100 лет болезни Ниманна – Пика: что нового?

Среди лизосомальных (лизосомных) болезней особого внимания заслуживает болезнь Ниманна – Пика (БНП), относящаяся к подгруппе сфинголипидозов. При сфинголипидозах липиды аккумулируются в различных органах: головном и костном мозге, печени, селезенке, легких, вызывая их повреждение [1].

БНП – это группа наследственно детерминированных (генетических) метаболических заболеваний, при которых сфингомиелин и другие фосфолипиды накапливаются в лизосомах [2].

Экскурс в историю

Впервые состояние, соответствующее БНП типа А, описал А. Ниманн (A. Nimann) в 1914 г., а в 1920–1930-х гг. Л. Пик (L. Pick) опубликовал данные о патологоанатомических изменениях различных органов при БНП [3, 4].

В 1946 г. W.S. Alexander cообщил о случае БНП с кальцификацией надпочечников [5]. В 1954 г. R.D. Terry и соавт. описали БНП типа E (взрослый липидоз, напоминающий БНП) [6].

В 1961 г. A.C. Crocker предложил подразделять БНП на четыре типа: A, B, C и D.

В 1966 г. R.O. Brady и соавт. обнаружили в тканях пациентов с БНП типа А глубокую недостаточность сфингомиелиназы. Впоследствии аналогичные данные были получены при БНП типа В, что позволило рассматривать БНП типов С и D как отдельные нозологические формы [7]. С тех пор БНП типа С считается болезнью накопления не сфингомиелина, а холестерина (нарушение транспорта клеточных липидов) [8].

Позднее E.L. Schneider и соавт. (1978) cообщили о БНП типа F (дебют в детском возрасте, отсутствие неврологических нарушений, сниженная активность и термолабильность сфингомиелиназы) [9].

В настоящее время БНП типов D, E и F не рассматривается.

Распространенность

БНП относится к редким заболеваниям. Распространенность БНП типов А и В (суммарно) в общей популяции составляет примерно один случай на 250 тыс. населения. Исключение – евреи-ашкенази (выходцы из Восточной Европы), среди которых БНП типа А встречается чаще: один случай на 40 тыс. (по другим данным – один случай на 100 тыс.) [1, 2, 10, 11].

Распространенность БНП типа С – один случай на 120–150 тыс. населения, то есть встречается чаще, чем БНП типов А и В [1, 2, 10, 11].

Типы БНП и генетические мутации при каждом типе

В настоящее время принято выделять три типа БНП – А, В и С. Типы А и В ассоциированы с мутациями гена кислой лизосомальной сфингомиелиназы (SMPD1), а тип С – с мутациями генов NPC1 и NPC2, кодирующих белок клеточной мембраны или растворимый белок-переносчик лизосом, ответственные за транспорт холестерина и липидов в клетках [1, 11].

Таким образом, при БНП типа С отсутствует первичный дефект катаболизирующих ферментов. Данный тип заболевания в свою очередь подразделяется на подтипы С1 (95% случаев) и С2 (5%) [1, 2, 10, 11].

Ранее (классификация БНП 1961 г.) рассматривался и тип D. Однако в ходе углубленных генетических исследований выяснилось, что БНП типа D вызывается тем же геном, что и БНП типа C (NPC1).

Для всех типов БНП характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, то есть для развития заболевания требуется, чтобы обе аллели специфического гена были повреждены. Обычно родители таких пациентов являются носителями болезни (у них обнаруживаются патологические изменения только одной аллели, при этом выработка кислой сфингомиелиназы не нарушается) [10].

При БНП типa А (классический инфантильный тип) недостаточность кислой сфингомиелиназы обусловлена миссенсной мутацией [1].

В 2013 г. H. Galehdari и соавт. обнаружили новую однонуклеотидную делецию в гене SMPD1, вызвавшую БНП типа А у ребенка из Ирана [12].

В 2012 г. R. Hua и соавт. описали две новые мутации SMPD1 (V36A вследствие с. 107Т>C в экзоне 1, N522S вследствие с. 1565 А>G в экзоне 6) у двух пациентов из Китая с БНП типа В [13]. Эта нефатальная миссенсная мутация приводит к 20%-ному снижению лизосомальной кислой сфингомиелиназы (в условиях in vitro) и сопровождается гепатоспленомегалией без неврологических проявлений [13].

R. Osaki и соавт. в 2013 г. представили данные о полиморфизме гена, подобного гену, обусловливающему БНП типа С1, в японской популяции [14].

В базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man – Менделевское наследование у человека) БНП типа А соответствует #257200 (генетический локус 11p15.4), типа В – #607616 (локус 11p15.4), типа С1 – #257220 (локус 18q11.2), типа С2 – *601015 (локус 14q24.3).

