Парадоксы иммунного ответа при ожирении

Введение

Ожирение, обычно связанное с дисбалансом потребления и расходом энергии, было определено Всемирной организацией здравоохранения как эпидемия в 1997 г. и в настоящее время получило широчайшее распространение среди всех возрастных групп как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. На сегодняшний день более трети взрослых в мире страдают ожирением [2]. Количество детей и подростков с избыточной массой тела в 2016 г. по сравнению с 1975 г. увеличилось на 213 млн [3]. Однако глобальной медицинской, социальной и экономической проблемой ожирение является не только из-за высокой распространенности, но и из-за повышенного риска развития осложнений и хронических заболеваний [4].

Известно, что у лиц с ожирением часто имеют место проявления метаболического синдрома, в частности патологической инсулинорезистентности, и они подвержены большему риску развития связанных с ним хронических неинфекционных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени [5]. Кроме того, на фоне формирования аномальной метаболической среды ожирение приводит к парадоксальному изменению иммунного ответа, первоначально в форме хронического вялотекущего системного воспаления, так называемого метавоспаления, с последующим риском развития иммунной дисфункции [6].

В свою очередь клетки иммунной системы играют важную роль в патогенезе хронических заболеваний, связанных с ожирением и метаболическим синдромом, о чем свидетельствует активация и дисфункция лейкоцитов в метаболических тканях и органах, таких как жировая ткань, печень, поджелудочная железа, сердце и сосуды. Т2-иммунитет, участие макрофагов в обмене железа, адаптивная иммунологическая память и эпигенетическая регуляция иммунитета играют важную роль в системном метаболизме и метаболической функции [2]. Кроме того, результаты множества современных исследований демонстрируют существенное влияние параметров ожирения и метаболического синдрома на противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет и, следовательно, защиту от патогенов, включая нарушение целостности лимфоидной ткани, изменение в развитии, фенотипе и активности лейкоцитов, координацию врожденных и адаптивных иммунных реакций. Так, в последние годы многие исследователи рассматривают ожирение в качестве независимого фактора риска развития и тяжелого течения вирусных инфекций, в том числе COVID-19 [7], многих видов рака, в первую очередь рака печени и поджелудочной железы [8], активно ведут дискуссию о связи ожирения и аллергических заболеваний [9], нейродегенеративных процессов [10], а также об участии иммунных нарушений при ожирении в срыве иммунологической толерантности и развитии аутоиммунных болезней [11].

С учетом того что иммуносупрессия на фоне ожирения возникает из-за нарушений липидного обмена и метаболического перепрограммирования, понимание этих механизмов на фоне успехов современной иммунотерапии и иммунофармакологии может стать основой потенциальной терапевтической стратегии различных заболеваний, в основе развития которых лежат метаболические нарушения [12].

Целью настоящего обзора является анализ современной научной литературы и обобщение сведений о механизмах возможной взаимосвязи нарушений иммунного ответа с ожирением, а также о роли этих изменений в развитии различных заболеваний и патологических состояний.

Хроническое воспаление при ожирении

В течение последних десятилетий внимание ученых, занимающихся вопросами ожирения, активно привлекают проблемы иммунометаболизма – динамических взаимоотношений между иммунитетом и метаболическими процессами. Наиболее изученным аспектом в этом отношении является феномен хронического неспецифического воспаления при ожирении, получивший название метавоспаления [13].

