Патофизиология и современные возможности профилактики развития и снижения количества поствоспалительных (атрофических) рубцов при акне

Корреляционная матрица связи показателей выраженности постакне (ECCA), степени тяжести течения акне (GAGS), возраста пациентов и функциональной активности эпидермального барьера

Рис. 1. Среднее абсолютное изменение общего количества атрофических рубцов постакне относительно исходного уровня (ИУ)

Рис. 2. Пациент 14 лет, акне с 12 лет: ранее не получал лечение, тяжелая степень тяжести акне на коже туловища (PGA* = 4), имеются противопоказания к назначению системного изотретиноина

Рис. 3. Пациент 16 лет, средняя степень тяжести акне на коже лица (IGA = 3)

Рис. 4. Пациент 22 года, тяжелая степень тяжести акне на коже туловища (PGA = 4)

Рис. 5. Пациент 19 лет, тяжелая степень тяжести акне на коже лица (IGA = 4)

Введение

В настоящее время акне рассматривается как хроническое воспалительное заболевание сальных желез, характеризующееся преимущественным проявлением в подростковом возрасте и развитием полиморфной сыпи: комедоны, папулы, пустулы, узлы, кисты, флегмоны и рубцы [1]. Формирование акне ожидаемо у пациентов в возрасте от 14 лет до 21 года, но его выраженность может быть обусловлена действием большого количества экзогенных и эндогенных факторов, которые включают наследственную предрасположенность, гормональные и метаболические отклонения, сопутствующие заболевания и прием медикаментов (стероиды, цитостатики, витамины, биологические добавки, психотропные и противосудорожные лекарственные средства, а также генно-инженерные биологические препараты). Важную роль в развитии воспалительных проявлений при акне определяет нерациональное применение косметических средств и процедур, скарификация элементов сыпи пациентами, применение маскирующей косметики и фотопротекторов, употребление в пищу продуктов с большим гликемическим индексом, стресс и даже физические нагрузки [2–4].

Преимущественное расположение патологического процесса на открытых участках кожного покрова при акне, особенно в подростковом возрасте, способствует развитию психосоциальных отклонений, которые часто сопровождаются диссомнией [5] с последующим развитием разной степени выраженности тревожно-депрессивных расстройств, требующих участия врачей-психиатров [6]. Существенное влияние на физическое и психологическое благополучие пациентов с акне оказывает развитие симптомокомплекса постакне – рубцы регистрируются у 26% пациентов [7]. Данные косметические дефекты могут иметь длительный характер течения и в некоторых случаях сохраняться на всю оставшуюся жизнь, а их коррекция с использованием современных аппаратных или косметических методик оборачивается для пациентов серьезными финансовыми расходами. Наличие выраженных явлений постакне может оказать влияние на выбор профессии пациентов,  способствовать возникновению трудностей в межличностных отношениях среди сверстников, а также в общественной деятельности и создании семьи [8].

На сегодняшний день существуют два основных направления в устранении явлений постакне: профилактика и коррекция [9]. Но, несмотря на то что разработано множество методов, способных сократить выраженность рубцов после разрешения акне (пилинги, лазерная шлифовка, фракционная радиочастота, микродермабразия, лазерная коагуляция сосудов, введение филлеров и другие), многие из них могут быть труднодоступны для пациентов [10]. Таким образом, в современных условиях основной целью в терапии акне должно быть не только устранение клинических признаков дерматоза, но и достижение косметически комфортного качества кожи для каждого пациента с использованием современных методов профилактики формирования рубцов.

Патофизиология развития рубцов при акне

С целью совершенствования терапии акне продолжается изучение патогенеза данного дерматоза, а также уделяется внимание патофизиологическим процессам, обуславливающим формирование поствоспалительных рубцов.

Основной причиной развития акне является андрогензависимая пролиферация себоцитов и нарушение дренажа сальной железы. По мере прогрессирования данного процесса происходит трансформация нормального фолликулярного канала в микрокомедоны и снижение разнообразия филотипов анаэроба Cutibacterium acnes с развитием воспалительных процессов внутри сальной железы и вокруг волосяного фолликула. Однако формирование воспалительной реакции не всегда происходит линейно, а современные исследования позволили установить, что воспаление присутствует при всех формах акне [11].