Этиопатогенез

Кислая сфингомиелиназа – лизосомальный фермент, кодируемый геном, локализованным на хромосоме 11. Дефицит кислой сфингомиелиназы сопровождается накоплением сфингомиелина (церамидный фосфолипид) и других липидов в моноцитарно-макрофагальной системе [1].

Отложение и накопление сфингомиелина в центральной нервной системе вызывает дегенеративный процесс при БНП типа А. Аккумуляция сфингомиелина при БНП типа В приводит к патологии висцеральных органов, включая легкие [1, 2].

Основными биохимическими дефектами при БНП типа С являются нарушение транспорта холестерина и его недостаточная эстерификация, что способствует накоплению сфингомиелина и холестерина в лизосомах, а также вторичное парциальное снижение активности кислой сфингомиелиназы [1, 2, 10, 11]. По мнению ряда исследователей, важным патогенетическим механизмом при БНП типа С является окислительный стресс [15].

Общие проявления

При БНП страдают те органы, в которых наиболее интенсивно аккумулируется сфингомиелин [1, 2, 10, 11]. При поражении разных систем организма имеют место определенные изменения:

• нервная система: атаксия, дизартрия, дисфагия, дисфункция базальных ганглиев (аномалии позы, положения конечностей, туловища, лицевой мимики), поражение коры головного мозга (судороги, когнитивные дисфункции, деменция), поражение ствола головного мозга (надъядерный паралич взора), диссомнии (инверсия сна, сонливость, бессонница). Геластическая катаплексия (неожиданная слабость или падение, провоцируемые сильными эмоциями, особенно смехом) встречается редко;
• пищеварительная система: снижение аппетита, вздутие живота, абдоминальные боли, гепатомегалия;
• кроветворная система: спленомегалия, тромбоцитопения;
• костная система: истончение костной пластинки, деформация бедренной кости (по типу coxa vara), формирование крупных полостей в костном мозге и т.д.;
• дыхательная система: частые острые респираторные заболевания [1, 2, 10, 11].

Особенности проявлений БНП различных типов

БНП типа А (инфантильная или классическая форма) протекает наиболее тяжело. Именно для этого типа заболевания характерно прогрессирующее поражение нервной системы. Первые признаки болезни (обычно гепато- и спленомегалия) проявляются на первом году жизни (чаще в шестимесячном возрасте). В периоде новорожденности они неочевидны. Может отмечаться лишь затяжной характер физиологической (конъюгационной) желтухи. Помимо гепатоспленомегалии у детей выявляется умеренное увеличение лимфатических узлов. В психомоторном развитии пациентов сначала отмечается задержка, затем явный регресс. При этом все более очевидными становятся двигательные нарушения, доходящие до спастического паралича, и отставание в психическом развитии, препятствующее адекватной коммуникации с окружающим миром [1, 2, 10, 11].

K.N. Vykuntaraju и соавт. (2012) описали БНП типа А с проявлениями в виде одностороннего тремора [16].

БНП типа А стремительно прогрессирует, и пациенты умирают, иногда не достигнув раннего детского возраста (до 85% больных не доживают до 18 месяцев).

Считается, что признаки поражения легких при БНП типа А более типичны для пациентов, достигших зрелого возраста. Тем не менее рентгенологические признаки заболевания в виде сетчатой перестройки легочного рисунка и/или очаговые тени низкой интенсивности могут обнаруживаться в грудном и раннем детском возрасте [1, 2, 10, 11].

БНП типа В (висцеральная или хроническая форма) характеризуется более умеренными проявлениями и дебютом в более старшем возрасте или по достижении совершеннолетия. Тип В не считается нейронопатической формой заболевания. Основные симптомы – гепатоспленомегалия, задержка физического и психомоторного развития, а также нарушения легочной функции (частые респираторные заболевания). Гепатомегалия может трансформироваться в цирроз печени, не исключена вероятность развития портальной гипертензии и асцита. В ряде случаев вторичный гиперспленизм требует проведения частичной или полной спленэктомии. Необходимо помнить, что спленэктомия способна индуцировать прогрессирование легочной патологии, а значит, усугублять тяжесть болезни [1, 2, 10, 11].

Снижение легочной диффузии, обусловленное у ряда пациентов альвеолярной инфильтрацией, становится очевидным в старшем детском возрасте или по достижении совершеннолетия. У некоторых пациентов к 15–20 годам возникают серьезные проблемы с дыханием (низкий уровень РО2, диспноэ при нагрузке, бронхопневмонии, формирование легочного сердца). При БНП типа В неврологические проявления сравнительно редки, хотя у некоторых пациентов встречаются такие патологические феномены, как макула с видом «красной вишневой косточки», периферическая нейропатия [1, 2, 10, 11].

H. Pavlů-Pereira и соавт. (2005) предположили, что между нейровисцеральной (тип А) и чисто висцеральной (тип В) формами БНП существует фенотипический континуум, а промежуточный тип болезни сочетает в себе клинические проявления БНП типов А и В [17].

