценивали на основании критериев Колмогорова – Смирнова и Андерсона – Дарлинга. Для внутригрупповых сравнений применяли критерий Уилкоксона или парный t-критерий Стьюдента, для межгрупповых – критерий Манна – Уитни или t-критерий для независимых выборок. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

Оба визита завершили 130 детей – 69 (53%) девочек и 61 (47%) мальчик. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту (табл. 1), полу, частоте осложненного перинатального анамнеза и нарушений сна. Статистически значимых различий между группами по указанным характеристикам не выявлено (p > 0,05).

Исходные когнитивные показатели

Когнитивный и психомоторный статус оценивали с использованием комплекса «Психомат-99» (табл. 2). Анализ включал показатели простой и сложной сенсомоторной реакции, статической координации, мнемотеста, корректурной пробы, среднего темпа выполнения заданий, теппинг-теста и теста Люшера. Указанные параметры характеризуют различные аспекты психомоторной функции, сенсомоторного реагирования, памяти, внимания и психофизиологической работоспособности. Количественная оценка мышления и речевых функций в рамках настоящего исследования не проводилась.

Для оценки исходной сопоставимости групп был проведен анализ всех количественных параметров комплекса «Психомат-99» (табл. 3).

На первом визите статистически значимых различий между группами по показателям статической координации и мнемотеста не выявлено, что свидетельствует об их сопоставимости по ряду базовых когнитивных характеристик. Группы были сопоставимы по основным демографическим и большинству исследуемых когнитивных показателей. В связи с этим основное внимание уделялось не только сравнению абсолютных значений, но и оценке изменений между первым и вторым визитами.

Анализ распределения показал, что часть параметров не соответствовала нормальному распределению. В силу особенностей клинической выборки использовались как параметрические, так и непараметрические методы с расчетом ДИ.

Таким образом, исходный психофизиологический профиль обследованных детей характеризовался неоднородностью отдельных показателей психомоторной и когнитивной деятельности, что соответствует клиническим особенностям детей с ЗПРР.

Динамика когнитивных показателей

Повторное обследование проведено через 30 дней после начала терапии. В группе детей, получавших ацетиламиноянтарную кислоту в составе комплексной терапии, статистически значимые изменения выявлены по всем исследуемым количественным показателям. В контрольной группе достоверная динамика наблюдалась лишь по некоторым параметрам (табл. 4).

В основной группе (Когитум) статистически значимая положительная динамика наблюдалась по всем исследуемым количественным показателям. Наиболее выраженные изменения зафиксированы для простой и сложной сенсомоторной реакции, мнемотеста, среднего темпа выполнения заданий и теппинг-теста.

В контрольной группе значимые изменения выявлены для статической координации, мнемотеста, среднего темпа и сложной сенсомоторной реакции; для простой сенсомоторной реакции и теппинг-теста значимых изменений не зарегистрировано.

Для оценки клинической значимости рассчитана величина изменений за период наблюдения (табл. 5, рис. 1 и 2).

Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной положительной динамике психомоторных функций, памяти и психофизиологической работоспособности у детей, получавших ацетиламиноянтарную кислоту в составе комплексной терапии.

Дополнительный анализ показателей внимания и эмоционального состояния позволил выйти за рамки психомоторной оценки и охарактеризовать эффект терапии в отношении более широкого круга когнитивных функций. Совокупность результатов указывает на положительную динамику ряда когнитивных и психофизиологических показателей у детей основной группы.

Следует отметить, что главной целью исследования была оценка изменений психомоторных и когнитивных функций с использованием стандартизированного комплекса «Психомат-99». Количественная оценка речевых функций и мышления не включалась в число конечных точек, что определяет перспективы дальнейшего изучения влияния терапии на данные аспекты развития.

Межгрупповое сравнение

Проведен анализ относительных изменений количественных показателей в основной и конт­рольной группах за период наблюдения (рис. 3). Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной положительной динамике большинства исследуемых показателей у детей, получавших ацетиламиноянтарную кислоту в сочетании с психолого-педагогической коррекцией. Наибольшие различия между группами наблюдались по показателям простой сенсомоторной реакции (20,0 против 4,6%), сложной сенсомоторной реакции (18,2 против 7,7%), среднего темпа выполнения заданий (12,4 против 1,6%), зрительно-пространственной памяти по данным мнемотеста (12,0 против 6,3%) и теппинг-теста (16,5 против отсутствия положительной динамики). Положительные изменения статической координации зарегистрированы в обеих группах, однако различия между ними были менее выраженными (9,9 и 4,1% соответственно).

Таким образом, межгрупповой анализ демонстрирует тенденцию к более выраженному улучшению психомоторных и отдельных когнитивных функций у детей основной группы по сравнению с пациентами контрольной (только психолого-педагогическая коррекция). Наиболее заметные различия зафиксированы в отношении сенсомоторного реагирования, психомоторной работоспособности и зрительно-пространственной памяти.

Обсуждение

Целью настоящего исследования была оценка эффективности Когитума у детей с ЗПРР на основании количественных данных компьютерного психофизиологического тестирования. Согласно полученным результатам, добавление ацетиламиноянтарной кислоты к психолого-педагогической коррекции сопровождалось более выраженным улучшением психомоторной функции, чем изолированная немедикаментозная программа за тот же период.

