Патогенез и лечение псориаза волосистой части головы – факты, гипотезы, перспективы

Наружная терапия псориаза ВЧГ – спектр и особенности эффектов (по [38, 39] с модификациями)

Псориаз – системное иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы, которое является одним из наиболее распространенных дерматозов и поражает до 3% населения Земли [1]. Патогенез этого заболевания сложен и до конца не изучен. Считают, что при псориазе формируется сложная многоуровневая цитокиновая сеть, обеспечивающая инициацию и поддержание воспаления, а также формирование спектра коморбидностей. При этом ключевыми молекулами считают цитокины семейства интерлейкина (ИЛ) 17, а их основными клетками-мишенями – кератиноциты. Эффектами ИЛ-17 является индукция секреции кератиноцитами хемокинов, привлекающих нейтрофильные гранулоциты, Th17, Th22 и миелоидные дендритные клетки, а также целого спектра цитокинов, в том числе ИЛ-36 и ИЛ-17C, которые усиливают воспаление, ИЛ-20, с которым ассоциированы псориазиформные изменения эпидермиса [2].

Волосистая часть головы (ВЧГ) является часто встречающейся локализацией заболевания, она вовлекается в разной степени у 45–79% пациентов с псориазом [3]. Высыпания на ВЧГ могут быть первым и/или единственным симптомом дерматоза у 25% больных псориазом. Высыпания на коже скальпа часто сочетаются с вовлечением ушных раковин, заушной области, кожи лица и отличаются выраженной вариабельностью клинических проявлений по распространенности поражений, степени выраженности инфильтрации и шелушения, характера течения [4]. По некоторым данным, псориаз ВЧГ является предиктором псориатического артрита, риск вовлечения опорно-двигательного аппарата (HR, от англ. hazard ratio, или отношение рисков) у пациентов с поражением ВЧГ составляет 3,89 (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 2,18–6,94) [5]. По мнению других авторов, такой связи между поражением ВЧГ и артритом при псориазе нет, более того, не обнаруживается зависимость между тяжестью поражения кожи ВЧГ и артрита, а также эффективностью лечения последнего [6]. В то же время большинство специалистов указывают на выраженную резистентность псориаза ВЧГ к лечению и низкую приверженность пациентов терапии [3, 7]. Это обусловлено рядом факторов, включая отсутствие видимого эффекта лечения, недостаток времени для нанесения препарата и физические сложности их использования на ВЧГ, распределение препаратов по волосам, площадь которых существенно превышает площадь кожи скальпа, косметическую неприемлемость форм для наружного применения [8]. Поэтому некоторые авторы считают псориаз ВЧГ с поражением 30% и более поверхности кожи ВЧГ наиболее резистентным к терапии по сравнению с бляшечным псориазом любой другой локализации [4, 9]. Несмотря на ограниченность процесса при изолированном псориатическом поражении ВЧГ, у пациентов значительно снижается качество жизни, заболевание влияет на социальную активность больных и может служить причиной тревожно-депрессивных расстройств [8].

Таким образом, псориаз ВЧГ представляет собой существенную медико-социальную проблему. На сегодняшний день накоплен ряд данных, касающихся особенностей патогенеза псориаза ВЧГ, обсуждается связь заболевания с морфофункциональными особенностями кожи скальпа, изменения микробиома ВЧГ, предлагаются подходы к терапии. В обзоре приведены сведения, полученные в ходе исследований в этом направлении, обсуждаются их значение для клинической практики и перспективы дальнейших исследований.

Псориаз ВЧГ – особенности патогенеза и новые гипотезы

Обсуждая патогенез псориаза ВЧГ, необходимо учитывать морфофункциональные особенности кожи скальпа. Кожа ВЧГ человека имеет целый ряд особенностей по сравнению с кожей других участков тела, в том числе высокую плотность волос – от 200 до 600 на см², с каждым из которых связано до пяти сальных желез, многочисленные, до 300 на см², потовые железы, активную васкуляризацию и иннервацию [10]. Этими особенностями обусловлены функциональные характеристики кожи скальпа, например, пот способствует равномерному распределению кожного сала по коже ВЧГ, что обеспечивает ее эластичность и вносит вклад в защиту от потери воды, а в сочетании с высоким уровнем васкуляризации – терморегуляцию.