В доклиническом периоде при формировании комедонов в сальных железах, нижних отделах волосяных фолликулов и в окружающей видимой здоровой коже уже обнаруживаются большое количество CD4+ Т-хелперов и экспрессия интерлейкина (ИЛ) 1, а с увеличением ферментативной активности C. acnes происходит индукция активной пролиферации Т-клеток, что приводит к формированию перифолликулярного полиморфного инфильтрата. Скопление «провоспалительных» липидов и активизация C. acnes через TLR-2 и TLR-4 увеличивает продукцию интерферона γ, фактора некроза опухоли α (ФНО- α), ИЛ-6, ИЛ-8, и ИЛ-17A, что активизирует миграцию макрофагов и других эффекторных клеток в зону повреждения и проявляется формированием клинического воспаления (папулы, пустулы и узлы) [12, 13].

Очевидно, что интенсивность развития рубцов коррелирует с выраженностью воспаления, а значит и со степенью тяжести течения акне. В классическом взгляде на проблему механизма развития поствоспалительных рубцов их формирование обусловлено разрывом абсцесса внутри фолликула, однако современные знания о патофизиологии акне объясняют возможность развития постакне при легких формах данного заболевания [14].

При длительном существовании воспалительных элементов акне или при наличии раневой поверхности в результате скарификации или самопроизвольного вскрытия пустул активизируются процессы формирования грануляционной ткани, которые инициируются с образования новых капилляров и замены нейтрофилов макрофагами. Активная продукция различных факторов роста (тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста фибробластов (FGFs) и трансформирующих факторов роста α и β (TGF-α и TGF-β)) макрофагами способствует миграции и пролиферации фибробластов в зону повреждения с последующим развитием коллагенообразования [15]. Выработка коллагена фибробластами начинается примерно через 3–5 дней после формирования раневой поверхности кожи, а скорость его накопления регулируется уровнем матриксных металлопротеиназ (ММP). На ранней стадии формирования рубца преобладает коллаген III типа с небольшим процентом (20%) коллагена I типа. Далее баланс типов коллагена в зрелых рубцах смещается в сторону коллагена I типа (80%) [16]. Как правило, при гиперэкспрессии TGF-β во время первой фазы заживления раны формируются гипертрофические рубцы, при медленном заживлении с низким уровнем факторов роста – атрофические рубцы [17].

Формирование рубцов при акне, а также их форма и выраженность определяются совокупностью различных факторов.

1. Генетически детерминированная реакция кожи на повреждение. Считается, что нейронально экспрессируемый ген 4 (NEDD4) влияет на уровень активности формирования патологических рубцов, усиливая пролиферацию и инвазивность фибробластов, активируя TGF-β и сигнальный путь катенина [18]. Ген WNT10A обуславливает формирование тяжелых форм акне и гипертрофических рубцов путем регуляции теломеразы [19]. CC-генотип матриксной металлопротеиназы (ММP-2) является специфическим иммунологическим фактором, который также связан с развитием акне и формированием рубцовых изменений кожи [20].
2. Длительность течения акне. По мере продолжительности воспалительной фазы акне наблюдается повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и снижение противовоспалительного ИЛ-10. Исследования также показали, что ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-13 приводят к выработке TGF-β, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и PDGF, а ИЛ-6 также влияет на секрецию белков-предшественников MMP-1 и MMP-3, что формирует предпосылки для активного образования рубцов [21].
3. Способность C. acnes генерировать коллагеназы, разрушающие коллаген.
4. Образование абсцессов внутри фолликулов и их разрыв с быстрой регенерацией поврежденных тканей [7].