БНП типа С может дебютировать в любом возрасте: известны случаи появления симптомов заболевания в грудном возрасте, в различные периоды детства, а также по достижении совершеннолетия (0–55 лет). Тем не менее дебют заболевания обычно наблюдается в среднем (3–8 лет) и позднем (10–15 лет) детском возрасте. Классическими неврологическими проявлениями БНП типа С считаются вертикальный надъядерный паралич взора, дисфагия, дизартрия и атаксия. Кроме того, отмечается прогрессирующая когнитивная дисфункция, приводящая к развитию деменции. Аккумуляция липидов в печени и селезенке приводит к развитию гепатоспленомегалии, более выраженной в раннем детском возрасте. У новорожденных может отмечаться холестаз. Клинические проявления подтипов С1 и С2 практически не различаются [1, 2, 10, 11].

Как правило, на протяжении первых лет жизни дети с БНП типа С развиваются нормально, но в дальнейшем у них появляются признаки прогрессирующего нейродегенеративного процесса [1].

M. Stampfer и соавт. (2013) считают когнитивный дефицит и координаторные нарушения ранними индикаторами БНП типа С [18].

M.C. Patterson и соавт. (2013), основываясь на данных международных регистров пациентов, дали подробную характеристику БНП типа С [19].

Диагностика

Сегодня существует множество лабораторных тестов, позволяющих выявить БНП в различных клинических ситуациях [1, 2, 10]. Так, разработан метод антенатального определения активности кислой сфингомиелиназы в культуре амниоцитов, а также в ворсинках хориона. Еще один доступный метод диагностики заболевания – молекулярный анализ ДНК в фетальных клетках. При БНП типа С (С1 и С2) определяют мутантные гены в пуповинной крови плода.

К диагностическим признакам БНП типа А, помимо снижения активности сфингомиелиназы в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи, относятся повышение активности печеночных ферментов и гиперлипидемия, а также наличие клеток Ниманна – Пика (пенистых клеток) в лейкоцитах периферической крови и биоптатах костного мозга. При выполнении электронной микроскопии в цитоплазме клеток Ниманна – Пика обнаруживают полиморфные мембранозные структуры (состоящие из гранулярных телец). По результатам анализа крови отмечается анемия умеренной выраженности и тромбоцитопения, магнитно-резонансной томографии (МРТ) – снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренная вентрикуломегалия, признаки демиелинизации в затылочных долях. В отдельных случаях у пациентов при выполнении электромиографии регистрируют снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам [1, 2, 10, 11].

При БНП типа В наблюдаются лабораторно-инструментальные изменения, аналогичные описанным выше, а рентгенологическое исследование органов грудной клетки позволяет выявить в легких множественные очаги инфильтрации. Окончательный диагноз БНП типа В ставят после обнаружения в костном мозге специфических клеток Ниманна – Пика. Последние также характерны для БНП типа С [1, 2, 10, 11].

Традиционные методы диагностики БНП типа С включают гистопатологический анализ аспирата костного мозга, исследование биоптата печени и кожи, флуоресцентную и электронную микроскопию, а также исследование эстерификации холестерина. В последнее время все чаще для скрининга используется тест на определение оксистерола в плазме крови. Данный метаболит является продуктом окисления холестерина и специфичным маркером БНП типа С. Как указывают K. McKay Bounford и P. Gissen (2014), новые методы диагностики с использованием масс-спектроскопии для определения продуктов метаболизма холестерина в ближайшем будущем станут рутинными тестами при БНП типа С [20].

При БНП типа С диагноз подтверждается в случае выявления характерной мутации или специфического окрашивания культуры фибробластов. В биоптатах различных локусов (печень, селезенка, костный мозг, почки, лимфатические узлы, легкие, гладкая мускулатура, миндалины) обнаруживаются пенистые клетки с липидными ШИК-положительными включениями. Электронная микроскопия позволяет выявить в нейронах концентрические пластинчатые тела, данные визуализации (МРТ головного мозга) – симметричную атрофию коры, мозжечка, гипоплазию мозолистого тела [1, 2, 10, 11].

В качестве диагностических биомаркеров БНП типа С1 C.V. Cluzeau и соавт. (2012) предложили использовать наличие двух белковых субстанций (галектин-3 и катепсин), которые определяются в сыворотке крови [21].

В.П. Зыков (2007) среди изменений, отмеченных в ходе электроэнцефалограммы и характерных для БНП типов А и С, назвал задержку формирования биоэлектрической активности мозга, доминирование медленноволновой активности дельта- и тета-диапазона частотой 1,5–3 Гц и 4–6 Гц амплитудой 120–200 мкВ, редукцию альфа-ритма, регистрацию острых волн, пиков и локальных или генерализованных эпилептических комплексов, пик-волну частотой 1,5–3 Гц [2].

