Ожирение как универсальный фактор риска серьезных заболеваний

В последние годы регулярно публикуются результаты исследований, благодаря которым выявляются новые ассоциации ожирения с рядом серьезных заболеваний.  Современные диагностические возможности для объединенных групп больных из клиник разных стран могут быть основанием для ожидания увеличения числа ассоциированных с ожирением заболеваний, включая новые виды рака.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], «избыточный вес и ожирение определяются как патологическое или чрезмерное накопление жира, представляющее риск для здоровья. Для примерного измерения ожирения используется индекс массы тела (ИМТ) – вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. Обычно считается, что человек с ИМТ, равным или превышающим 30, страдает от ожирения, а человек с ИМТ, равным или превышающим 25, имеет излишний вес».

Всемирная федерация ожирения придерживается позиции, что ожирение является хроническим, рецидивирующим, прогрессирующим заболеванием [2] и связано с более чем 195 патологиями [3].

Ожирение стало серьезной проблемой общественного здравоохранения [4], его распространенность в мире, по данным ВОЗ [5], возросла в 3 раза за период 1975–2016 гг.

В 2016 г. около 2 млрд взрослых имели избыточный вес, из них 650 млн – ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²).

Если нынешние тенденции сохранятся, то, по оценкам ВОЗ, к 2025 г. 2,7 млрд взрослых будут иметь избыточный вес, более 1 млрд – ожирение [6].

В России уже сейчас распространенность избыточной массы тела/ожирения составляет 46,5% среди мужчин и 51,7% среди женщин. Эти цифры неуклонно растут, и сегодня по распространенности ожирения Россия приближается к лидерам печального рейтинга, в частности к США [7].

Ожирение достигло масштабов глобальной эпидемии и связано с многочисленными сопутствующими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД) 2-го типа, дислипидемию, обструктивное апноэ во сне, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), некоторые виды рака [8], а также с повышенным риском смерти от многих заболеваний, включая рак, СД 2-го типа и сердечно-сосудистые осложнения [9].

По оценкам ВОЗ, высокий ИМТ является причиной 21% случаев ишемической болезни сердца (ИБС), 23% случаев ишемического инсульта, 58% случаев СД 2-го типа и 39% случаев АГ [10]. Распространенность НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) повышается с увеличением массы тела. НАЖБП зарегистрирована у 70–80% людей с ожирением, НАСГ – у 15–20% лиц [11, 12]. Ожирение также увеличивает риск некоторых видов рака, риск нефатальных заболеваний, таких как патология суставов и бесплодие [10].

Ожирение – основная составляющая метаболического син­дрома.

Согласно определению Международной федерации диабета по эпидемиологии и профилактике, Национального института сердца, легких и крови США, Американской ассоциации сердца, Всемирной федерации сердца, Международного общества по атеросклерозу и Международной ассоциации для изучения ожирения [13], «метаболический синдром представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Эти факторы включают дисгликемию, повышенное артериальное давление, повышенные уровни триглицеридов, низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности и ожирение (особенно центральное)».

Доказано, что ожирение существенно влияет не только на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ, ИБС, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть, но и на уменьшение общей продолжительности жизни [8]. Чрезмерное ожирение тесно связано с первичным инфарктом миокарда без подъема сегмента ST – разновидностью инфаркта, часто встречающейся в молодом возрасте [8].

У лиц пожилого возраста ожирение в большей степени ассоциировано с риском развития АГ и СД [14].

Согласно данным американских авторов [15], предрасположенность к смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанной с ожирением, может быть отчасти обусловлена генетическими особенностями, возрастом и другими факторами, которые пока не определены [16, 17].

Более 87% взрослых с СД имеют избыточный вес или ожирение [18]. СД является компонентом метаболического синдрома и тесно связан с ожирением и НАЖБП, может быть фактором риска развития фиброза печени [19]. Предполагается, что из-за избыточного веса развивается резистентность периферических органов и тканей к инсулину. В исследованиях шведских и финских ученых [20] впервые выделены пять независимых групп СД. Одна из них идентифицирована как MOD (mild obesity-related diabetes – легкий сахарный диабет, связанный с ожирением).

Скандинавские ученые проанализировали данные многолетних наблюдений за пациентами с СД [21] и установили связь избыточного веса и ожирения с повышенным риском LADA (latent autoimmune diabetes in adults – латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых), особенно в сочетании с наследственным СД. При этом авторы отмечали, что избыточный вес и ожирение и ранее считались основными факторами риска развития СД 2-го типа [22], что подтверждало связь между избыточным весом и резистентностью к инсулину.