С одной стороны, гипертрофия адипоцитов при избыточном накоплении жировой ткани приводит к секреции большого количества различных веществ, ассоциированных с инсулинорезистентностью и принимающих непосредственное участие в развитии хронического воспаления (лептин, резистин, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 6 и 8, ингибитор активатора плазминогена 1, компоненты ренин-ангиотензиновой системы и др.). Показано, что ИЛ-6 усиливает образование С-реактивного белка (СРБ), а лептин, один из главных гормонов жировой ткани, обеспечивающий регуляцию энергетических, метаболических и нейроэндокринных процессов, обладает свойствами провоспалительного цитокина. Избыточная секреция этих медиаторов приводит к активации лимфоцитов, усилению пролиферации и дифференцировки гранулоцитов [14]. При этом уровень адипонектина – гормона с регуляторной и противовоспалительной активностью – с увеличением веса снижается, что является фактором, поддерживающим развитие и течение хронического неспецифического воспаления [15]. С другой стороны, высвобождающиеся при гипертрофии адипоцитов хемоаттрактантные протеины способствуют привлечению в жировую ткань и накоплению в ней большого количества клеточных элементов, в первую очередь моноцитов и макрофагов, что также является важным патогенетическим звеном хронического воспалительного процесса. Классически активируемые М1-макрофаги экспрессируют CD11c и вырабатывают большое количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-6, трансформирующий фактор роста 10, ФНО-α и др.), что обусловливает изменение иммунного ответа – активацию Т- и В-лимфоцитов, соотношения провоспалительных и противовоспалительных Т-клеток [16].

Важно отметить, что хроническое воспаление на фоне ожирения не рассматривается в качестве самостоятельного диагноза и не имеет четких диагностических критериев. Тем не менее такое воспаление обладает рядом специфических характеристик: оно является метаболическим, так как индуцируется преимущественно нутриентами и поражает метаболические ткани, ассоциировано с умеренной гиперэкспрессией провоспалительных медиаторов, поэтому часто характеризуется как латентное (подострое, низкоуровневое). Кроме того, длительное вялотекущее воспаление приводит к изменению структуры метаболических тканей, связанному с ее инфильтрацией иммунными клетками. Наконец, воспаление на фоне ожирения является хроническим и не имеет спонтанного разрешения, поскольку воспалительные реакции в жировой ткани и иммунной системе взаимосвязаны и поддерживают друг друга [13]. Результаты недавних исследований демонстрируют, что хроническое воспаление на фоне ожирения может формироваться и в детском возрасте, а также быть ранним предиктором развития метаболического синдрома [17].

Таким образом, патологическая прибавка в весе у пациентов с ожирением способствует формированию хронического воспалительного процесса, триггерами которого являются клеточная гипоксия, механический стресс адипоцитов, а также избыточное содержание свободных жирных кислот и липополисахаридов. Следствием метавоспаления является грубое ремоделирование жировой ткани с формированием участков фиброза, избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса и нарушением работы внутренних органов, что в последующем становится основной причиной развития хронических неинфекционных заболеваний.

Влияние ожирения на функции иммунной системы

Иммунная система человека реализует свои функции двумя основными путями: через механизмы врожденного иммунитета, представляющего первую линию защиты в ответ на повреждение или проникновение патогена, а также через механизмы адаптивного иммунного ответа, обеспечивающего формирование иммунологической памяти после первичного контакта с антигеном. Эти механизмы функционируют в тесном взаимодействии друг с другом, и лишь сложная координация врожденных и адаптивных иммунных реакций (от надлежащей инициации активации до своевременного разрешения воспалительного процесса) обеспечивает эффективную работу иммунной системы [18]. В условиях метаболических нарушений на фоне ожирения возникает дисфункция иммунного ответа, связанная с изменением архитектуры и целостности лимфоидной ткани, сдвигами в популяциях лейкоцитов и формировании воспалительного фенотипа, а также сопровождающаяся нарушением защиты от патогенов [2].

