Пациенты, склонные к частым обострениям ХОБЛ, и возможности противовоспалительной терапии

Рис. 1. История предыдущих обострений [11]

Рис. 2. Связь между количеством перенесенных обострений и риском возникновения последующих эпизодов [38]

Рис. 3. Взаимосвязь сокращения периода между обострениями и количеством ранее перенесенных эпизодов обострения [38]

Рис. 4. Зависимость риска летальности больных ХОБЛ от количества перенесенных обострений [38]

Таблица 1. Объединенный анализ данных исследований M2-124 и M2-125 (общая характеристика пациентов)

Рис. 5. Изменение частоты обострений при назначении рофлумиласта в общей популяции больных ХОБЛ независимо от стадии

Таблица 2. Частота обострений ХОБЛ в первый год у пациентов с частыми обострениями в анамнезе (стратификация по использованию сопутствующей терапии ИГКС и ДДБА)

Рис. 6. Изменение частоты обострений при назначении рофлумиласта у больных ХОБЛ (3-я стадия)

Рис. 7. Изменение частоты обострений при назначении рофлумиласта у больных ХОБЛ (4-я стадия)

В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин заболеваемости (около 210 млн больных) и смертности в мире (3 млн смертей ежегодно). Тенденция к росту летальности от ХОБЛ продолжается. По некоторым прогнозам, к 2030 г. ХОБЛ займет 3-е место среди всех причин смерти в общей популяции [1–3].

В течении ХОБЛ часто отмечаются эпизоды клинической нестабильности, определяемые как обострения. С ними в значительной степени связано прогрессирование заболевания. Согласно GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) обострения определяются как «события при естественном течении заболевания, которые характеризуются изменением базального уровня одышки, кашля и/или выделения мокроты, выходят за рамки межсуточных колебаний, возникают остро и могут потребовать изменения плановых назначений» [1].

Основные симптомы обострений: появление или усиление одышки, кашля и/или отделения мокроты, изменение цвета и/или вязкости мокроты [4]. Тяжесть обострений можно классифицировать на основании изменения симптомов или препарата, обычно применяемого при обострениях [5]. Как правило, обострения связаны с бактериальными и/или вирусными инфекциями дыхательных путей и повышением уровня загрязненности воздуха [1] и сопровождаются увеличением уровней маркеров воспаления в дыхательных путях и системном кровотоке, а также повышением скорости снижения легочной функции, которая наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями. Процесс восстановления больного после тяжелого обострения может затянуться на несколько недель [6–9].

Фенотип ХОБЛ с частыми обострениями

Считается, что пациент, страдающий ХОБЛ, переносит в среднем от 1 до 4 обострений в год [10]. При этом у одних больных ХОБЛ обострений не бывает, у других они возникают достаточно часто.

В исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) [11] с участием 2138 пациентов у 23% больных не отмечалось каких-либо обострений в течение 3 лет, в то время как 12% участников исследования демонстрировали ≥ 2 обострений в год в течение 3 лет. Склонность к обострениям в течение всего периода исследования оставалась стабильной. Почти у 60% пациентов, перенесших ≥ 2 обострений в первый год, наблюдались частые обострения в течение 2-го года наблюдения. Из этих 60% больных ХОБЛ около 70% пациентов имели частые обострения после 2-летнего наблюдения (рис. 1).

Учитывая стабильность количества перенесенных обострений в исследуемой популяции, можно предположить, что она обусловлена индивидуальной склонностью (или восприимчивостью) к частым обострениям пациентов, формирующим эту популяцию [12, 13]. Эта особенность, а также то, что в данном случае речь идет о группе пациентов с высоким риском заболеваемости и смертности [14–21], позволяют выделить так называемый часто обостряющийся фенотип (frequent exacerbator phenotype), или пациентов с ХОБЛ, склонных к частым обострениям. Предлагаемый условный пороговый уровень числа обострений, перенесенных в течение календарного года, который позволил бы рассматривать больного как пациента с частыми обострениями, в разное время варьировал. В настоящее время пациентом с ХОБЛ, склонным к частым обострениям, принято считать больного с количеством зарегистрированных эпизодов обострений ≥ 2 раз в течение календарного года [1, 11].

Важен и другой критерий. Выявляемые обострения должны быть разделены во времени не менее чем 4 неделями по окончании лечения предыдущего обострения или 6 неделями от начала предыдущего обострения в тех случаях, когда лечение не проводилось. Этот критерий используется для того, чтобы разграничить предыдущее обострение, лечение которого не принесло успеха, с новым эпизодом ухудшения течения заболевания [12].

