Папилломавирусная инфекция: проблемы и решения
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Папилломавирусная инфекция: уроки прошлого, проблемы будущего
Вирус папилломы человека (ВПЧ) – это наиболее частая сексуально-трансмиссивная инфекция. По эпидемиологическим оценкам, в мире инфицировано 9-13% населения, или приблизительно 630 млн человек. Эти данные получены на основании обнаружения ДНК ВПЧ в цервикальных мазках. Риск инфицирования ВПЧ в течение жизни для сексуально активной женщины превышает 70%. Во всем мире отмечается рост заболеваемости ВПЧ-инфекцией, вызывающей появление генитальных бородавок.
Генитальные бородавки были известны еще в Древней Греции и Древнем Риме. В 40-е годы XX в. была открыта их вирусная природа, в 70-80-х гг. установлено, что существует множество типов папилломавируса. В это же время были открыты высокоонкогенные ВПЧ 16-го и 18-го типов, наиболее часто ассоциируемые с раком шейки матки.
Немецкий ученый-вирусолог Гарольд цур Хаузен выдвинул гипотезу о связи развития рака шейки матки с ВПЧ, которая была подтверждена в дальнейших масштабных исследованиях.
В настоящее время известно 106 патогенных для человека типов ВПЧ, различаемых онкогенными свойствами. ВПЧ – мелкие ДНК-содержащие вирусы, особенностью которых является пролиферативное влияние на эпителиоциты кожи и наружных слизистых оболочек.
Большинство папилломавирусов являются доброкачественными и транзиторными. В случае инфицирования ими наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от ВПЧ. Такой благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Однако персистирующая инфекция онкогенными типами ВПЧ может привести к интраэпителиальным неоплазиям и раку аногенитальной области (рисунок 1). Наиболее частым клиническим проявлением инфекции онкогенными типами ВПЧ является рак шейки матки (РШМ).
РШМ – вторая по частоте злокачественная опухоль в структуре онкозаболеваемости женщин после рака молочной железы. За последнее десятилетие ежегодно в мире диагностируется около 500000 новых случаев цервикального рака, умирает от него более 250000 женщин. Более 80% новых случаев регистрируется в развивающихся странах, где цервикальный рак является ведущей причиной смертности женщин от онкологических заболеваний. В развитых странах, несмотря на интенсивные скрининговые программы, РШМ – второй по частоте в структуре онкологической заболеваемости и смертности у молодых женщин.
Онкогенные типы ВПЧ обнаруживаются практически во всех случаях (99,7%) цервикального рака, но они также ассоциированы с ~ 50% раков влагалища, вульвы и полового члена и с ~ 85% раков анальной локализации. Из 15-20 генитальных типов ВПЧ, классифицированных как онкогенные, наиболее часто с цервикальным раком ассоциированы ВПЧ 16 и 18 типов.
Клиническим проявлением папилломавирусной инфекции ВПЧ типами низкого риска являются генитальные кондиломы, более чем в 90% обусловленные ВПЧ 6 или 11 типов. Несмотря на доброкачественный характер, генитальные кондиломы вызывают значительный физический и психологический дискомфорт и обычно требуют неоднократных визитов к врачу для диагностики и лечения.
Более 50 лет единственной реальной профилактикой РШМ являлась вторичная профилактика – цервикальный скрининг, направленный на своевременное выявление и лечение заболеваний, которые могут прогрессировать в цервикальный рак. В конце XX в. доказательство роли ВПЧ в этиологии цервикального рака привело к пониманию, что иммунизация для предупреждения инфекции наиболее распространенными типами ВПЧ может стать стратегией первичной профилактики цервикального рака и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний.
Развитие вакцинных программ началось после того, как несколькими академическими группами было открыто, что L1 капсидный протеин папилломавируса может формировать вирусоподобные частицы (virus-like particle – VLP) при экспрессии в качестве рекомбинантного протеина в гетерологичной эукариотической системе. VLP морфологически идентичны ВПЧ вириону и стимулируют продукцию типо-специфичных антител. Поскольку VLP не содержат вирусного генетического материала, риск онкогенной прогрессии и продуктивной инфекции при вакцинации отсутствует.