Архитектура и функция лимфоидной ткани

Физиологическая дисфункция, связанная с патологической прибавкой веса, приводит к эктопическому накоплению липидов в нежировых тканях, в том числе в тканях иммунной системы – в костном мозге и тимусе [19]. С учетом критической необходимости в целостности архитектуры иммунной ткани для образования и созревания иммунокомпетентных клеток увеличение содержания жира в первичных лимфоидных органах не может не сказаться на функциональной активности иммунной системы. Так, в исследованиях на анималистических моделях продемонстрировано, что ожирение приводит к изменению распределения популяций лейкоцитов в лимфоидной ткани, активности лимфоцитов и общей иммунной защиты, а диета с высоким содержанием жиров увеличивает экспрессию воспалительного гена мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и изменяет соотношение предшественников лейкоцитов в сторону уменьшения лимфоидных [20]. Интересно, что содержание жира в костном мозге может коррелировать с различными параметрами, характерными для ожирения и метаболического синдрома. Например, в одном из исследований у пациентов с ожирением выявлена прямая корреляция спинномозгового жира с сывороточными триглицеридами и обратная – с уровнем плазматического холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [21]. Аналогичные изменения лимфоидной ткани наблюдаются при ожирении и в тимусе.

Стоит отметить, что накопление жировой ткани в лимфоидных органах не новое явление. Как известно, этот процесс происходит при физиологическом старении организма. Однако такие изменения отрицательно сказываются на иммунитете пожилых людей [22]. При этом ограничение калорийности рациона препятствует этому процессу и сопровождается более высокими показателями иммунитета и увеличением продолжительности жизни экспериментальных животных [23]. Следовательно, ожирение способствует преждевременному старению иммунной системы.

Активация лейкоцитов и координация иммунного ответа

Еще одним важным элементом, нарушающим иммунную функцию при ожирении, является взаимодействие лейкоцитов с системными маркерами хронического воспаления, инсулинорезистентности и метаболического синдрома. В исследованиях выявлена возрастающая роль в модуляции иммунитета ЛПВП, поскольку он обладает различными противовоспалительными и иммунорегуляторными свойствами [24]. Кроме того, ЛПВП может выступать в роли акцептора лейкоцитарного холестерина через АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 и G1, способный оказывать влияние на активность и пролиферативную способность лейкоцитов. Низкий уровень ЛПВП в плазме также обусловливает избыточное накопление клеточного холестерина, приводя к усилению реакции на пролиферативные сигналы, в то время как повышенные уровни ЛПВП могут подавлять пролиферацию костномозговых гемопоэтических клеток и миелоидных предшественников [25].

Профили лейкоцитов в периферической крови и жировой ткани

Помимо влияния на тканевую архитектуру иммунной системы и развитие лейкоцитов ожирение приводит к изменению распределения субпопуляций лейкоцитов, их воспалительных фенотипов и даже общего числа лейкоцитов [19]. Повышение их количества может использоваться в качестве маркера воспаления и активации лейкоцитов. Так, согласно японским критериям, повышенное количество лейкоцитов у пациентов с ожирением служит положительным предиктором развития метаболического синдрома [2]. При этом долгосрочная умеренная потеря веса приводит к снижению количества лейкоцитов и маркеров воспаления в сыворотке крови, в частности ИЛ-1 иИЛ-6 [26]. В одном из исследований метаболизма, образа жизни и питания в когорте почти из 25 тыс. здоровых молодых мужчин количество лейкоцитов оказалось независимым фактором риска развития сахарного диабета 2 типа с увеличением заболеваемости на 7,6% на каждые 1000 клеток/мм³ [27].

Ожирение приводит к изменению соотношения субпопуляций лейкоцитов, что имеет последствия как в отношении прогрессирования хронических заболеваний, так и в отношении нарушения иммунных реакций. Так, макрофаги, рекрутированные в жировую ткань в дебюте ожирения, являются крайне провоспалительными, классически активированными М1-клетками. Напротив, резидентные макрофаги в тощей жировой ткани обычно являются альтернативно активированными, противовоспалительными М2-макрофагами [28]. В жировой ткани при ожирении также обнаруживается повышенная Т-клеточная инфильтрация, и некоторые работы свидетельствуют о том, что эти лимфоциты могут активироваться в ответ на уникальные антигены, образующиеся при высоком содержании жиров в рационе. Кроме того, в этой ткани определяется более высокий уровень провоспалительных TH1-клеток при сниженном количестве противовоспалительных регуляторных Т-клеток, что обусловливает более выраженные нарушения чувствительности к инсулину [29].