Согласно исследованиям японских ученых [23], даже невыраженное ожирение в сочетании с гиперурикемией повышает риск развития СД и АГ.

Рак является основной причиной смертности во всем мире. По оценкам ученых [24], ежегодно фиксируется 12,7 млн новых случаев заболевания и 7,6 млн смертей от него.

В исследовании 2016 г. обобщены мировые данные о частоте различных видов рака, связанных с избыточной массой тела/ожирением. Самая высокая частота развития для колоректального рака, рака поджелудочной железы и постменопаузального рака молочной железы зафиксирована в Соединенных Штатах Америки [25].

Ученые европейских онкологических центров нескольких стран подготовили обзор на основании 204 метаанализов и оценили связь между семью показателями ожирения (ИМТ, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ, вес, прибавка в весе и потеря веса с помощью бариатрической хирургии) и развитием онкологического заболевания и смертностью от 36 форм рака [26].

Хотя связь ожирения с риском развития рака тщательно изучена, достоверно подтверждены ассоциации только для 11 видов рака: аденокарциномы пищевода, рака кардии желудка, толстой кишки, прямой кишки, системы желчевыводящих путей, поджелудочной железы, молочной железы, эндометрия, яичника, почек и множественной миеломы [26].

Почти все доказательства, связывающие ожирение с риском развития рака, получены в крупных когортных исследованиях. Тем не менее окончательно не доказано, что ожирение вызывает рак [18].

Согласно результатам обзорного исследования [18], опубликованного Национальным институтом онкологии США (National Cancer Institute), сегодня имеются убедительные доказательства, что увеличение количества жира в организме связано с повышенным риском развития ряда видов рака [27].

Люди с избыточным весом или ожирением в два раза чаще, чем лица с нормальным весом, заболевают аденокарциномой пищевода, а люди с чрезмерным ожирением – более чем в четыре раза [28]. На фоне избыточного веса или ожирения в два раза повышен риск развития рака желудка [29], рака печени. Причем связь между избыточным весом, ожирением и раком печени более выражена у мужчин, чем у женщин [30, 31]. Вероятность развития рака поджелудочной железы примерно в 1,5 раза выше у людей с избыточным весом или ожирением, чем у лиц с нормальным весом [32]. Вероятность возникновения колоректального рака на 30% выше у людей с ожирением, чем у лиц с нормальным весом. Высокий ИМТ связан с повышенным риском развития рака прямой кишки, который у мужчин выше, чем у женщин [33]. У людей с ожирением риск развития рака желчного пузыря на 60% выше [34, 35], причем более выражен у женщин, чем у мужчин.

Понимая опасность, которую таят в себе ожирение и избыточная масса тела, не лишним будет напомнить высказывание американского ученого Джорджа А. Брея (G.A. Bray): «Ожирение – бомба замедленного действия, которую следует обезвредить» [7].

Возникает вопрос: можно ли предотвратить развитие сердечно-сосудистой патологии, СД, НАЖБП и рака, проводя борьбу с ожирением?

Вмешательства, направленные на снижение лишнего веса, могут оказать положительное влияние и на обратное развитие факторов риска ССЗ [36]. Доказано также, что изменение образа жизни, включая физические упражнения и постепенное похудение на фоне ограничения калорийности пищевого рациона, приводит к снижению риска развития СД на 60%. Введение в медицинскую практику кардиореабилитации с физическими упражнениями позволило снизить в целом распространенность метаболического синдрома на 37%.  Многочисленные исследования также подтвердили улучшение течения НАЖБП на фоне постепенного снижения веса [37‒40].

Большинство данных о том, помогает ли снижение веса уменьшить риск развития рака, получены в когортных исследованиях и исследованиях «случай – контроль» (ретроспективные сравнительные исследования в экспериментальной и контрольной группах). Как и в наблюдательных (неэкспериментальных) исследованиях ожирения и риска развития рака, результаты этих работ трудно интерпретировать однозначно [18]. Тем не менее в ряде наблюдательных исследований убедительно продемонстрировано, что люди, которые меньше прибавляют в весе во взрослом возрасте, имеют более низкий риск развития рака толстой кишки, рака почки, а женщины в постменопаузе – рака молочной железы, эндометрия и яичников [41].