В результате последующих многолетних экспериментальных и клинических исследований в 2006 г. была зарегистрирована первая в мире вакцина против ВПЧ – Гардасил. Вакцина Гардасил способна предотвратить до 80% всех случаев цервикального рака и абсолютное большинство аногенитальных папиллом.
Однако наряду с вакцинацией для решения проблемы лечения ВПЧ-инфекций необходимы и эффективные лекарственные средства. В настоящее время нет единого международного стандарта лечения ВПЧ-инфекции. Продолжаются поиски наиболее эффективных, малотравматичных и безопасных методов терапии. Как известно, состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции, и потому оправданным является изучение эффективности применения противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. Среди лекарственных средств для лечения ВПЧ-инфекции привлекает внимание препарат Изопринозин. Он подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов за счет связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующими свойствами. Изопринозин стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток.
Обладая отчетливым иммуномодулирующим действием, Изопринозин хорошо зарекомендовал себя в терапии различных вирусных инфекций, в том числе в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированной патологии, о чем свидетельствуют многочисленные данные и обширная литература. Изопринозин продемонстрировал высокую эффективность при монотерапии и комбинированном лечении всего спектра заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией.
Роль иммунокоррекции при лечении дисплазий шейки матки
В настоящее время в морфологической структуре патологии шейки матки 71% составляют фоновые предраковые заболевания. Безусловно, фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является папилломавирусная инфекция.
Среди основных методов терапии фоновых и предраковых заболеваний шейки матки выделяют физические и химические.
Эффективность хирургического иссечения зоны трансформации, электрохирургических методов, криодеструкции, лазеровапоризации в зависимости от дефекта ткани и уровня поражения составляет от 60% до 95%, рецидивы – до 25%.
Эффективность химического метода достигает 70%, рецидивы возникают у 40% пациентов. У цитотоксических препаратов эффект составляет 75%, рецидивы – 20%. Однако ограничивает их применение токсичность препаратов. Чтобы повысить результативность лечения, необходимо использование иммуномодуляторов, действующих на местном или системном уровне. Чтобы выбрать наиболее эффективное лекарственное средство из многочисленных препаратов, представленных на российском рынке, нами было проведено исследование, в котором оценивалась эффективность и переносимость препарата Изопринозин в комплексном лечении больных с интраэпителиальными неоплазиями различной выраженности и преинвазивным РШМ, а также среди больных с рецидивом данных заболеваний, инфицированных ВПЧ 16, 18 типов.
В рамках исследования проведены сбор анамнеза, гинекологический осмотр с кольпоскопическим исследованием, забор материала для бактериологического исследования с ПЦР-диагностикой. При выявлении ВПЧ 16 и 18 типов было назначено противовирусное лечение: Изопринозин 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, контрольное обследование проводили через 10-14 дней. При повторном обнаружении ВПЧ назначали 2-й курс лечения. Возможно проведение и 3 курсов терапии. В таком случае при смешанной флоре влагалища Изопринозин необходимо сочетать с антибиотиками. При эпителиальной дисплазии легкой и умеренной степени выполняется криодеструкция или лазеровапоризация, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии третьей степени CIN III и Carcinoma in situ – конизация шейки матки.
Было обследовано 54 пациентки с CIN I-III, Carcinoma in situ. Из них инфицированы ВПЧ 16 и/или 18 типов – 45 (83,3%) больных, которые были разделены на три группы: группа А – 20 больных эпителиальными дисплазиями I-II степени; группа Б – 15 больных тяжелой дисплазией или преинвазивным РШМ; группа С – 10 больных с рецидивами дисплазии или Carcinoma in situ в оставшейся части шейки матки.