После окончательного выявления пациента с фенотипом частых повторных обострений необходим поиск дополнительных факторов, влияющих на частоту эпизодов, таких как присутствие хронической бронхо-легочной инфекции и/или наличие бронхоэктазов. Современная противовоспалительная терапия наряду с антибактериальной представляется крайне важной для такой категории пациентов.

Факторы риска частых обострений

Основными факторами риска, предрасполагающими к частым обострениям у больных ХОБЛ, являются [14–19]:

• возраст;
• тяжесть ХОБЛ (выраженная одышка, низкие показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и парциальное давление кислорода в альвеолах (РаО2));
• история предыдущих обострений;
• выраженность воспаления (дыхательных путей и системного);
• бактериальная нагрузка (вне обострения);
• хроническая гиперсекреция;
• коморбидность и внелегочные проявления (сердечно-сосудистые заболевания, тревожные и депрессивные состояния, миопатии, рефлюксная болезнь).

Степень тяжести обструктивных нарушений (или их физиологического эквивалента – ограничения воздушного потока) несомненно является одним из основных факторов [14, 16, 22–24]. Связь между ОФВ1 и количеством обострений в течение года хотя и существует, но характеризуется низким уровнем и отсутствием достоверности. Установлено, что около 40% пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (3-я и 4-я стадии) вовсе не имеют обострений, которые регистрировались бы за период наблюдений. В то же время около 20% больных со среднетяжелым течением ХОБЛ (2-я стадия) склонны к частым обострениям [14, 22]. Это косвенно подтверждает важную роль других факторов в возникновении частых эпизодов обострений ХОБЛ. В перечне этих факторов история предыдущих обострений доминирует и косвенно подтверждает формирование индивидуальной склонности к обострениям, определяющей в будущем специфику течения заболевания у конкретного пациента [14, 16, 19, 25–29].

Хроническая гиперсекреция

Продуктивный кашель с выделением мокроты в наибольшей степени связан с высоким риском повторных обострений [25, 30]. Показано, что отношение рисков (ОР) развития обострения возрастало в 3,7 раза у пациентов с хроническим кашлем, сопровождающимся выделением мокроты. Это значительно выше, чем ОР развития обострения для таких факторов, как табакокурение (ОР 1,01 на 1 единицу пачко-лет) и ОФВ1 (ОР 0,98). Кроме того, установлена тесная связь между хронической гиперсекрецией и наличием 2 обострений и более в предшествующий год (ОР 1,54) [10]. Среди пациентов с частыми обострениями в 55% случаев отмечался хронический кашель с мокротой и только в 22% случаев не наблюдалось клинических проявлений гиперсекреции [25]. При этом риск госпитализаций был достоверно выше у пациентов с проявлениями хронической гиперсекреции. Связь между хронической гиперсекрецией и частыми обострениями была стабильной и не зависела от других факторов риска повторных обострений – ОФВ1, возраста, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или активного табакокурения. Это еще раз подтверждает роль гиперсекреции – важнейшего маркера обострения.

Одной из главных характеристик, с которыми связана гиперсекреция, является риск респираторной инфекции, и эта связь во многом объясняет возникновение частых обострений при гиперсекреции. То же можно сказать и о бронхоэктазах, которые часто встречаются при различной степени тяжести течения ХОБЛ и связаны с гиперпродукцией мокроты, хронической инфекцией дыхательных путей и повторными обострениями [31, 32].

Частые повторные обострения

Долгое время обострения ХОБЛ рассматривались как эпизоды клинической декомпенсации заболевания большей или меньшей продолжительности. Сегодня известно, что значительная часть пациентов не восстанавливается после обострения полностью, что является причиной последствий как легочного, так и системного характера. При частых повторных обострениях эти последствия могут накапливаться и оказывать взаимный кумулятивный эффект.

Показана тесная взаимосвязь между частотой обострений и снижением качества жизни, связанной со здоровьем (health-related quality of life – HRQL) [14, 16, 33–35], а также внелегочными проявлениями – депрессией, миопатией, инфарктом миокарда и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [15, 29, 36]. Скорость снижения легочной функции у больных с частыми обострениями была выше, чем у лиц с отсутствием повторных обострений, в среднем на 8 мл в год [37]. И наконец, по мере возрастания частоты обострений увеличивается риск летального исхода независимо от исходной тяжести заболевания [16, 18].