Предполагается, что морфофункциональные особенности кожи ВЧГ могут быть в числе факторов, которые определяют высокую частоту поражения кожи скальпа при псориазе [11]. Одной из самых значимых особенностей кожи этой зоны является высокая плотность волос, более 90% которых находятся в стадии анагена [12]. В 1988 г. R. Paus и соавт. впервые предположили наличие связи между воспалением при псориазе и цитокиновой сетью, секретируемой волосами в фазе анагена, предложив гипотезу об общих механизмах «включения» воспаления и роста волос [13]. Наличие такой связи косвенно подтверждается рядом клинических фактов, например корреляцией между зоной роста волос и зоной псориатического поражения с формированием «псориатической короны» [14]. Кроме того, у пациентов с андрогенетической алопецией псориаз возникает преимущественно на участках ВЧГ, где сохранен рост волос [11], а у больных с гнездной алопецией и псориазом высыпания могут разрешаться в участках выпадения волос – так называемый Ренбек-феномен [15]. Спустя два десятилетия эта концепция снова привлекла внимание исследователей, авторы предложили для описания такой связи гипотезу о наличии функциональной оси «волосяной фолликул – псориаз» [16]. При этом предлагается рассмотреть две рабочие модели для описания общих сигнальных путей, которые дополняют друг друга. Согласно первой из них, эпителиоциты волосяных фолликулов в терминальных стадиях анагена генерируют молекулярные сигналы, которые могут инициировать/поддерживать воспаление при псориазе. Вторая предполагает, что факторы, выступающие в качестве триггеров для псориаза (лекарства, травмы и т.д.), могут индуцировать и прогрессирование алопеций, и наоборот, агенты, подавляющие воспаление при псориазе, в ряде случаев могут стимулировать рост волос. Значимость и жизнеспособность данной гипотезы предстоит еще доказать, однако современные молекулярные исследования дают основания считать, что на ВЧГ воспаление при псориазе имеет целый ряд особенностей. Так, J. Ruano и соавт. в ходе сравнительного комплексного исследования (гистологического, иммуногистохимического, с количественной полимеразной цепной реакцией в реальном времени и оценкой экспрессии генов с помощью микрочипов) образцов кожи пациентов с псориазом кожи туловища, ВЧГ и без высыпаний продемонстрировали, что транскриптом кожи при псориазе ВЧГ отличается повышенной модуляцией нескольких наборов генов, особенно генов, индуцируемых интерфероном-гамма [17]. Результатом этих особенностей экспрессии генов является более значимая активация ключевого сигнального пути заболевания, включающего фактор некроза опухолей-альфа, ИЛ-17 и ИЛ-22. В то же время в высыпаниях на коже скальпа была в большей степени по сравнению с высыпаниями на гладкой коже снижена экспрессия генов, вовлеченных в дифференцировку кератиноцитов и регуляцию процессов, опосредованных дендритными клетками. Другие авторы также констатировали более активную секрецию в псориатических бляшках на коже скальпа хемокина CCL20, а также более высокое содержание в клетках антимикробного пептида липоколина-2 и его матричной РНК вследствие идентичности иммунных механизмов псориаза на разных участках кожного покрова [18].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что морфофункциональные особенности ВЧГ, ее иммунного барьера, цитокинового профиля могут оказывать влияние на частоту и характер поражения ВЧГ при псориазе. Спектр этих влияний и их эффекты на течение дерматоза, эффективность его терапии требуют уточнения. Дальнейшие исследования в этом направлении могут внести вклад и в разработку методов терапии заболевания.