Средний возраст пациенток составил 32,3 ± 2,7 лет. Гистологический тип опухоли: легкая дисплазия была обнаружена у 13 пациенток (28,9%), умеренная дисплазия – у 10 (22,2%), тяжелая дисплазия – у 12 (26,7%), Carcinoma in situ – у 10 (22,2%). Общее состояние по шкале ВОЗ: 0 – у 43 пациенток (95,5%), 1 – у 2 (4,5%). Лечение назначалось следующим образом: 1 курс Изопринозина прописан 35 пациенткам (77,8%), 2 курса – 9 (20%), 3 курса – 1 (2,2%). Побочные реакции – тошнота, аллергия, слабость, головная боль – проявлялись в легкой степени.
Результаты исследования. У 77,8% пациенток после одного 10-дневного курса лечения препаратом Изопринозин вирус не обнаружен. 20% больных потребовалось 2 курса лечения с 2-недельным интервалом. У 1 (2%) пациентки вирус определялся после 2 курсов лечения и операции, что потребовало проведения 3-го курса лечения. При ежемесячном контрольном исследовании время без рецидива инфекции – не менее 12 месяцев. Во всех случаях не было отмечено побочных реакций, связанных с проводимой терапией.
Уже на стадии интраэпителиальной неоплазии монотерапия препаратом не может остановить процесс опухолевой трансформации, так как инфицированные клетки не содержат вирус в традиционном понимании. Клетки должны быть удалены любым из известных методов. Противовирусное лечение – важная составляющая часть для предотвращения персистенции ВПЧ-инфекции и рецидива заболевания. Таким образом, Изопринозин является эффективным противовирусным препаратом в комплексной терапии больных с предраковой патологией шейки матки.
Аногенитальные бородавки: преимущества комбинированной терапии
Клинические проявления ВПЧ-инфекции весьма вариабельны, но ассоциированные с ВПЧ заболевания видны «невооруженным глазом». К их числу относятся бородавки (остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки); а также симптоматические цервикальные внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях – койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы). Различные типы ВПЧ связаны с разными видами поражений, их классифицируют на разновидности высокого и низкого онкологического риска.
В последнее время отмечается тенденция к увеличению частоты рака шейки матки (РШМ) у женщин репродуктивного возраста в связи с высокой распространенностью онкогенных типов ВПЧ. Профилактика РШМ имеет большое значение. Для женщин до 26 лет вакцинация Гардасилом и Цервариксом с точки зрения профилактики дисплазий достигает почти 100%-ной эффективности. Однако, к сожалению, в настоящее время не существует средств и методов, способных обеспечить полную защиту от ВПЧ-инфекции.
Консультирование – первый и важнейший этап ведения больных с выявленной ВПЧ-инфекцией. При инфицировании ВПЧ необходим кольпоскопический (в том числе с окраской раствором Люголя или раствором уксусной кислоты) и цитологический контроль (цитологические тесты по Папаниколау) независимо от выявленного типа вируса и наличия клинических проявлений. Периодичность обследования обсуждается с гинекологом в зависимости от степени онкогенности выявленных типов ВПЧ, результатов кольпоскопии и цитологии (при выявлении дисплазий – не реже, чем 1 раз в 4-6 мес.).
В настоящее время в арсенале практикующих врачей имеется множество методов удаления аногенитальных бородавок: деструктивные – физические (электрокоагуляция, лазерная терапия, криодеструкция) и химические (трихлоруксусная кислота, солкодерм); цитотоксические – лечение подофиллотоксином; иммунологические – использование интерферона и его индукторов. В комбинированном лечении сочетают деструкцию и иммунотерапию. Однако любое лечение аногенитальных бородавок в данный момент субоптимально, поскольку направлено только на избавление от эпидермальных разрастаний, а не на элиминацию ВПЧ. При всех формах ВПЧ-инфекции желательно наряду с местным лечением проводить общее противорецидивное лечение, рекомендуемое врачом. К каждому пациенту, у которого был выявлен ВПЧ, должен быть индивидуальный подход: необходимо подбирать наиболее оптимальное решение в каждом конкретном случае.
