Влияние эмпаглифлозина на эпикардиальный жир у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением

Изменение оцениваемых показателей на фоне лечения эмпаглифлозином

Рис. 1. Динамика толщины ЭЖ, мм

Рис. 2. Корреляция значений САД, ДАД и ЭЖ

Введение

Ожирение ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом считается, что в их развитии более важную роль играет именно висцеральное, органоспецифическое, ожирение.

Эпикардиальный жир (ЭЖ) – уникальное депо жировой ткани, расположенное между миокардом и перикардом, характеризующееся высоким метаболизмом жирных кислот и экспрессией термогенных генов. Эпикардиальный жир и находящийся под ним миокард имеют общую микроциркуляцию, что предполагает взаимодействие между этими двумя тканями.

В физиологических условиях эпикардиальный жир оказывает защитное влияние и поддерживает нормальное функционирование сердца [1]. Важно отметить, что митохондрии бурой жировой ткани содержат большое количество белка UCP1, вырабатывающего тепло в ответ на воздействие холода. Установлено, что в ЭЖ экспрессия UCP1 и родственных ему генов выше, чем в других депо жировой ткани, в частности в животе, бедрах и подкожной клетчатке. При этом ЭЖ функционирует аналогично бурой жировой ткани, вырабатывая тепло для защиты миокарда и коронарных артерий от переохлаждения [2]. Усиленный метаболизм жиров в ЭЖ поддерживает запасы энергии в миокарде, особенно в период высокой потребности [3]. Кроме того, расположенный близко к коронарным артериям, в атриовентрикулярной или межжелудочковой борозде, эпикардиальный жир благодаря эластичности обеспечивает механическую защиту коронарных артерий от чрезмерной деформации, вызванной пульсацией артерий и сокращением миокарда [3, 4].

Механизм влияния эпикардиального жира на функцию сердечно-сосудистой системы остается предметом активных исследований.

Установлено, что увеличение эпикардиального жира приводит к дополнительной нагрузке на сердце и, как следствие, к гипертрофии левого желудочка [5].

Анатомическая близость с миокардом, а также высокая провоспалительная и проаритмогенная активность эпикардиального жира способствуют развитию ассоциированных с ожирением сердечно-сосудистых осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность [6].

У пациентов с ишемической болезнью сердца увеличение толщины ЭЖ ассоциировано с развитием воспаления и формированием холестериновых бляшек за счет ряда механизмов, в том числе секреции провоспалительных цитокинов.

Таким образом, ЭЖ является маркером сердечно-сосудистого риска и потенциальной терапевтической мишенью у лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа и ожирением.

В исследованиях было показано влияние на ЭЖ таких групп препаратов, как тиазолидиндионы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 и статины [3].

В последнее время возрастает интерес к способности ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) улучшать сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа. Однако механизмы их кардиопротективного действия изучены недостаточно.

Согласно полученным данным, у больных СД 2 типа на фоне терапии ингибиторами НГЛТ-2 риск возникновения сердечной недостаточности снижался на 30–35%. Кроме того, в исследовании дапаглифлозина DAPA-HF и исследовании эмпаглифлозина EMPEROR-Reduced отмечалась их эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, но без сахарного диабета [7].

Установлено также, что назначение эмпаглифлозина пациентам с СД 2 типа и ишемической болезнью сердца приводило к снижению массы левого желудочка [8].

Известно, что при сердечной недостаточности такие факторы, как ЭЖ, внеклеточный объем жидкости, жесткость аорты, усугубляют гемодинамические изменения и ухудшают кардиологический прогноз. Глюкозурический эффект ингибиторов НГЛТ-2 способствует достижению отрицательного энергетического баланса, в результате чего меняется соотношение глюкагона и инсулина в сторону первого и усиливается липолиз. Эти изменения могут уменьшать количество жира в организме и провоспалительных адипокинов, негативно влияющих на кардиомиоциты. Сокращение уровня провоспалительных адипокинов также может снизить интерстициальный фиброз и жесткость аорты и в результате нагрузку на левый желудочек. Кроме того, липолиз ЭЖ способствует переносу энергетических субстратов (свободных жирных кислот и кетоновых тел) в миокард, что благотворно влияет на его энергетический метаболизм.

Помимо глюкозурического эффекта ингибиторы НГЛТ-2 обладают натрийуретическими свойствами. Натрийуретическое и осмотическое действие препаратов данной группы обусловливает снижение объема плазмы примерно на 7% [9]. Кроме того, длительный натрийурез уменьшает жесткость аорты. Таким образом, многие кардиопротективные эффекты ингибиторов НГЛТ-2 могут быть связаны с их натрийуретическим действием.

Изучалось также влияние ингибиторов НГЛТ-2 на висцеральный жир. В одном из рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с СД 2 типа эмпаглифлозин по сравнению с плацебо способствовал быстрому снижению количества жира в печени, но не влиял на ЭЖ [10].

В другом исследовании добавление эмпаглифлозина в схему лечения пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса без сахарного диабета ассоциировалось с достоверным уменьшением толщины ЭЖ, подкожного жира, жесткости аорты и уровня маркеров воспаления [11]. Полученные результаты указывают на высокий потенциал ингибиторов в данной популяции, при этом независимо от уровня гликемии.

Влияние эмпаглифлозина на толщину эпикардиального жира у больных СД 2 типа остается недостаточно изученным.

