Полиморфизм рецептора витамина D и бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспаление дыхательных путей, в котором задействован ряд клеток, в частности мастоциты, эозинофилы и Т-лимфоциты. У лиц, предрасположенных к БА, воспаление приводит к повторным эпизодам свистящих хрипов, кашля, одышки, вздутия грудной клетки, обычно в ночные и/или ранние утренние часы. Обструкция дыхательных путей разрешается самостоятельно или на фоне терапии. Следствием воспаления становится гиперреактивность бронхов в ответ на различные раздражители [1].

Воспаление дыхательных путей при БА протекает с участием Т-хелперов 2-го типа и сопровождается клеточно-зависимой продукцией иммуноглобулинов E с рекрутированием мастоцитов и эозинофилов. Не случайно пациентам с БА назначают ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС), противовоспалительные препараты и мембраностабилизаторы [2]. В то же время в ряде случаев наблюдается торпидность к проводимому противовоспалительному лечению и возникает необходимость в комплексном лечении препаратами, воздействующими на патогенез заболевания.

Как известно, витамин D влияет на чувствительность к ГКС [3]. Последние 10–12 лет отмечался повышенный интерес к витамину D как иммуномодулятору и регулятору более чем 900 генов организма, активно участвующему в пато- и саногенезе различных заболеваний [4]. Распространенность атопии и БА, возможность положительного влияния на их течение витамина D способствовали увеличению количества публикаций на данную тему. Положительное влияние витамина D на течение БА обусловлено тем, что, вмешиваясь в генетическую регуляцию, он воздействует на разные звенья иммуногенеза [5–7].

Витамин D блокирует экспрессию провоспалительного цитокина интерферона (ИФН) гамма в макрофагах и дендритных клетках. В итоге прекращаются презентация антигенов и рекрутирование Т-клеток. Блокируя интерлейкин (ИЛ) 2 и фактор роста лимфоцитов, витамин D останавливает их активацию и пролиферацию. 25(ОН)D ингибирует образование ИЛ-17 и снижает число CD4⁺ ИЛ-7-клеток. Одна из ведущих ролей в патогенезе БА принадлежит Th9. В эксперименте в культуре тканей витамин D подавлял синтез ИЛ-5, 8 и 9, снижая трансформацию Т-хелперов памяти в Th9 [8].

Витамин D влияет не только на иммунитет, но и на другие функции и структуры организма, взаимодействует с 900 генами человека [7]. Лечение витамином D приводит к различной экспрессии 711 генов при тяжелом течении БА и 867 генов в гладкомышечных клетках респираторного тракта. Эти гены вовлечены в каскад иммунных реакций с участием хемокинов и цитокинов [9].

Вместе с тем на одни и те же профилактические и лечебные дозы витамина D организм реагирует по-разному. Эффект витамина реализуется через его рецептор (VDR). Ген VDR расположен на 12-й хромосоме и состоит из 14 экзонов. При БА выделяют четыре однонуклеотидных полиморфизма (ОНП): rs2228570 (Fok I), rs731236 (Taq I), rs1544410 (Bsm I) и rs7975232 (Apa I). Ряд исследователей считают, что ОНП генов Fok I и Taq I ассоциирован с риском развития астмы, ОНП генов Bsm I и Apa I не связан с астмой [10–12]. Вероятно, это обусловлено тем, что исследования проводились в разных этнических группах. Кроме того, в африканской популяции ОНП Fok I снижает вероятность астмы по сравнению с доминантной аллельной моделью. TT-генотип Taq I ОНП у азиатов повышает риск развития астмы. Тот же вариант полиморфизма в американской популяции повышает вероятность развития БА. Эти различия в этнических и расовых группах можно объяснить этническим разнообразием и влиянием этнической принадлежности на экспрессию генов VDR. Помимо этого следует учитывать географические расхождения и национальные пищевые привычки, которые остаются неизменными даже при глобальной миграции их носителей. В итоге между этническими группами могут быть значительные расхождения в концентрации витамина D в сыворотке крови. Как следствие – различные показатели заболеваемости БА и тяжесть ее течения [13].