Псориаз ВЧГ и микробиом кожи – есть ли связь

Состав и вклад микробного сообщества (бактерий, вирусов и грибов), совокупности его метаболитов и генов в поддержание нормальной жизнедеятельности кожи и патогенез дерматозов активно изучаются в последние годы [19]. Тесное взаимодействие между микроорганизмами, эпителиальными и иммунными клетками кожи создает предпосылки для участия микробиоты в реализации иммунной и барьерной функций кожи [20, 21], противоопухолевой защиты [21] и защиты от патогенов. В исследованиях микробных сообществ кожи человека с помощью методов секвенирования установлено, что их состав прежде всего определяется морфофункциональными особенностями кожи различных частей тела [19]. При этом ВЧГ с характерной высокой плотностью сальных и потовых желез относится к так называемым себорейным зонам, а ее микробиота отличается доминированием липофильной флоры, в том числе Propionibacterium species и Malassezia species [10].

Роль микробиоты кожи в патогенезе псориаза в целом и псориаза ВЧГ в частности стала предметом изучения недавно. Тем не менее результаты первых исследований свидетельствуют о том, что микробиота кожи, пораженной псориазом, отличается от таковой на непораженных участках или у здоровых лиц [22]. Например, относительное и абсолютное число стрептококков выше [23]. H.W. Chang и соавт., в свою очередь, обнаружили на коже у больных Staphylococcus aureus, который, по их мнению, приводит к поляризации Th17-клеток, ключевых участников патогенеза заболевания [24]. Кроме того, предполагается, что изменения в составе микробиоты могут стимулировать сигнальные пути, опосредованные ИЛ-1, и таким образом участвовать в поддержании воспаления [25].

Что касается участия микробиома в патогенезе псориаза ВЧГ, то данные, касающиеся этого аспекта, немногочисленны и зачастую противоречивы. Так, J.Y. Choi и соавт. [26] и L. Drago и соавт. [27] обнаружили преобладание при псориазе ВЧГ Proteobacteria и Bacteroidetes, Z. Gao и соавт. [23] и A. Fahlen и соавт. [28] – доминирование Firmicutes, а M. Assarsson и соавт. [29], напротив, отмечают сниженное содержание Firmicutes, особенно после курса узкополосной фототерапии. Расходятся и представления о разнообразии микробного сообщества у пациентов с поражением ВЧГ при псориазе. Так, одни авторы обнаруживают прямую зависимость между тяжестью поражения ВЧГ и разнообразием микробиоты [23, 26], которое увеличивается при тяжелом течении заболевания. Другие, напротив, отмечают уменьшение разнообразия микроорганизмов при псориазе ВЧГ по сравнению с другими дерматозами аналогичной локализации [29]. Эти расхождения могут быть обусловлены различиями в методах отбора образцов, особенностями выборки популяции обследуемых, предшествующей терапией заболевания и указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Особенностью микробиоты при псориазе ВЧГ является сниженное содержание Propionibacterium [30], доминирующих в составе микробиоты кожи скальпа у здоровых лиц и играющих существенную роль в защите от патогенов посредством продукции короткоцепочечных жирных кислот и тиопептидов. На этом фоне отмечается увеличение числа условно-патогенной и патогенной флоры, в том числе Pseudomonas aeruginosa, участие в патогенезе псориаза которой обсуждается в последние годы [24, 26]. Эти микроорганизмы отличаются высокой вирулентностью и устойчивостью к антимикробным препаратам [31]. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что численность колоний Pseudomonas aeruginosa коррелирует с тяжестью псориаза, снижаясь на фоне терапии [26, 29], и может быть одним из индукторов экспрессии антимикробного пептида β-дефенсина, экспрессия которого в коже и содержание в крови существенно повышены у больных псориазом [32]. В настоящее время активно обсуждается участие антимикробных пептидов в патогенезе псориаза [33] и предполагается, что β-дефенсин играет важную роль в поддержании активности Th17/22, ключевых участников патогенеза псориаза [34]. Стоит отметить, что салициловая кислота, часто используемая для наружной терапии псориаза в виде мазей или в составе шампуня [35], не только оказывает кератолитическое действие, но и благотворно влияет на микробиоту кожи, в том числе подавляя рост Pseudomonas aeruginosa [36].