Целью нашего исследования стала оценка влияния эмпаглифлозина на толщину эпикардиального жира у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Материал и методы

Исследование проведено в условиях реальной клинической практики на базе Московской городской поликлиники № 219.

В исследовании приняли участие 60 пациентов, из них 35 женщин и 25 мужчин, с сахарным диабетом 2 типа, ожирением разной степени тяжести. У 15 пациентов в анамнезе было атеросклеротическое заболевание (у 14 – острый инфаркт миокарда, у одного – острое нарушение мозгового кровообращения), у оставшихся 45 – артериальная гипертензия.

Средний возраст пациентов составил 61 (38–73) год.

Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (протокол № 3 от 22.03.2022).

Все больные получали пероральные сахароснижающие препараты. С целью интенсификации терапии был добавлен эмпаглифлозин в дозе 10 мг/сут.

Исходно и через год лечения эмпаглифлозином наряду с рутинными лабораторными показателями оценивали уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), липидный профиль, антропометрические данные (массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ)). Проводили также эхокардиографию (ЭхоКГ) с определением толщины эпикардиального жира и биоимпедансометрию с использованием аппарата «Медасс».

Результаты

Динамика исследуемых показателей представлена в таблице.

Через 12 месяцев терапии у пациентов достоверно снизился уровень HbA1c – с 8,12 до 7,35% (4,7–13,7%; p < 0,05). Улучшение показателей углеводного обмена сопровождалось статистически значимым уменьшением массы тела – с 97 (70–152) до 91 (33–150) кг (p < 0,005), ОТ – с 113 (89–146) до 109 (86–144) см, толщины эпикардиального жира – с 10,0 (4,0–33,1) до 8,55 (4,0–13,3) мм (p < 0,001).

Липидный профиль является одним из показателей метаболического здоровья. На фоне проводившейся терапии уровень общего холестерина (ОХ) снизился с 4,99 (2,85–8,39) до 4,67 (2,6–9,6) ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – с 2,81 (0,99–5,01) до 2,28 (0,84–6,11) ммоль/л. Кроме того, зафиксировано достоверное снижение систолического артериального давления (САД) с 133,3 (100,0–160,0) до 126,09 (125,00–150,00) мм рт. ст.

Согласно данным биоимпедансометрии, количество жировой ткани уменьшилось с 49,7 (23,9–90,7) до 39,7 (26,5–68,1) кг (р = 0,06), однако изменение не достигло статистической значимости.

Динамика толщины ЭЖ представлена на рис. 1.

Исходно отмечалась положительная корреляция между систолическим и диастолическим артериальным давлением (ДАД), а также толщиной ЭЖ.

Корреляционный анализ выявил наличие связи между значениями САД и толщиной ЭЖ (r = 0,51; р < 0,05), а также между значениями ДАД и толщиной ЭЖ (r = 0,34; р < 0,05). При этом более высокие показатели САД и ДАД ассоциировались с большей толщиной ЭЖ (рис. 2).

Таким образом, интенсификация сахароснижающей терапии с помощью эмпаглифлозина в дозе 10 мг/сут привела к достоверному уменьшению уровня гликированного гемоглобина, а также толщины эпикардиального жира, массы тела, окружности талии – суррогатного маркера висцерального ожирения, улучшению липидного профиля, в частности уровня ОХ и ЛПНП. Кроме того, достоверно уменьшилось САД. Важно отметить, что снижение массы тела происходило за счет уменьшения количества жира без снижения скелетно-мышечной массы, что было доказано с помощью биоимпедансометрии.

Обсуждение

Нами изучено влияние эмпаглифлозина, препарата из группы ингибиторов НГЛТ-2, на показатели углеводного и жирового обменов, антропометрические данные, жировую ткань у пациентов с СД 2 типа и ожирением, не достигших целевой гликемии на фоне предшествующей сахароснижающей терапии.

Не только в процессе, но даже через год терапии отмечалось достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина.

Улучшение показателей гликемического контроля происходило на фоне снижения массы тела, количества жира в организме, в том числе эпикардиального, что подтверждалось данными ЭхоКГ и биоимпедансометрии.

Через 12 месяцев достоверно уменьшилось количество эпикардиального жира.

В настоящее время точного ответа, какая именно толщина ЭЖ ассоциируется с патологией сердечно-сосудистой системы, пока нет. У здоровых лиц толщина ЭЖ в среднем составляет 5 мм, у пациентов с метаболическим синдромом – не менее 6 мм. В нашем исследовании снижение массы тела происходило за счет жировой ткани, при этом скелетно-мышечная масса не уменьшалась, что подтверждалось данными биоимпедансометрии.

В исследовании также отмечалось достоверное уменьшение уровня ОХ и ЛПНП. Улучшение показателей липидного профиля, вероятно, также связано с уменьшением количества жира в организме, массы тела.

Важным результатом работы стало снижение цифр САД. Полученная корреляционная связь между толщиной ЭЖ и показателями артериального давления может свидетельствовать о взаимном влиянии этих факторов.

Заключение

Интенсификация сахароснижающей терапии ингибитором НГЛТ-2 эмпаглифлозином у пациентов с СД 2 типа и ожирением через год способствовала достоверному улучшению углеводного и липидного обменов, уменьшению количества жира в организме, в том числе эпикардиального, систолического артериального давления.

Положительная динамика исследуемых показателей может обусловливать кардиопротективный эффект препарата и улучшение прогноза у больных СД 2 типа и ожирением. 

Финансирование
Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.