В ходе широкомасштабного когортного исследования в канадской провинции Квебек (Quebec) изучали влияние частоты обострений ХОБЛ на течение заболевания и судьбу больного [38]. Исходно в исследование были включены 1 410 211 человек, которым в период с 1990 по 2005 г. назначали какие-либо респираторные препараты. Исследуемую когорту (течение заболевания анализировали в течение 17 лет) окончательно сформировали 73 106 пациентов, перенесших перед включением в исследование по меньшей мере 1 обострение ХОБЛ, потребовавшее госпитализации.

Во время наблюдения было показано, что риск последующего обострения возрастает по мере увеличения количества обострений в анамнезе (рис. 2). Например, после 2-го тяжелого обострения риск возникновения следующего в 3 раза выше, чем после 1-го, а после 10-го более чем в 25 раз выше по сравнению с риском после 1-го обострения.

Вместе с тем время между следующими друг за другом тяжелыми обострениями стремительно сокращается с каждым новым эпизодом обострения (рис. 3). После 1-го обострения медиана времени до следующего составляет в среднем 5,4 года, а после 9-го временной показатель сокращается менее чем до 4 месяцев (то есть приблизительно в 16 раз).

Риск летальности также возрастает по мере увеличения количества перенесенных обострений (рис. 4). Так, смертность после 2-го тяжелого обострения в 1,9 раза выше, чем после 1-го. В то же время после 10-го эпизода показатель смертности превышает таковой после 1-го тяжелого обострения в 4,5 раза. Эта тенденция четко прослеживалась, и представленные данные не зависели от других факторов, которые могли бы на них повлиять (возраст, пол, время года, сопутствующие заболевания).

Таким образом, больные ХОБЛ с частыми обострениями представляют особую группу пациентов с высоким риском заболеваемости и смертности и требуют повышенного внимания и более интенсивного терапевтического подхода.

Терапия пациентов с частыми обострениями

Снизить частоту и выраженность обострений позволяют такие меры, как вакцинация против гриппа, прекращение табакокурения, фармакотерапия с использованием базисного применения бета-2-агонистов длительного действия (ДДБА), антихолинергических препаратов длительного действия (ДДАХ) и ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) [1].

Влияние рофлумиласта на склонность к обострениям

Рофлумиласт (ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа) является первым представителем принципиально нового класса препаратов, применяемых в терапии специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ ранее проведенных исследований показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечалась у пациентов с ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита и частыми обострениями. Рофлумиласт клинически значимо снижал частоту обострений и достоверно улучшал показатели респираторной функции [39, 40]. Эффективность препарата проявлялась в большей степени у пациентов, получавших сопутствующую терапию ДДБА, ДДАХ и ИГКС [41, 42].

Основной механизм действия рофлумиласта состоит в подавлении воспаления в дыхательных путях, а также системного воспаления, что было показано как у животных, так и у пациентов с ХОБЛ и представляется очень важным в лечении больных с частыми обострениями [43].

Объединенный анализ результатов исследований рофлумиласта (М2-124 и М2-125)

Результаты недавно опубликованного объединенного анализа 52-недельных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований М2-124 и М2-125 с включением пациентов с ХОБЛ 3-й и 4-й стадий с клиническими проявлениями хронического бронхита изменили представления об эффективности рофлумиласта у больных ХОБЛ с фенотипом частых обострений [44]. Данные, полученные в ходе этих двух похожих по дизайну исследований, были подробно изложены в более ранних публикациях [39]. Критерии включения основывались на данных предыдущих исследований, в которых было показано, что пациенты с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ, симптомами хронического бронхита и обострениями в анамнезе лучше всего отвечают на терапию рофлумиластом.

Общая характеристика пациентов

Суммарные данные пациентов, включенных в настоящий анализ, представлены в табл. 1. Из 3091 рандомизированного пациента на основании записей в картах пациентов 2261 (73%) больной был расценен как пациент с нечастыми обострениями, 830 (27%) – как пациенты с частыми обострениями ХОБЛ. Популяция характеризовалась тем, что большинство больных в возрасте от 40 до 92 лет (средний возраст 63,8 года) составляли мужчины (76%). Средние показатели легочной функции в группах рофлумиласта и плацебо были сопоставимы – в среднем 1,01 л (33%) и 1,02 л (33,4%) соответственно. Большинство участников исследования (61% в группе рофлумиласта и 64% в группе плацебо) – больные ХОБЛ тяжелого течения (GOLD 3). Сопутствующую терапию ДДБА после начала лечения получали в группах рофлумиласта (49%) и плацебо (51%), то есть приблизительно половина больных, антихолинергические препараты короткого действия (КДАХ) – 38 и 40% соответственно. Прием ИГКC во время исследования не разрешался, но 42% больных каждой группы принимали их до включения в исследование. Следует отметить, что для пациентов с частыми обострениями в анамнезе была более характерна сопутствующая терапия ДДБА и прием ИГКС до включения в исследование (табл. 1).