Более убедительные доказательства связи между потерей веса и риском развития рака получены в исследованиях с участием пациентов, перенесших бариатрическую операцию (операция на желудке или кишечнике с целью снижения веса). Пациенты с ожирением, перенесшие такую операцию, имеют более низкий риск развития рака, связанного с ожирением, чем лица с ожирением, не имеющие бариатрической операции в анамнезе [42].

Как известно, составляющей метаболического синдрома является НАЖБП – от доброкачественного непрогрессирующего стеатоза печени до НАСГ, который способен прогрессировать до цирроза печени и даже гепатоцеллюлярной карциномы. Более поздние стадии НАЖБП ассоциированы со старшим возрастом, более высоким ИМТ, СД, АГ, высоким уровнем триглицеридов и доказанной резистентностью к инсулину. Соотношение «аспартатаминотранcфераза/аланинаминотрансфераза (АЛТ)», превышающее 1, также может указывать на более тяжелое течение заболевания [43].

По данным многочисленных исследований последних лет, наличие НАЖБП – самостоятельный фактор развития ССЗ. У пациентов с НАЖБП риск в 4,12 раза выше, чем у лиц без НАЖБП. НАЖБП повышает и риск смерти от ССЗ в 2 раза [44].

Модификация образа жизни и диета для снижения веса являются краеугольным камнем лечения НАЖБП/НАСГ.  Общая цель изменения образа жизни для лечения НАЖБП заключается в достижении постепенного и устойчивого снижения массы тела пациентов с ожирением за счет увеличения физической активности и диеты [43].

Изменение режима питания состоит в снижении потребления продуктов, способствующих резистентности к инсулину или липотоксичности печени (например, продукты с высоким содержанием жира, увеличивающие количество свободных жирных кислот сыворотки крови) [19].

Как показали результаты эпидемиологических исследований, высокое потребление фруктозы связано с развитием резистентности к инсулину и НАЖБП [45–47]. Большое количество фруктозы нарушает механизм окисления свободных жирных кислот печеночной клетки [48, 49], а также механизмы насыщения [50, 51], еще больше усугубляя проблему чрезмерного потребления калорий.

Диетологи в качестве мер профилактики ожирения и ассоциированных с ним заболеваний рекомендуют отказаться от западного типа питания, фастфуда, сладких напитков и вернуться к национальным традициям, предписывающим употребление здорового пищевого рациона с высокой долей овощей, фруктов и зелени, произрастающих в регионе проживания [7]. Имеют значение и кратность приема пищи (4–6-разовое), ограничение в питании жиров и легкоусвояемых углеводов, отказ от переедания в вечерние и ночные часы. Удачный пример здорового питания – так называемая средиземноморская диета, которая не является диетой в строгом понимании этого слова.  Ее считают золотым стандартом, поскольку она предусматривает сочетание овощей, зелени, рыбопродуктов/белого мяса, оливкового масла и характеризуется оптимальным соотношением в рационе белков, жиров и углеводов. У людей, которые придерживаются средиземноморской диеты в течение длительного периода, отмечается снижение избыточной массы тела и ожирения [7].

Показано, что даже небольшие потери веса (от 5 до 10% исходной массы тела) приводят к значительному улучшению течения НАЖБП и НАСГ [52–54].  Ряд наблюдений над людьми [55‒58] и животными [59, 60] продемонстрировали уменьшение содержания триглицеридов в печени и нормализацию уровня АЛТ в сыворотке крови с помощью диет, богатых полиненасыщенными жирами. Между тем следует избегать быстрой потери веса (более 1,6 кг в неделю), поскольку это может усугубить стеатогепатит [61].

Наблюдательные исследования показали обратную корреляцию между уровнями физической подготовки и НАЖБП/НАСГ [62–64]. Однако имеются ограниченные данные о влиянии только физических упражнений на течение НАСГ. Изменение образа жизни, сочетающее физические упражнения и потерю веса, эффективно улучшает чувствительность к инсулину и предотвращает  СД [65‒68]. В большом популяционном исследовании физические упражнения и ограничение калорийности пищевого рациона снижали содержание жира в печени через девять месяцев, несмотря на уменьшение ИМТ всего на 3,2% [69].

Идеальная модификация образа жизни должна предусматривать от 90 до 140 минут аэробных упражнений в неделю с умеренным ограничением калорий (25 ккал/кг/день) [61], чтобы достичь снижения веса на 7–10% в течение 6–12 месяцев [70, 71]. Рекомендуется комплекс упражнений, направленных на повышение выносливости и гибкости. Наиболее комфортными вариантами физической активности являются прогулочная ходьба, фитнес, аквааэробика и др. [7].