У пациентов с ожирением на фоне хронического воспалительного процесса в жировой ткани лейкоциты крови часто находятся в исходно активированном провоспалительном состоянии. Периферические мононуклеары демонстрируют более высокую активацию ядерного фактора kB (NF-kB), а также повышенный уровень мРНК по сравнению со здоровыми лицами [30]. У пациентов с избыточной массой тела также выявляется повышенная экспрессия генов-мишеней NF-kB, таких как фактор ингибирования миграции, ИЛ-6, ФНО-α и матриксная металлопротеиназа 9. Показано, что у лиц с патологическим ожирением в периферической крови уровень CD4⁺ T-клеток вдвое выше, чем у лиц с нормальным весом, при этом повышено количество TH2- и Treg-клеток, а общее количество CD4⁺ T-лимфоцитов положительно коррелирует с уровнем инсулина натощак, ИЛ-7 и хемокинами [31]. В отличие от предыдущих результатов полученные результаты демонстрируют противовоспалительную направленность иммунного ответа у пациентов с патологическим ожирением, что может свидетельствовать о различных путях активации иммунного ответа в зависимости от степени ожирения и требует дополнительного изучения.

Роль инсулина и инсулинорезистентности в регуляции иммунного ответа

Дополнительными параметрами, ассоциированными с метаболическим синдромом и оказывающими иммуномодулирующее воздействие, являются повышенный уровень глюкозы в крови и инсулинорезистентность.

Инсулин – жизненно важный гормон, контролирующий усвоение глюкозы, необходимой для реализации всех клеточных процессов, в том числе для обеспечения метаболических потребностей и функций клеток иммунной системы.

Рецепторы связывания инсулина, включая рецептор инсулина (InsR) и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), экспрессируются на поверхности клеток как врожденного (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, натуральные киллеры (NK) и дендритные клетки), так и адаптивного (Т- и В-лимфоциты) иммунитета на различных стадиях активации [32]. В то время как покоящиеся Т-клетки имеют низкие энергетические потребности, активация Т-лимфоцитов приводит к усилению экспрессии инсулинового рецептора и потреблению глюкозы переносчиком глюкозы 1 типа.

Связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами способствует поглощению глюкозы, ее накоплению в виде гликогена и липидов, а также его биосинтетическому использованию. Важно отметить, что передача сигналов от InsR/IGF-1R клеткам-мишеням представляет собой сложный молекулярный и биохимический процесс, в который вовлечено множество клеток и биологически активных медиаторов, обеспечивающих метаболические реакции. В то же время эти сигнальные каскады контролируют различные эпигенетические и иммунные функции (экспрессию паттерн-распознающего рецептора, аутофагию) и метаболические программы в иммунных клетках (гликолиз, пентозофосфатный путь, окислительное фосфорилирование и глутаминолиз) [33]. А поскольку на эти процессы влияет множество факторов, в частности доступность питательных веществ, ростовые факторы и сигналы стресса, их потенцирование инсулиновой сигнализацией служит для соединения энергетических потребностей с функцией иммунных клеток, лежащего в основе всего иммунометаболизма [34].

В настоящее время хорошо описаны механизмы влияния инсулина на клетки врожденного иммунитета. Так, в нескольких исследованиях продемонстрировано, что воздействие инсулина на мышиные макрофаги и человеческие моноциты потенцирует опосредованную липополисахаридами продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α), и это подтверждает необходимость сигналов инсулина для провоспалительной поляризации иммунного ответа [35, 36]. Активация инсулинового рецептора приводит к усилению функции нейтрофилов (продукция цитокинов, хемотаксис и дегрануляция) и задержке их апоптоза, играет важную роль в созревании и активации дендритных клеток, а также в созревании, активации и формировании цитотоксичности NK-клеток, что положительно сказывается на распознавании инфекционных патогенов и реализации противоинфекционной защиты [32].