На кафедре дерматовенерологии и косметологии Центральной государственной медицинской академии Управления делами Президента РФ было проведено всестороннее исследование с целью определения современных особенностей течения акне. В рамках клинического обследования 230 пациентов (129 (56,09%) мужчин и 101 (43,91%) женщина) с различными формами акне в возрасте старше 18 лет (медиана возраста всех пациентов 21,0 [19,0; 22,0] года: у мужчин – 20,0 [20,0; 22,0], у женщин – 22 [20,0; 23,0]) была произведена оценка степени выраженности постакне в зависимости от пола и возраста пациентов, степени выраженности отклонений функциональной активности эпидермального барьера и тяжести течения акне. Для определения выраженности явлений постакне использовали количественную шкалу рубцов постакне Échelle D'évaluation Clinique Des Cicatrices D'acné (ECCA), для степени тяжести акне – шкалу Global Acne Grading System (GAGS); фиксация показателей функции эпидермального барьера производилась при помощи аппарата Cutometer Multi Probe Adapter (MPA) 580. Было установлено, что степень выраженности постакне достоверно была более значительной у пациентов мужского пола – средние значения индекса ECCA 57,2 ± 44,3 балла по сравнению с этим показателем у женщин – 32,3 ± 27,9 (t = 4,76; р < 0,001), а также прямо коррелировала со степенью тяжести дерматоза (р < 0,001). Помимо этого, в данном исследовании была констатирована положительная достоверная корреляционная связь выраженности постакне и возраста пациентов (р = 0,024), а также прочная зависимость увеличения тяжести и количества стойких косметических дефектов после разрешения элементов акне при повышении продукции кожного сала (р < 0,001)  (таблица).

Таким образом, данное исследование позволило установить еще три важных прогностических фактора развития рубцов постакне – мужской пол, возраст и гиперсеборея.

Профилактика развития поствоспалительных рубцов у пациентов с акне

В международной и отечественной литературе, посвященной коррекции косметических дефектов после разрешения акне, преимущественно описываются методики лечения рубцов с использованием различных инвазивных физических методов, которые рекомендовано применять после завершения основного курса лечения акне либо на этапе лечения после устранения клинических признаков воспаления [7, 16, 17]. С учетом полученных данных в современных исследованиях, а также в собственных клинических наблюдениях становится очевидным, что мероприятия по профилактике развития постакне должны проводиться на ранних этапах лечения дерматоза с использованием препаратов, обладающих способностью быстро купировать проявления воспаления и устранять патологический фолликулярный гиперкератоз как основной субстрат, способствующий развитию дисбиоза в сально-волосяном фолликуле.

С 1982 г. ретиноиды являются важным классом лекарственных препаратов, которые применяются для лечения широкого спектра патологий, сопровождающихся воспалением и нарушением процессов кератинизации, включая акне, псориаз, лимфому кожи, ихтиоз, предраки и фотостарение. В последние десятилетия ретиноиды активно применяются в косметологии на основании результатов клинических исследований, свидетельствующих о том, что ретиноиды могут стимулировать повышение выработки проколлагена в фибробластах кожи и повышать толщину эпидермиса. Интенсивные исследования биологии кожи позволили установить, что клеточные эффекты их метаболита обеспечиваются через взаимодействие с рецептором ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидным Х рецептором (RXR), которые представлены в трех изоформах (α, β, γ), а также значительно расширить область применения ретиноидов и синтезировать новые соединения, обладающие селективностью в отношении определенных рецепторов, что позволяет достигнуть более таргетного действия препаратов данной группы и снизить риск развития нежелательных эффектов [22].

Трифаротен, входящий в состав крема для наружного применения Аклиф, является ароматическим ретиноидом четвертого поколения с избирательным действием только в отношении RARγ (самая распространенная изоформа рецептора в эпидермисе). Доклиническая фармакологическая оценка трифаротена продемонстрировала устойчивую и более выраженную комедонолитическую, противовоспалительную и депигментирующую активность по сравнению с другими ретиноидами предыдущих поколений. Транскриптомный анализ и исследование экспрессии генов показали, что трифаротен уникальным образом воздействует на гены, участвующие в миграции клеток, воспалении и преобразовании внеклеточного матрикса с одновременной понижающей регуляцией профибротических макрофагов [23]. Таким образом, применение данного препарата с целью предупреждения формирования симптомокомплекса постакне теоретически было обосновано.