В отсутствие стандартов терапии назначение лечения, направленного на элиминацию ВПЧ, рекомендуется после подписания пациентом информированного согласия.
Согласно Европейскому руководству по дерматовенерологическому лечению, рекомендуется использовать при ВПЧ-инфекции иммунотерапию:
- иммуномодуляторы – гликофосфопептиды, циметидин, инозин-пранобекс (Изопринозин);
- агенты, вызывающие контактный дерматит – динитрохлоробензин (ДНХБ), дифенилциклопропенон, дибутиловый эфир сквариковой кислоты и др.;
- модификаторы местного иммунного ответа.
Попав на кожу или слизистые, ВПЧ вызывает пролиферацию клеток эпителия (без продукции вирусных частиц) на уровне базального слоя. Полная репликация вируса происходит только в клетках многослойного плоского эпителия. Поскольку ВПЧ локализуется в эпителиальных клетках, которые постоянно обновляются, можно ожидать самостоятельного исчезновения ВПЧ. Поэтому задача врача с помощью иммунотерапии или других методов сделать так, чтобы вирус не размножался в течение месяца, пока идет замена плоского эпителия.
Таким образом, можно выделить специфические и неспецифические методы воздействия на ВПЧ с целью его элиминации. К неспецифическим методам можно отнести рекомендацию вести здоровый образ жизни, чтобы иметь сохранный иммунитет, – отказаться от курения, правильно питаться, принимать витамины и биологически активные добавки, соблюдать гигиенические правила и т.д.
Специфические методы – это использование в лечении интерферонов, иммунотропных препаратов (Гепон, Иммуномакс), а также иммунотропных препаратов с противовирусной активностью (Панавир, Изопринозин).
Один из немногих иммуномодуляторов, который зарегистрирован в большинстве стран Европы, – Изопринозин. Препарат способствует повышению функциональной эффективности противовирусного иммунитета, оказывает непосредственное воздействие на вирус, клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет и медиаторы иммунитета. Немаловажно то, что Изопринозин индуцирует созревание и дифференцирование Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцирует индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках, а также модулирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов. Препарат усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов.
Доказано воздействие Изопринозина на гуморальный иммунитет и медиаторы иммунитета. Изопринозин повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента, повышает синтез интерлейкина-1, -2 (ИЛ-1, ИЛ-2), регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, увеличивает секрецию эндогенного γ-интерферона, уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме.
Изопринозин обладает прямым противовирусным действием: подавляет репликацию вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженных вирусом клеток и нарушая присоединение адениловой кислоты вирусной РНК.
По данным исследований зарубежных коллег, непосредственно в лечении аногенитальных бородавок в монотерапии Изопринозин показал высокую клиническую эффективность. Комбинация данного препарата с деструктивным лечением позволяет получить практически 100%-ный положительный клинический результат.
В нашем исследовании принимали участие 165 больных с остроконечными кондиломами. Препарат назначался по 3 г в сутки в течение 4 недель. В исследовании Davidson-Parker J. и соавт. (1988) Изопринозин назначали по 3 г/сут. (по 2 таблетки по 500 мг 3 р./сут.) 14-28 дней. В другом исследовании Sun Kuie Tay (1996) изучалась морфологическая картина эпителия вульвы при назначении Изопринозина и плацебо. Препарат назначали по 1 г 3 р./сут. в течение 6 недель. Эффективность Изопринозина составила 63,5%, плацебо – 16,7%.
Российский опыт применения специфической терапии Изопринозином для воздействия на ВПЧ отражен в исследовании И.В. Шевниной (2009). Пациентам назначали препарат по 1 г 3 р./сут. в течение 10 дней, затем по 0,5 г 3 р./сут. в течение 20 дней. В результате наблюдалось прекращение выделения ВПЧ у 77% больных женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и кондиломами при комбинированной терапии. В другом исследовании, проведенном В.Н. Прилепской (2007), Изопринозин назначали 1 г 3 р./сут. в течение 5 дней за 7-10 дней до проведения деструкции. Эффективность сочетания Изопринозина и деструкции составила 65,6%, в то время как деструкции в чистом виде – 46,9%.