M.C. Patterson и соавт. (2012) отметили, что показатели рутинных лабораторных тестов, включая стандартный метаболический скрининг, биохимический анализ крови и исследование несвязанного билирубина, у пациентов с БНП типа С обычно не отклоняются от нормы. В то же время у таких больных отмечается снижение в плазме холестерина низкой и высокой плотности и повышение уровня триглицеридов. Авторы предположили, что уровень холестерина высокой плотности обратно коррелирует с тяжестью биохимического фенотипа [22].

Широкое распространение получила диагностическая шкала вероятности БНП типа С (шкала Вибурга). Индекс менее 40 баллов предполагает малую вероятность заболевания, от 40 до 69 баллов – вероятность заболевания, а выше 70 баллов – высокую вероятность [8, 23].

Прогноз при БНП

К сожалению, прогноз при БНП типа А неблагоприятный. Летальный исход наступает в возрасте трех-четырех лет, нередко – на первом году жизни [24].

БНП типа В характеризуется более благоприятным прогнозом, поздними сроками манифестации и хроническим течением в отсутствие неврологической симптоматики, меньшей степенью гепатоспленомегалии [24].

При БНП типа С без специфической терапии прогноз неблагоприятный: пациенты умирают преждевременно, чаще между 10 и 25 годами [24].

Лечение

Специфическая терапия БНП типа А пока не разработана, проводится только симптоматическая [1, 2, 10, 11]. Трансплантация костного мозга, как и ортотопическая трансплантация печени, при этом типе неэффективна [25].

При БНП типа В у совершеннолетних пациентов врачебная тактика направлена на снижение уровня холестерина до нормальных значений (применяются статины). В ряде случаев пациентам требуется трансплантация костного мозга [1, 2, 10, 11].

Попытки трансплантации амниоцитов с терапевтической целью оказались безуспешными. Имеются единичные сообщения о трансплантации солидных органов [1].

Недавно в США были завершены исследования фазы I по заместительной энзимотерапии БНП типа В. Запланированы дальнейшие исследования ее эффективности [1].

До недавнего времени методов лечения БНП типа С не существовало. Однако с появлением препарата миглустат ситуация изменилась. В январе 2009 г. фармакологическая компания Actelion Pharmaceuticals (Швейцария) сообщила, что миглустат (Завеска^®) получил одобрение в странах Европейского союза для лечения прогрессирующих неврологических проявлений у детей и взрослых с БНП типа С. В том же году препарат, производимый Almac Pharma Services (Великобритания), был зарегистрирован в качестве лекарственного средства в России (№ ЛСР-008892/09, 2009-11-05).

Препарат Завеска^®, являющийся ингибитором глюкозилцерамидсинтазы, предназначен для лечения лизосомальных болезней накопления (включая болезнь Гоше типа 1, БНП типа С и др.). Детям от четырех до 11 лет доза препарата подбирается исходя из площади поверхности тела (> 1,25 м² – 200 мг три раза в день, > 0,88–1,25 м² – 200 мг два раза в день, > 0,73–0,88 м² – 100 мг три раза в день, > 0,47–0,73 м² – 100 мг два раза в день, ≤ 0,47 м² – 100 мг один раз в день), пациентам старше 12 лет – 200 мг три раза в день.

В ходе рандомизированного контролируемого исследования была доказана эффективность миглустата в лечении БНП типа С. У пациентов, принимавших миглустат, отмечались улучшение неврологической симптоматики и замедление/стабилизация заболевания [26].

B. Hеron и соавт. (2012) представили данные о применении препарата миглустат при БНП типа С у французской когорты детей (20 пациентов с ранней инфантильной, поздней инфантильной и ювенильной формами дебюта болезни), указав, что лечение способно улучшить или стабилизировать неврологические проявления заболевания при всех формах дебюта [27].

В последние годы появился еще один метод терапии БНП типа С – препарат 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина (парентеральная форма) [28]. В настоящее время этот метод проходит фазу клинических испытаний [29].

H. Pipalia и соавт. (2011) [30], а также P. Helquist и соавт. (2013) [31] предположили, что ингибиторы гистон-деацетилаз (например, вориностат – препарат для лечения кожной Т-клеточной лимфомы) могут применяться в паллиативном лечении БНП типа С (для замедления прогрессирования заболевания и снижения аккумуляции холестерина в фибробластах).

Заключение

За 100 лет, прошедших с момента первого описания БНП, появились новые методы диагностики и лечения этой группы заболеваний. В России выработан мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с БНП, о чем свидетельствуют многочисленные публикации [32–42]. И самое главное – появился современный способ фармакологического лечения БНП типа С (препарат миглустат), что коренным образом меняет прогноз и улучшает качество жизни пациентов.