Рофлумиласт и частота обострений

При 52-недельной терапии рофлумиластом у 32% пациентов с частыми обострениями в анамнезе обострения сохранялись. В то же время в группе плацебо пациентов с частыми обострениями было значительно больше – 40,8%. Риск сохранения частых обострений в группе рофлумиласта по сравнению с плацебо был достоверно ниже (ОР 0,799; 95% ДИ 0,67–0,96; р = 0,0148) (рис. 5). Среди пациентов с нечастыми обострениями в предшествующем году 17,5 и 22,9% в группах рофлумиласта и плацебо соответственно перешли в группу с частыми обострениями (ОР 0,768; 95% ДИ 0,65–0,91; р = 0,018). То есть риск перехода в группу пациентов с частыми обострениями был достоверно ниже при лечении рофлумиластом.

Важно, что среди пациентов с исходно частыми обострениями при терапии рофлумиластом только у 3,4% отмечалось ≥ 2 тяжелых обострений (приводящих либо к госпитализации, либо к смерти) в первый год, в то время как в группе плацебо таких пациентов было почти вдвое больше – 6,5% (ОР 0,534; 95% ДИ 0,28–1,00; p = 0,0516).

Кроме того, снижение числа пациентов с частыми обострениями в группе рофлумиласта не зависело от того, проводились ли сопутствующая терапия ДДБА и предшествующее лечение ИГКС (табл. 2).

Дополнительный анализ исходя из степени тяжести в группе пациентов с частыми обострениями и тяжелой обструкцией (GOLD 3, 246 пациентов в группе рофлумиласта, 239 – в группе плацебо) показал следующее. Значительно меньшее число пациентов, принимавших рофлумиласт, – 65 (26,4%) по-прежнему демонстрировало частые обострения в 1-й год лечения по сравнению с группой плацебо – 93 (38,9%) больных (ОР 0,683; 95% ДИ 0,53–0,89; p = 0,0042) (рис. 3). Среди больных с крайне тяжелой ХОБЛ (GOLD 4) и частыми обострениями в предшествующий год (127 пациентов в группе рофлумиласта и 151 – в группе плацебо) количество пациентов с частыми обострениями после года лечения рофлумиластом – 54 (42,5%) – незначительно отличалось от тех, кто в качестве терапии получал плацебо – 64 (42,4%) пациентов (ОР 1,012; 95% ДИ 0,77–1,33; p = 0,931) (рис. 4).

Обсуждение результатов объединенного анализа

В новых классификациях GOLD 2011 и 2013 гг., где впервые был реализован интегральный многоинструментальный подход к оценке ХОБЛ, история предыдущих обострений показывает, насколько высок риск развития новых обострений [1]. В соответствии с этой классификацией больные ХОБЛ с выраженной симптоматикой, тяжелой и крайне тяжелой обструкцией, ≥ 2 обострениями в анамнезе в течение предшествующего года классифицируются как пациенты с высоким риском развития обострений (группа D). Именно эта категория больных требует лечения, направленного на снижение частоты обострений.

Рофлумиласт ранее продемонстрировал способность снижать частоту обострений у больных с бронхитическим типом ХОБЛ и частыми обострениями [39]. Однако результаты настоящего исследования показывают способность препарата коренным образом изменять фенотип пациентов. Течение заболевания у больных ХОБЛ с частыми обострениями приобретает более стабильный характер. Под влиянием терапии изменяются индивидуальные фенотипы пациентов, в результате чего они становятся менее склонными к частым обострениям.

Проведенный анализ в целом показал, что рофлумиласт, применяемый у больных с клиническими проявлениями хронического бронхита и тяжелой обструкцией, снижал показатель частоты обострений. Кроме того, рофлумиласт по сравнению с плацебо продемонстрировал способность снижать риск сохранения склонности к частым среднетяжелым и тяжелым обострениям в 1-й год на 20% по сравнению с плацебо (ОР 0,799; p = 0,0148) независимо от сопутствующей терапии ДДБА и предшествующего приема ИГКС.

Различия с результатами исследования ECLIPSE

Большинство пациентов с нечастыми обострениями, принимавших плацебо (77,1%), оставались несклонными к частым обострениям во время лечебного периода. Однако большинство больных с частыми обострениями (59,2%), принимавших плацебо, не демонстрировали склонности к частым эпизодам, несмотря на отсутствие активной терапии (рис. 2). Эти данные в некоторой степени схожи с результатами, полученными в ходе исследования ECLIPSE. Более 80% пациентов с нечастыми обострениями и около 60% с частыми не меняли исходную склонность к обострениям в течение 1-го года, подтверждая концепцию стабильности фенотипов (особенно фенотипа больных ХОБЛ с нечастыми обострениями).