Таким образом, зарубежные и отечественные авторы доказали, что использование противовирусных препаратов с иммуномодулирующим действием, в частности Изопринозина, при ВПЧ-инфицировании может способствовать элиминации вируса.
Общероссийская многоцентровая программа «Астра 2»
В 2008 г. фармацевтическая компания «Тева» инициировала программу «Астра», целью которой являлся сбор, мониторинг и обобщение статистической информации об особенностях диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), в условиях рутинной медицинской практики.
В 2009 г. программа «Астра» продолжилась под названием «Астра 2». Проводился сбор эпидемиологических данных не только по папилломавирусной, но и по герпетической и цитомегаловирусной инфекции, поскольку в практике акушера-гинеколога данные инфекции встречаются весьма часто. В программе «Астра 2» приняли участие 161 врач из 25 городов России. Наиболее активно участвовали медицинские работники из Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска и Самары. Участники программы – врачи-гинекологи женских консультаций, дерматовенерологи коммерческих медицинских центров и КВД, а также ведомственных поликлиник. Полученные результаты представляют значительный интерес, так как дают возможность оценить реалии амбулаторной гинекологической помощи в ряде регионов нашей страны.
В статистическую отчетность было включено 7166 анкет, из которых у 1591 пациента, обратившегося с теми или иными медицинскими проблемами, методом ПЦР вирусная инфекция не выявлена. Вирусы были обнаружены у 5575 человек, из них 4908 – женщины. Дальнейший анализ данных проводился в группе женщин.
Для того чтобы определить вирус и его типы, была проведена ПЦР-диагностика, которая как метод обнаружения ВПЧ достаточно доступна в условиях обычной амбулаторной практики. По данным программы, ВПЧ тип 16 выявлен у 909 женщин, тип 18 – у 690, сочетание ВПЧ 16 и 18 типов – у 539, ВПЧ тип 6 – у 815, ВПЧ тип 11 – у 276, ВПЧ 6 и 11 типов – у 216 женщин. ВПГ 2 типа был обнаружен у 515 пациенток, ВПГ 1 типа – у 15, ВПГ 1 и 2 типов – у 33. ЦМВ выявлен у 138 женщин, комбинация вирусов ВПЧ, ВПГ и ЦМВ обнаружена у 12 человек.
Цитологический метод в диагностике субклинической формы ПВИ наиболее доступный и достаточно достоверный. Определение с помощью ПЦР наличия того или иного типа ВПЧ позволяет прогнозировать течение ПВИ и помогает решить вопрос о том, как часто нужно проводить дальнейшее наблюдение за пациенткой.
Причины, по которым пациенты обращались к врачу, были следующими. Профилактический осмотр прошли 1155 женщин, обследование по бесплодию – 78 женщин, при планировании беременности обследования прошли 548 женщин. Боязнь заболеть раком стала причиной посещения врача для 238 пациенток. Часть женщин (115) попала на прием к доктору для подбора метода контрацепции. С медицинскими жалобами обратились 3820 женщин. К сожалению, данный показатель очень высок. Эти пациентки обратились к врачу уже после появления симптомов заболевания. Жалобы были следующие: вульводиния – 882 женщины, остроконечные кондиломы аногенитальной области – 1415, диспареуния – 517, дизурия – 115, выделения из половых путей – 412, герпетические высыпания – 435.
В результате обследования остроконечные кондиломы аногенитальной области были выявлены у 1415 женщин (28,8%). Субклинические формы ПВИ были диагностированы с помощью кольпоскопического метода у 1516 (30,8%) пациенток, цитологического исследования – у 850 (17,3%), а также гистологического исследования – у 85 (1,7%) и ПЦР-диагностики – у 1815 (36,9%) женщин.