Таким образом, в ходе первых исследований особенностей микробиома кожи ВЧГ у больных псориазом получены противоречивые результаты. Тем не менее представляется, что разнообразие микроорганизмов при псориазе ВЧГ изменяется, формируется дисбаланс микробного сообщества с уменьшением представителей нормальной флоры, что может вносить вклад в патогенез заболевания. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят не только получить новые данные о механизмах развития псориаза ВЧГ или расширить представления о лечебных эффектах, традиционно используемых для лечения дерматоза средств, но и создадут предпосылки для разработки новых, в том числе направленных на коррекцию микробиоты кожи.

Псориаз ВЧГ – направления терапии

Лечение псориаза ВЧГ представляет сложности и требует комплексного подхода с использованием наружной терапии, в том числе дерматокосметики, а при необходимости – системного лечения [3, 4, 7, 9, 37]. Препаратами выбора при ограниченном псориазе ВЧГ являются препараты кальципотриола, в том числе в формах, содержащих фиксированную комбинацию кальципотриола и бетаметазона (таблица) [38]. Эти средства рекомендуются как на этапе достижения контроля над заболеванием, так и на этапе поддерживающей терапии с меньшей кратностью применения.

При неэффективности наружной терапии рассматривается вопрос о назначении метотрексата или генно-инженерных биологических препаратов. Среди последних наибольшую эффективность при псориазе ВЧГ демонстрируют бродалумаб, секукинумаб и иксекизумаб [40]. Причем особенностью эффектов бродалумаба и иксекизумаба является быстрое (в течение двух недель) развитие ответа. Гуселькумаб превосходил по эффективности адалимумаб, а иксекизумаб – этанерцепт. Для апремиласта показана долгосрочная эффективность. Помимо разрешения высыпаний лечение с применением данной группы препаратов сопровождается улучшением качества жизни больных.

Все виды медикаментозного лечения псориаза ВЧГ рекомендуют проводить в комплексе с терапией сопровождения, в том числе в виде шампуней [41]. Применение шампуней, содержащих традиционно используемые в дерматологии кератолитические средства [39], сопровождается более значимым клиническим улучшением – уменьшением выраженности шелушения, эритемы, а также повышением качества жизни больных [41].

В ходе недавно проведенного одноцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого основой исследования эффективности шампуня, содержащего 2%-ную салициловую кислоту, 5%-ную мочевину и 1%-ный глицерин (DERCOS PSOlution, Vichy Laboratoires, France), продемонстрировано, что на фоне его применения на протяжении 30 дней происходят значимые изменения индекса тяжести псориаза ВЧГ – PSSI (на 69% по сравнению с исходным уровнем, p < 0,001) и IGA (с 2,5 ± 0,5 до 1,4 ± 1,3; p < 0,001) [42]. Кроме того, у пациентов отмечена положительная динамика субъективных симптомов, связанных с псориазом ВЧГ. Показатели ирритации снизились на 33,8% (p < 0,001) к 30-му дню применения шампуня DERCOS PSOlution (Vichy Laboratoires, France). Более 90,9% участников, использовавших шампунь DERCOS PSOlution (Vichy Laboratoires, France), были удовлетворены лечением. Более того, все испытуемые, применявшие активный шампунь, заявили о своем желании продолжить его использование. Авторы публикации считают, что шампунь DERCOS PSOlution (Vichy Laboratoires, France) может быть рекомендован пациентам в качестве средства поддерживающей терапии для профилактики обострения после успешного медикаментозного лечения и  может широко использоваться для лечения легких форм псориаза ВЧГ. Хорошая переносимость шампуня DERCOS PSOlution (Vichy Laboratoires, France) вносит вклад в улучшение приверженности терапии сопровож­дения и способствует продлению ремиссии [42].

Таким образом, комплексный подход к лечению псориаза ВЧГ с использованием по показаниям средств для наружной или системной терапии, а также терапии сопровождения приводит к выраженному эффекту. В перспективе представляется важным оценить эффекты используемых препаратов, в том числе средств дерматокосметики, на состав микробиоты кожи ВЧГ, рост волос и секрецию волосяными фолликулами цитокинов. Полученные данные расширят знания об эффектах традиционно используемых в дерматологии средств для лечения заболевания, а также создадут предпосылки для их комбинированного и/или персонифицированного применения.