В исследовании с участием ирландских детей с неконтролируемой астмой на носительство гена VDR Taq I с вариантом в 9-м экзоне (T/C; rs731236) и Apa I (rs7975232) в 8-м интроне (C/T) [14] отмечалось существенное различие в распределении этих вариантов полиморфизма среди больных БА и пациентов контрольной группы. Установлена четкая связь между полиморфизмом Taq I и Apa I и риском развития БА. Причем связь между полиморфизмом и сывороточной концентрацией 25(OH)D не прослеживалась. По нашему мнению, это свидетельствует о влиянии рецептора на терапевтический эффект витамина. Его концентрация в крови может быть достаточной, но отсутствие в тканях, где происходят биологические реакции, приводит к патологии. Наряду с полиморфизмом гена рецептора витамина D исследователи отмечали снижение функции легких и других биомаркеров. В частности, концентрация ИЛ-10 у детей с БА и генотипом ТС для Taq I была ниже, но с генотипом TT для Apa I выше. Число лейкоцитов было выше при генотипах TC и CC для Taq I, но ниже при генотипе TT для Apa I. Из сказанного можно сделать вывод о неоднозначном множественном влиянии полиморфизма рецептора витамина D.

Витамин D, VDR и ретиноидный X-рецептор (RXR) образуют гетеродимерную структуру, которая присоединяет витамин к зависимым от него элементам, создавая регулирующую петлю по принципу обратной связи. Fok I ОНП изменяет кодон в VDR, существенно влияя на экспрессию VDR. Apa I и Taq I ОНП определяют транскрипцию гена и стабильность иРНК [15]. Apa I и Fok I вовлечены в регуляцию экспрессии гена. Более того, Fok I ОНП взаимодействует с фактором транскрипции, участвуя в регуляции генов иммунного воспаления.

VDR – плейотропный ген. С биологической точки зрения он определяет биологическую активность витамина. Fok I располагается в области экзона и регулирует белковую структуру и транскрипционную активность. Эффект появления ОНП разнообразен и касается не только БА. Например, нарушение экспрессии белка VDR при различных ОНП приводит к циррозу печени [16].

Локализация VDR практически по всему организму, особенно плотная в эпителиальных клетках легких, В- и Т-лимфоцитах, вполне объясняет иммунологические нарушения и ремоделирование легких. ОНП в VDR изменяют стабильность иРНК, что меняет соотношение Th1 и Th2. В частности, витамин D и VDR уменьшают синтез ИЛ-12 и ИФН-гамма. Это в свою очередь приводит к синтезу цитокинов системы Th2 (ИЛ-4 и 13), то есть возникает аллергический каскад. Taq I ОНП, гомозиготный по TT, приводит к Th1-варианту иммунного ответа, создавая спектр цитокинов аллергического типа. TT-гомозиготы формируют Th2-ответ [17].

Как уже отмечалось, поскольку БА – воспалительное заболевание, вполне оправданно применение ГКС, оказывающих противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Среди прочих механизмов, обеспечивающих такие терапевтические эффекты, выделяют повышение активности митоген-активированной киназы фосфатазы-1 и экспрессии ИЛ-10. Витамин D повышает эффективность ГКС за счет активации митоген-активированной киназы фосфатазы-1 и усиленной экспрессии ИЛ-10 [18]. Подтверждение тому – данные эксперимента, в котором добавление витамина D и дексаметазона к культуре клеток CD4+ Treg от пациента с гормон-резистентной астмой повышало синтез ИЛ-10 до уровня, свойственного стероид-чувствительным пациентам, получавшим только дексаметазон [19]. Аналогичный процесс происходит и в мононуклеарах периферической крови у детей с БА на фоне применения витамина D.

■■■

Понимание ведущей роли VDR в биологической эффективности витамина D открывает дополнительные возможности лечения БА. При этом важно понимать, что определения сывороточной концентрации витамина D и ориентирования только на эту величину может быть недостаточно.

Обратите внимание: в публикациях, касающихся ОНП рецептора, обязательно указывается национальность обследованных. В разных этнических группах возможно накопление различных ОНП. Более того, не исключены различия даже внутри одного народа в разных регионах одной и той же страны. Это обусловлено рядом факторов, в частности местными традициями расселения, выбором брачного партнера, социально-экономическими условиями миграции населения.

Обсуждение потенциальных ОНП на примере рецептора витамина D, обусловливающих его различную биологическую эффективность, – только часть глобальной проблемы индивидуального ответа на лекарственные препараты.