Поскольку необходим высокий уровень мотивации похудения, часто возникает проблема плохого соблюдения требований модификации образа жизни [72‒75]. Кроме того, наличие других сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением (например, ССЗ, остеоартрит), препятствует достижению целевого уровня физической активности [76]. В связи с этим особый интерес вызывает разработка эффективной фармакотерапии для достижения устойчивой потери веса или улучшения течения НАЖБП/НАСГ другими путями. Остается ряд нерешенных вопросов с фармакотерапией при НАЖБП. Тем не менее лекарственную терапию при НАЖБП можно классифицировать по группам препаратов, которые способствуют снижению веса, уменьшают инсулинорезистентность или предотвращают фиброз [43].

Орлистат снижает всасывание пищевых триглицеридов на 30% за счет ингибирования липаз желудка и поджелудочной железы. Это приводит к небольшой потере веса [77] наряду с улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину [77–80]. В отдельных исследованиях сообщалось об улучшении функционального состояния [81, 82] и гистологической структуры печени [83]. Результаты двух рандомизированных проспективных исследований не продемонстрировали преимуществ орлистата при НАСГ перед модификацией образа жизни [54, 84]. Обоснованны и опасения относительно безопасности орлистата ввиду имеющихся данных о печеночной недостаточности, возникшей у некоторых пациентов [85].

Сибутрамин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, используемый в качестве средства для снижения веса, уменьшает инсулинорезистентность, способствует нормализации трансаминаз [86]. Тем не менее обеспокоенность по поводу его безопасности привела к тому, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендовало не применять его у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [87].

Исследования с использованием метформина (препарат группы бигуанидов, улучшающий тканевую чувствительность к инсулину) в течение коротких периодов времени продемонстрировали уменьшение резистентности к инсулину, нормализацию уровня сывороточных трансаминаз и снижение веса (за счет центрального аноректического действия) у 19% больных НАЖБП [88‒90]. Кохрейновский метаанализ показал, что метформин приводит к нормализации уровней аминотрансфераз сыворотки крови [91], существенно не влияя на морфологические изменения печени [89, 90, 92]. Кроме того, исследования с более длительным сроком лечения ставят под сомнение сохранение этого эффекта после шести месяцев терапии [93, 94].

В связи с полученными данными метформин не рекомендуется в качестве специфического средства для лечения НАЖБП с синдромом инсулинорезистентности, поскольку не оказывает существенного влияния на гистологическую структуру печени. Метформин в дозе 20 мг/кг/сут курсами не менее года назначается пациентам с НАЖБП для лечения сопутствующего нарушения толерантности к углеводам и профилактики развития СД 2-го типа [95, 44].

Опубликованы шесть исследований [96‒101] использования глитазонов – агонистов пероксисомных пролифераторактивированных рецепторов-гамма (PPAR-гамма), которые улучшают чувствительность к инсулину, увеличивая поглощение жирных кислот жировой тканью, уменьшая выработку глюкозы печенью и увеличивая поглощение глюкозы периферическими тканями и мышцами. Последовательно продемонстрировано снижение уровней трансаминаз, уменьшение стеатоза и в меньшей степени фиброза печени гистологически в течение всего периода лечения. Однако существует обеспокоенность по поводу повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, включая сердечную недостаточность и инфаркт миокарда [102], при использовании глитазонов.

В настоящее время продолжается обсуждение вопроса о возможности применения пиоглитазона в дозе 30 мг/сут для лечения морфологически доказанного НАСГ. Вместе с тем, согласно долгосрочным результатам исследования по оценке эффективности пиоглитазона, терапия этим препаратом не имеет преимуществ перед изменением режима питания и регулярным выполнением физических упражнений. Из-за отсутствия отдаленных результатов исследований безопасности и эффективности пиоглитазона он может быть использован при лечении НАСГ, однако его применение в качестве препарата первой линии не рекомендуется [95].