Не менее значимое воздействие оказывает инсулин и активация его рецепторов на клетки адаптивного иммунитета, в первую очередь на Т-лимфоциты. Добавление инсулина к культивируемым in vitro Т-клеткам способствовало увеличению продукции ИЛ-2 и хемотаксической активности, что сопровождалось повышенным усвоением питательных веществ и гликолитическим перепрограммированием, необходимым для оптимального функционирования Т-эффекторов. Напротив, Т-клетки, лишенные экспрессии инсулинового рецептора, демонстрировали нарушенный гликолитический и митохондриальный метаболизм, а также снижение продукции интерферона γ [37]. В исследованиях продемонстрирована как противовоспалительная (способность регулировать дифференцировку Th17/Treg), так и провоспалительная (поляризация наивных CD4⁺ Т-клеток в сторону Th17) роль инсулина в зависимости от стадии дифференцировки наивных Т-клеток, на которой воспринимаются сигналы IGF-1, его типа и количества лигандов, а также от субпопуляций предварительно активированных/дифференцированных Т-клеток [38].

Таким образом, инсулин играет решающую роль в регуляции как врожденных, так и адаптивных функций иммунных клеток за счет тонкой настройки их внутреннего метаболического программирования. Однако наличие инсулинрезистентности на фоне метаболического синдрома подавляет передачу сигналов инсулина, что приводит к недостаточной активации Т-клеток в ответ на патоген [39]. Более того, поскольку на поверхности иммунокомпетентных клеток представлен рецептор к инсулину, который в исследованиях доказал способность усиливать противовоспалительную дифференцировку TH2-лимфоцитов, формирующаяся при ожирении инсулинорезистентность может ингибировать опосредованное Т-клетками разрешение воспаления. И напротив, избыточное потребление глюкозы может приводить к развитию гиперактивного иммунного ответа, характерного для онкологических и аутоиммунных заболеваний [32]. Следовательно, изменение регуляции передачи сигналов инсулина при ожирении в условиях инсулинорезистентности нарушает реализацию адекватного иммунного ответа и может принимать участие в развитии различных иммуно-опосредованных патологических состояний.

Влияние ожирения на иммунитет и защиту от патогенов

Одним из главных парадоксов иммунного реагирования при ожирении является то, что, несмотря на повышенное количество и высокую активность лейкоцитов, ожирение сопровождается нарушением функций иммунной защиты, в первую очередь противоинфекционной и противоопухолевой. Ранее мы рассмотрели иммунные механизмы, лежащие в основе нарушения Т-клеточного надзора, снижения тимопоэза, изменения соотношения популяций иммунокомпетентных клеток и ограничение разнообразия рецепторов Т-клеток.

Одним из первых подтверждений клинического значения иммунной дисфункции при ожирении стали опыты на животных, в которых у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, и у мышей с морбидным ожирением отмечалось увеличение смертности в ответ на индуцированный Staphylococcus aureus сепсис [40]. Последующие эпидемиологические исследования подтвердили, что люди с ожирением подвержены большему риску внутрибольничных инфекций, особенно после оперативных вмешательств [41]. Доказано, что ожирение является фактором риска тяжелого течения и смерти от гриппа. При этом пациенты с ожирением вырабатывают антитела после перенесенной инфекции или вакцинации, однако уровень их повторного заражения вдвое выше, чем в группе лиц со здоровым весом, что связано с более узким спектром и низким титром вырабатываемых нейтрализующих антител [42].