Диагноз CIN I был поставлен у 850 (17,3%) пациенток, CIN II – у 55 (1,1%). Для постановки диагноза были использованы следующие методы: кольпоскопический, цитологический, гистологический, ПЦР-диагностика. Данные показывают большую информативность в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки гистологического метода, в то время как цитологический метод не всегда позволяет дифференцировать реактивные состояния, воспаление и цервикальную интраэпителиальную неоплазию. Кольпоскопия не позволяет точно определить тяжесть степени интраэпителиального поражения.
Герпетическая инфекция была выявлена с помощью ПЦР и клинико-визуального метода у 815 (16,6%) женщин, из них как моноинфекция – в 585 случаях, в сочетании с другими вирусами – в 230 случаях. ВПЧ 1 типа был обнаружен у 37 (0,75%) женщин, ВПЧ 2 типа – у 515 (10,5%). Сочетание ВПЧ 1 и 2 типов было диагностировано у 33 (0,67%) пациенток.
На следующем этапе анализа было проведено распределение пациенток по возрастным группам (рисунок 2). В группах 18-25 лет и 26-35 лет обнаружено наибольшее количество поражений остроконечными кондиломами и субклинической формой ПВИ. Причина высокой частоты этих заболеваний, по-видимому, связана с тем, что в данном возрасте женщины активно живут половой жизнью, часто меняют сексуальных партнеров. В группах 26-35 лет и 36-45 лет отмечена наибольшая выявляемость CIN I и CIN II. Данные заболеваемости в зависимости от возраста свидетельствуют о достаточно высокой частоте патологии генитальной системы у наиболее молодого поколения женщин, что вызывает озабоченность состоянием их репродуктивного здоровья.
После обследования пациенткам было назначено лечение. При выявлении вируса папилломы человека, герпетической инфекции проводилась терапия Изопринозином. Продолжительность курса терапии варьировалась от 5 до 28 дней. При этом использовали как мототерапию, так и комбинированную: Изопринозин назначали совместно с деструктивными методами лечения в зависимости от поставленного диагноза. Кроме того применялось местное лечение, а также препараты, которые нормализовали биоценоз влагалища.
Эффективность применения Изопринозина при лечении остроконечных кондилом составила 89% после монотерапии и 96,4% – после комбинированного лечения. Изопринозин, благодаря своему противовирусному действию, способствовал элиминации папилломавирусов и препятствовал рецидивированию процесса. При применении Изопринозина у женщин с ПВИ явления койлоцитарной атипии после лечения уменьшались в 6,8 раз, а явления воспаления – в 5,1 раза.
Отрицательный результат по ПЦР был получен после лечения у женщин с ВПГ в 86% случаев, у женщин с ЦМВ – в 89,2% случаев. При лечении герпетической инфекции было зафиксировано отсутствие рецидивов в ближайшие месяцы у 87% женщин, отсутствие жалоб на проявление герпетической инфекции – у 86% пациенток.
Кроме того, в рамках программы «Астра 2», было проведено анкетирование, в котором оценивались отзывы пациенток о приеме данного препарата, ожидаемом и полученном эффекте после его применения. При анализе данных анкетирования было установлено, что 91% женщин довольны лечением и результатом, 6% пациенток оценили терапию и последствия после нее удовлетворительно, 3% отрицательно отозвались о лечении препаратом Изопринозин, который не оправдал их ожиданий.
Таким образом, анализ результатов общероссийской многоцентровой программы «Астра 2» позволил сделать вывод о высокой распространенности среди женщин репродуктивного возраста папилломавирусной и герпетической инфекций, а также достаточные возможности диагностики ассоциированных с этими инфекциями заболеваний в условиях обычной амбулаторной практики. Кроме того, результаты свидетельствуют о наличии современных методов лечения этой группы заболеваний. Амбулаторные врачи и их пациентки положительно оценили эффективность и переносимость препарата Изопринозин как в монотерапии, так и при его включении в комплексное лечение рецидивирующих вирусных инфекций, встречающихся в практике гинеколога.