Использование антиоксидантов в качестве потенциального средства для лечения НАСГ основано на гипотезе, что окислительный стресс является ключевым фактором в патогенезе развития стеатогепатита и фиброза печени. Исследована эффективность нескольких препаратов, в том числе витамина E, витамина C, комбинации витаминов E и C [103], пробукола [104, 105], N-ацетилцистеина и др. [106, 107]. В ряде исследований оценивали эффективность сочетания антиоксидантов с другими видами терапии (например, с инсулиновыми сенситайзерами). Однако ни один из антиоксидантов, ни их комбинации не показали значимых результатов с точки зрения улучшения биохимических или гистологических показателей при НАСГ. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы рекомендовать использование антиоксидантов для лечения НАСГ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) давно используется в качестве гепатопротекторного средства [108, 109], что подтверждает ее перспективность для лечения НАСГ. Эффективность УДХК при НАЖБП обусловлена плейотропными свойствами: цитопротективным в отношении гепатоцитов, антиоксидантным и антифибротическим, статиноподобным. Кроме того, УДХК оказывает модулирующее действие на процесс апоптоза: уменьшает, если он выражен чрезмерно в повреждении печени, и, наоборот, стимулирует недостаточно выраженный апоптоз в определенных ситуациях. С этим свойством УДХК тесно связано ее антиканцерогенное действие, которое дополняется уменьшением агрессивного влияния желчных кислот на клетки печени и желудочно-кишечный тракт [95]. Тем не менее в более крупных последующих рандомизированных контролируемых исследованиях не продемонстрировано улучшения гистологической структуры печени при НАСГ, за исключением уменьшения выраженности стеатоза печени [110, 111].

Результаты французского исследования высокодозированной УДХК показали значительное снижение уровней АЛТ сыворотки крови и маркера фиброза печени [112, 113]. Таким образом, у пациентов с НАЖБП применение УДХК приводит к уменьшению выраженности стеатоза, эффектов липотоксичности и, согласно некоторым данным, фиброза печени, дает метаболический эффект, способствуя нормализации липидного спектра, уменьшает инсулинорезистентность и приводит к уменьшению толщины комплекса «интима – медиа» [95].

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие, способны восстанавливать целостность клеточных мембран. Описан их гиполипидемический эффект. По некоторым данным, у больных НАЖБП ЭФЛ уменьшают выраженность стеатоза печени и снижают уровень активности сывороточных трансаминаз. В рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом шестимесячном исследовании с участием пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа наблюдалось улучшение гистологической структуры печени. ЭФЛ продемонстрировали высокую клиническую эффективность и хороший профиль безопасности при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по две капсулы три раза в день) в течение 12 недель [95].

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) образуется из двух аминокислот – аденозина и метионина в процессе АТФ-зависимой реакции и участвует в трех основных биохимических процессах в организме: трансметилировании, транссульфурировании и трансаминировании. В реакциях трансметилирования, 85% которых протекает в печени, адеметионин – донор для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. В эксперименте показано, что недостаток S-аденозил-L-метионина приводит к нарушению синтеза фосфатидилхолина и образования липопротеинов очень низкой плотности, ответственных за элиминацию триглицеридов и жирных кислот из гепатоцита, что сопровождается развитием и прогрессированием НАЖБП. Тем не менее убедительных данных о клинически значимом долгосрочном положительном влиянии S-аденозил-L-метионина на биохимическую и гистологическую картину при НАСГ не получено. Препараты адеметионина в клинической практике применяют в дозе 800–1600 мг/сут (таблетированные формы) или 400–800 мг/сут (форма для внутримышечного или внутривенного введения) [95].

Другие лекарственные средства, которые продемонстрировали перспективность в исследованиях индуцированной НАЖБП на животных (блокаторы рецепторов к ангиотензину [114–116], бетаин [117], пентоксифиллин [118–122], натаглинид [123], римонабант [124, 125], пробиотик VSL#3 [126, 127], синтетический адипонектин [128], инфузия лептина и др. [129, 130]), не могут быть рекомендованы в качестве терапии НАСГ.

В настоящее время в литературе представлены неопровержимые доказательства влияния кишечной микробиоты и ее модуляции нутриентами на развитие метаболических нарушений. Возможности модуляции кишечной микробиоты с помощью антибиотиков, пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, применения короткоцепочечных жирных кислот давно обсуждаются в клинической практике. Наиболее приоритетное направление в этой области – определение оптимальной композиции бактерий в кишечнике с учетом метаболической оценки, предотвращение чрезмерного поглощения энергии из пищи, сохранение барьерной функции кишечника и уменьшение транслокации воспалительных продуктов микробиоты [7, 131].

Таким образом, убедительным доказательством профилактики ассоциированных с ожирением заболеваний и осложнений, включая грозные (сердечно-сосудистые заболевания и рак), является модификация образа жизни, включающая диету для снижения массы тела и физическую нагрузку.