В международном, мультицентровом клиническом исследовании START (Study of Trifarotene cream to Assess on Risk of aTrophic acne scar formation) была проведена оценка клинической эффективности крема, содержащего 0,005% трифаротена, применяемого один раз в сутки вечером, для лечения 121 пациента (мужского и женского пола в возрасте 17–34 лет) с акне средней и тяжелой степени тяжести (IGA = 3 или 4, ≥ 20 воспалительных элементов всего с ≥ 10 на каждой половине лица, ≤ 2 узлов) на разных участках лица (с рандомизацией в группы правой и левой половины лица). Во время каждого визита пациентов в исследовательский центр оценивали количество атрофических рубцов по Глобальной шкале оценки рубцов SGA (Scar Global Assessment с пятибалльной шкалой, где 0 – чистая кожа, а 4 – тяжелая степень) и тяжести течения акне по Глобальной шкале оценки исследователя IGA (Investigator’s Global Assessment с пятибалльной шкалой, где 0 – чистая кожа, а 4 – тяжелая степень). Пациенты в течение 24 недель должны были наносить на одну сторону лица крем с 0,005% трифаротена, на другую – основу крема (плацебо) один раз в сутки вечером. Сторону нанесения определяли при помощи компьютерной слепой рандомизации пациентов.

В данном исследовании было показано, что статистически значимое, более выраженное снижение количества атрофических постакне рубцов наблюдалось на стороне лица, на которую наносили крем с трифаротеном. На 24-й неделе среднее абсолютное изменение количества рубцов относительно исходного уровня составляло -6,2 ± 5,6 на сторонах лица, на которые наносили трифаротен, по сравнению с -2,8 ± 3,9 на стороне лица, где применяли плацебо (Δ = -3,2; p < 0,0001). Это было главным образом обусловлено более выраженным снижением количества атрофических постакне рубцов размером 2–4 мм. Как показано, разница между разными сторонами лица была зарегистрирована уже на второй неделе терапии (р = 0,001), она сохранялась на четвертой неделе (р = 0,007) и в период с восьмой по 20-ю недели (р < 0,0001). Общее количество рубцов было схожим в группах на исходном уровне (ИУ): 11,4 – в группе трифаротена и 11,6 – в группе плацебо, а к 24-й неделе их количество составляло 5,4 ± 5,6 – на стороне лица, на которую наносился трифаротен, и 9,1 ± 8,6 – на стороне лица, где применяли основу крема (процентное снижение к 24-й неделе составило 55,2 и 29,9% соответственно) [24] (рис. 1).

Общее количество элементов акне (воспалительных и невоспалительных) составило 37,3 на ИУ по сравнению с 11,0 на 24-й неделе при использовании трифаротена (изменение – 70,0%). Таким образом, результаты данного исследования продемонстрировали, что применение крема, содержащего трифаротен 0,005%, при лечении пациентов с акне средней и тяжелой степени тяжести оказывает выраженное воздействие на атрофические постакне рубцы, в результате чего снижается их количество и риск формирования постакне рубцов с необходимостью проведения дополнительных аппаратных процедур после завершения общего курса терапии акне.

Клинические примеры

На рисунках 2–5 представлены фото пациентов с акне в динамике при применении крема с трифаротеном 0,005%. У всех пациентов отмечена хорошая клиническая динамика и они продолжают назначенную терапию (в плане – до 24 недель).

Заключение

Помимо того, что акне является распространенным хроническим дерматозом, который развивается в самом уязвимом возрасте, когда отмечаются максимальные психологические перегрузки, данное заболевание при длительном или тяжелом течении может привести к развитию стойких рубцовых изменений кожи, что, в свою очередь, может оказать существенное влияние на качество жизни пациентов в целом. Современные знания патофизиологии развития поствоспалительных рубцов при акне дают основания раннего применения средств, воздействующих на основные патогенетические механизмы формирования акне, с целью быстрого подавления воспаления и окклюзии сально-волосяного фолликула. Ароматический ретиноид последнего поколения (трифаротен) в доклинических исследованиях продемонстрировал влияние на гены, определяющие профибротическую активность макрофагов. В клинических наблюдениях за пациентами, использующими в качестве местного лечения крем трифаротен 0,005% (Аклиф), была установлена не только его эффективность при терапии акне средней степени тяжести на коже лица и туловища и при тяжелой степени тяжести акне на коже лица в комбинации с системным антибиотиком (доксициклином), но и выраженная активность данного препарата в отношении развития атрофических рубцовых изменений кожи после акне. Применение трифаротена повышает клиническую эффективность наружного лечения акне и снижает необходимость коррекции явлений постакне с использованием инвазивных аппаратных методик после достижения клинической ремиссии заболевания.