Похожая картина складывается и в отношении новой коронавирусной инфекции, вызвавшей глобальную пандемию. Установлено, что наличие ожирения у пациентов с COVID-19 является фактором риска тяжелого течения острого респираторного синдрома, вызванного SARS-CoV-2, госпитализации и смерти [7]. Более того, эффективность вакцинации против COVID-19 у лиц с ожирением оказалась значительно ниже, чем у лиц с нормальной массой тела. Так, в одном из крупных исследований, проведенном в Шотландии и включавшем 3,6 млн человек, было продемонстрировано, что вакцинированные с тяжелым ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 40 кг/м²) на 76% чаще подвергались риску госпитализации или смерти от COVID-19 (скорректированное соотношение 1,76 при 95%-ном доверительном интервале 1,60–1,94). Из них 55% имели не поддающиеся определению титры нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 через шесть месяцев после второй дозы вакцины по сравнению с 12% лиц с нормальным ИМТ (p = 0,0003). Результаты исследования свидетельствуют не только о нарушении формирования поствакцинального гуморального иммунитета у лиц с ожирением, но и о его ускоренном ослаблении, что может иметь значение при решении вопроса о вакцинации [43].

Кроме того, серьезной медицинской и социальной проблемой становится ассоциация ожирения с повышенным риском развития различных видов рака, более того – с худшим прогнозом заболевания, повышенным риском метастазирования, рецидивов и смерти [44]. В качестве основных причин такой взаимосвязи рассматривают иммунометаболические аспекты ожирения, в частности влияние лептина на противоопухолевый иммунитет [6, 44], обусловленную ожирением инволюцию тимуса, приводящую к снижению иммунологического надзора [45], и формирование индуцированного ожирением иммунного микроокружения опухоли с развитием первичного злокачественного новообразования [12].

Нарушение липидного метаболизма на фоне избыточной массы тела, аномальная экспрессия генов не только влияют на развитие и течение опухолевого процесса, но также способствуют формированию резистентности к противораковой терапии. Иммунотерапия опухолей, направленная на стимулирование противоопухолевого иммунного ответа, значительно улучшила результаты лечения пациентов с различными новообразованиями. Однако перепрограммирование метаболизма липидов в опухолевых или иммунных клетках, проникающих в микроокружение опухоли, может влиять на противоопухолевый иммунитет и индуцировать уклонение опухолевых клеток от иммунной защиты [46]. В то же время описан парадоксальный положительный эффект ожирения при применении checkpoint-ингибиторов в терапии злокачественных новообразований, в частности при раке молочной железы, механизмы которого в настоящее время активно изучаются [47].

Таким образом, описанные механизмы нарушения иммунометаболизма при ожирении имеют реальное выражение в развитии у пациентов различных патологических состояний, обусловленных формированием иммунной дисфункции.

Заключение

Представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что иммунологические и метаболические механизмы неразрывно связаны. Ожирение является не только ключевым фактором риска развития метаболического синдрома, инсулинорезистентности и метавоспаления, но и фактором снижения иммунологической защиты против инфекционных патогенов, опухолевой агрессии, а также против развития различных патологических состояний, связанных с нарушением иммунных функций.

Несмотря на результаты многочисленных исследований, не все механизмы этих связей до конца изучены. Необходимо проведение фундаментальных научных исследований, которые помогут понять, какие именно аспекты иммунитета нарушены у лиц с ожирением, какие факторы способствуют снижению иммунной защиты, наконец, на какие метаболические пути и средства контроля следует ориентироваться, чтобы улучшить течение воспалительных заболеваний, связанных с ожирением, без ослабления иммунитета хозяина против инфекционных патогенов и опухолевых клеток [48]. Кроме того, требуется особое внимание к способам борьбы с инфекцией в этой группе риска, учитывая, что пациенты с ожирением могут не развивать оптимального ответа на противомикробные препараты, вакцинацию и иммунотерапию. Серьезные надежды возлагаются на исследования, связанные с иммунометаболизмом, с точки зрения возможностей разработки лечебного образа жизни, диетических вмешательств и фармацевтических методов терапии.

Ожирением страдают миллионы людей во всем мире, и более глубокое понимание ассоциированных с ним физиологических нарушений является ключевой задачей общественного здравоохранения, а значит, целью новых научных исследований.