Тем не менее в исследовании ECLIPSE около 40% пациентов с частыми обострениями перешли в группу с нечастыми обострениями в течение года, что в принципе соответствует результатам, полученным в ходе рассматриваемого исследования. Это свидетельствует о том, что на склонность к обострениям способен повлиять такой фактор, как регулярное ведение и тщательное наблюдение за пациентами в условиях клинического исследования. Важность этого фактора неоднократно подтверждалась, но по-прежнему недооценивается.

Некоторые различия в результатах, полученных в ходе исследований рофлумиласта (М2-124 и М2-125) и исследования ECLIPSE, могут объясняться разным дизайном:

• наличие групп активного вмешательства и плацебо в исследованиях М2-124 и М2-125 и отсутствие таковых в исследовании ECLIPSE;
• частое мониторирование пациентов в настоящем плацебоконтролируемом исследовании (каждые 4–8 недель) и визиты пациентов каждые 3–6 месяцев в исследовании ECLIPSE;
• участие в исследованиях рофлумиласта только больных ХОБЛ, перенесших ≥1 обострения в год, предшествующий исследованию.

Перспективы рофлумиласта в лечении ХОБЛ

Противовоспалительный эффект рофлумиласта, влияя на частоту обострений, стабилизирует течение заболевания. Это клинически значимо с точки зрения как пациентов, так и врачей.

Лечение больных ХОБЛ в обозримом будущем должно базироваться на достижении двух основных целей – скорейшем воздействии на симптомы заболевания и одновременном снижении будущих рисков [1, 45]. Рофлумиласт, влияющий на частоту обострений, способен снижать будущие риски. Причем это не зависит от способности препарата влиять на текущую симптоматику.

Количество больных ХОБЛ 4-й стадии и с частыми обострениями, включенных в настоящее исследование, было относительно небольшим (группа рофлумиласта – 127 пациентов, группа плацебо – 151). Поэтому к недостаточной эффективности рофлумиласта в отношении влияния на частоту обострений у больных этой подгруппы следует подходить с осторожностью. Тем не менее полученные результаты в какой-то степени подтверждают тезис о необходимости вмешательства на более ранних стадиях заболевания с целью снижения будущих рисков [46].

В настоящее время установлено, что больные ХОБЛ с легкой и среднетяжелой степенью бронхиальной обструкции могут переносить частые обострения. И эти пациенты интерпретируются как больные с активной, но нетяжелой формой ХОБЛ [47]. Пациенты с частыми обострениями выделяются как особый фенотип [11] c высоким уровнем активности заболевания, независимый от тяжести, базирующейся на показателе ОФВ1. В исследовании ECLIPSE было показано, что 22% больных ХОБЛ 2-й стадии страдали частыми обострениями [11]. Это означает, что необходимо проводить исследования с участием пациентов с ранними стадиями заболевания, чтобы изучить эффективность раннего вмешательства для предотвращения обострений.

Что касается побочных эффектов, которые ранее были описаны в литературе [39, 41], частота встречаемости пневмоний не отличалась в обеих группах. С учетом повышенного риска развития пневмоний при использовании другой противовоспалительной терапии – ИГКС [48] эти данные представляются значимыми при выборе противовоспалительных препаратов, особенно у больных ХОБЛ, склонных к частым обострениям.

Некоторым ограничением настоящего анализа можно считать данные по количеству обострений, перенесенных в предшествующий исследованию год, поскольку они базируются на записях в амбулаторных картах и опросах больных. В связи с этим ряд обострений может быть не зарегистрирован и не принят во внимание, особенно если подобные обострения не приводили к госпитализации. Однако такая недооценка истории обострений если и имела место, то была одинаковой в сравниваемых группах. Кроме того, настоящий анализ показал, что история предшествующих исследованию обострений позволяет точно прогнозировать количество обострений в исследуемый период и подтверждает, что данный метод сбора информации достаточно надежен [11, 49].

В заключение отметим, что результаты объединенного анализа двух исследований продемонстрировали, что противовоспалительная терапия рофлумиластом способна коренным образом модифицировать течение заболевания (или фенотип) больных ХОБЛ в отношении обострений. Благодаря такой терапии пациенты, склонные к частым обострениям, переходят в категорию пациентов с более стабильным течением заболевания.