Выявленный эффект имеет практическое значение. Психомоторная функция редко воспринимается родителями как самостоятельная проблема; чаще они сообщают о плохой речи, невнимательности или трудностях обучения. Однако именно моторно-координационное звено определяет, насколько ребенок может включиться в занятие, выполнить графическое действие, повторить ритм, удержать зрительный образец и скоординировать с ним движение руки. Улучшение этого компонента способно повысить эффективность последующей логопедической и нейропсихологической работы.

Полученные результаты согласуются с представлением о ЗПРР как о состоянии, при котором речевые симптомы часто связаны с более широким профилем функциональной незрелости. Систематические обзоры по расстройствам развития речи демонстрируют связь языковых нарушений с дефицитом других функций, включая рабочую память и контроль внимания [8]. В нашем исследовании улучшение внимания и зрительно-пространственного восприятия не всегда достигало статистической значимости, но наблюдалась тенденция к улучшению при значимом изменении моторных функций.

Данные о роли N-ацетиласпартата в центральной нервной системе указывают на его участие в нейронально-глиальных процессах, миелинизации и метаболической поддержке [6]. Исходя из результатов настоящего исследования, можно говорить о наличии связи терапии с улучшением психомоторных показателей. Положительная динамика в контрольной группе подтверждает значение психолого-педагогической коррекции в лечебно-коррекционных мероприятиях, что соответствует основным направлениям работы с детьми с ЗПРР: медикаментозная терапия не должна рассматриваться как замена занятиям с логопедом, дефектологом, психологом и нейропсихологом. Более корректная модель – комбинированная помощь, где лекарственная терапия может повысить функциональную готовность ребенка к обучению, а коррекционная программа формирует конкретные навыки.

Короткий период наблюдения является одновременно преимуществом и ограничением. С одной стороны, за 30 дней удалось зафиксировать ранние изменения, что удобно для практического мониторинга. С другой стороны, вопросы, касающиеся устойчивости эффекта, его влияния на речь в естественной коммуникации, школьную готовность и поведение в группе, остаются открытыми. Для оценки указанных показателей требуются более длительные протоколы с повторными визитами через 3–6 месяцев. Для таких протоколов полезны подходы, применяемые в доказательных обзорах скрининга речевых задержек и ранних вмешательств: четкое описание исходов, фиксация интенсивности занятий и учет семейного участия [10]. Для речевых результатов особенно важны целевые задания на словарь и понимание речи, а не только общая стимуляция активности ребенка [11]. В практической диагностике целесообразно сочетать клиническую оценку с количественными когнитивными методами, что соответствует современным подходам к реабилитации детей с когнитивным дефицитом [12].

Еще одно ограничение связано с открытым дизайном. Родители и специалисты знали о принадлежности ребенка к конкретной группе, что могло повлиять на субъективное восприятие динамики. Использование компьютерного тестирования снижает этот риск, но не устраняет его полностью. В дальнейшем желательно проводить исследования с ослепленной оценкой исходов и заранее зарегистрированным протоколом статистического анализа.

Данное исследование показывает, что у детей с ЗПРР целесообразно оценивать не только речевые показатели, но и психомоторный профиль. Именно этот компонент наиболее чувствителен к комбинированному терапевтическому вмешательству и может использоваться как один из критериев эффективности лечения в реальной клинической практике.

Выводы

1. У детей с ЗПРР выявляются нарушения психомоторной функции, затрагивающие сенсомоторные реакции, координацию движений и отдельные когнитивные процессы.
2. В основной группе (Когитум) зарегистрировано статистически значимое улучшение всех исследованных количественных показателей по сравнению с исходным уровнем.
3. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась по показателям простой и сложной сенсомоторной реакции, зрительно-пространственной памяти, психомоторной работоспособности и теппинг-теста.
4. Влияние терапии на речевые функции, мышление и эмоциональный статус требует дальнейшего изучения, поскольку данные показатели не являлись основными конечными точками настоящего исследования либо не продемонстрировали достаточного уровня доказательности.
5. Компьютерный психофизиологический комплекс «Психомат-99» может рассматриваться как перспективный инструмент объективного мониторинга динамики когнитивных и психомоторных функций у детей с ЗПРР.

Практические рекомендации

1. При выявлении ЗПРР у детей в возрасте 5–8 лет целесообразно проводить не только клиническое и логопедическое обследование, но и инструментальную оценку внимания, психомоторики и зрительно-пространственных функций.
2. При выраженном дефиците психомоторной функции препарат Когитум может рассматриваться как компонент комплексной программы, дополняющий регулярные занятия с логопедом, нейропсихологом, дефектологом и педагогом.
3. Эффективность вмешательства следует оценивать повторно, желательно в одинаковых условиях тестирования и с применением сопоставимых заданий. Это снижает риск субъективной переоценки результата.
4. Родителям необходимо заранее объяснять, что медикаментозная терапия не заменяет коррекционные занятия. Ее задача – поддержать функциональную готовность ребенка к обучению и закреплению навыков. 

Конфликт интересов.  Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование.  Исследование выполнено без финансовой поддержки. Подготовка и публикация рукописи осуществлены при финансовой поддержке компании «Сотекс». Спонсор не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе данных, статистическом анализе, интерпретации результатов и принятии решения о публикации результатов.

Соответствие этическим нормам.  Исследование проведено с соблюдением этических принципов медицинских исследований с участием человека. Родители или законные представители детей дали информированное согласие на участие в обследовании и обработку обезличенных данных.