Российский национальный конгресс кардиологов: Предупреждение сердечно-сосудистых катастроф. Сколько препаратов должен получать пациент с высоким риском?

Острый коронарный синдром: проблема приверженности пациентов антитромбоцитарной терапии

Свое выступление доцент кафедры внутренних болезней № 2 с курсом ПО Красноярского государственного медицинского университета, к.м.н. О.А. ШТЕГМАН посвятил различным проблемам, связанным с применением клопидогрела. Начал он с разъяснения причин периодически наблюдаемой у пациентов резистентности. К сожалению, согласно недавнему заявлению Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA), недостаточная эффективность клопидогрела может наблюдаться у каждого четвертого пациента, это обусловлено особенностями метаболических процессов в печени, точнее, полиморфизмом аллелей гена, кодирующего изофермент CYP2C19.

Попытки преодолеть резистентность к клопидогрелу путем удвоения дозы, делавшиеся в ходе исследования GRAVITAS [1], не привели к сколько-нибудь значимым клиническим результатам: несмотря на то что агрегация тромбоцитов у резистентных к клопидогрелу пациентов, получавших повышенную дозу, снижалась, это не повлияло на частоту развития сердечно-сосудистой смерти, острого инфаркта миокарда (ОИМ) или тромбоза стента.

Еще одна проблема, на которой остановился Олег Анатольевич, – взаимодействие клопидогрела и ингибиторов протонной помпы (ИПП). Ретроспективный анализ базы данных 8205 пациентов, перенесших шунтирование коронарных артерий в связи с острым коронарным синдромом (ОКС), показал, что одновременный прием клопидогрела и ИПП увеличивал риск повторной госпитализации и смерти на 25% [2]. Результаты этого и ряда других исследований стали основанием для пересмотра подходов к назначению клопидогрела. Так, в европейских рекомендациях по ОКС, датированных 2011 г., клопидогрел не является препаратом первой линии терапии и рекомендуется пациентам, которые не могут принимать тикагрелор или прасугрел.

Однако имеются данные другого исследования, в котором были проанализированы истории болезни 20 тысяч пациентов, получавших после ОИМ не клопидогрел, а аспирин [3]. Часть больных одновременно с аспирином принимала ИПП, в то время как другие пациенты употребляли H2-блокаторы. За период наблюдения (а он составил до 1 года после ОИМ) повторный инфаркт миокарда, инсульт или сосудистая смерть были зарегистрированы у 16,9%, причем в группе пациентов, принимавших ИПП, риск данных событий увеличивался на 46%, в то время как больные, получавшие H2-блокаторы, увеличивали данный риск лишь на 4%. Можно предположить, что и в случаях применения клопидогрела фактором риска развития сердечно-сосудистых событий является не сочетание данного препарата с омепразолом или другими ИПП, а прием ингибиторов протонной помпы.

О.А. Штегман обратил внимание слушателей и на такую проблему лекарственного взаимодействия клопидогрела, как увеличение риска развития кровотечений на фоне одновременного назначения дезагрегантной терапии и антидепрессантов. Сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с аспирином увеличивает риск кровотечения на 42%, а дополнительное назначение клопидогрела – на 135%. Впрочем, в ряде случаев проблемой может стать не только одновременное назначение клопидогрела с другими средствами, но и отмена дезагрегантов. Так, докладчик привел следующие данные: при отмене аспирина у больных, использующих его для профилактики повторных сердечно-сосудистых событий, риск развития нефатального инфаркта миокарда увеличивается на 63%, а инфаркта и коронарной смерти – на 43% [4].

Особенно остро стоит вопрос отмены клопидогрела или аспирина у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий менее года назад. Согласно данным работы P.B. Berger и соавт. (2010) [5], наблюдавших за 4637 больными после установки стентов с лекарственным покрытием, 4,4% этих пациентов в течение года после стентирования переносили большие экстракардиальные операции, причем риск сердечной смерти, тромбоза стента или ОИМ в течение недели после операции увеличивался в 27,3 раза (p < 0,001).

В современных рекомендациях рабочей группы по тромбозам Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) (2011) указано, что при необходимости проведения хирургического вмешательства с большим риском кровопотери у пациентов с коронарным стентом следует отложить операцию на 6–12 месяцев с момента стентирования. Если же это невозможно, применение аспирина и клопидогрела должно быть прервано на 5 дней, а затем возобновлено.

Но существует ли синдром отмены клопидогрела у пациентов без стентов коронарных артерий (КА)? К сожалению, существует, и это подтверждено научными данными (рис. 1).

Еще одной серьезной проблемой в лечении кардиологических пациентов является гиперчувствительность к клопидогрелу. A.N. Cheema и соавт. (2011) [6] попытались (и весьма успешно) бороться с этим явлением при помощи короткого курса преднизолона. У 98% больных на фоне терапии преднизолоном наблюдалось полное обратное развитие проявлений гиперчувствительности, таких как генерализованная экзантема, локальная кожная реакция и отек Квинке.

Помимо чисто медицинских аспектов лечения, связанных с резистентностью к клопидогрелу или развитием нежелательных реакций, существует проблема низкой приверженности больных терапии, обусловленная, среди прочего, социальными факторами. В странах с низким уровнем среднего дохода, по данным S. Yusuf и соавт. (2011) [7], антиагрегантную терапию получают лишь 10% нуждающихся в ней пациентов, проживающих в городах, и 5% жителей сельской местности (рис. 2).

Одной из значимых причин отказа от применения клопидогрела является высокая цена оригинального препарата. Согласно данным опроса, проведенного среди российских кардиологов, именно стоимость курса лечения, а не развитие нежелательных явлений становится причиной досрочного завершения терапии (рис. 3).

В этой ситуации решением проблемы может стать назначение генерических препаратов, обладающих значительными фармакоэкономическими преимуществами по сравнению с оригинальными лекарственными средствами. К сожалению, далеко не все дженерики с полным правом можно назвать воспроизведенными препаратами: по данным, полученным Y. Gomez и соавт. (2004) [8], лишь у половины проанализированных дженериков содержание действующего вещества находилось в допустимых пределах 95–105%.

Однако существует ряд воспроизведенных препаратов, которые по качеству сопоставимы с оригинальным препаратом Плавиксом. В качестве доказательства этого утверждения О.А. Штегман привел результаты работы, проведенной им с коллегами. В исследование были включены 115 больных, перенесших стентирование КА, 65 из них получали Эгитромб, остальные 50 – Плавикс, наблюдение велось в течение года. В обеих группах выживаемость составила 100%, что же касается остальных показателей, таких как число повторных госпитализаций и экстренных вмешательств на сосудах сердца, различия в группах были недостоверны (p > 0,05) (табл. 1).

Завершая свое выступление, О.А. Штегман подчеркнул, что на рынке сегодня имеются генерические препараты, клиническая эффективность которых доказана и существенно не отличается от эффективности оригинального средства. Именно к этой категории относится антиагрегантное средство Эгитромб производства компании «Эгис».

Комбинированная терапия артериальной гипертонии в свете современных рекомендаций

По словам руководителя лаборатории оптимизации коррекции метаболических нарушений отдела эпидемиологии ХНИЗ ФГУ «ГНИЦ профилактической медицины» Росмедтехнологий, д.м.н., профессора Д.В. НЕБИЕРИДЗЕ, согласно сегодняшним представлениям о ведении пациентов с артериальной гипертонией (АГ), подавляющее большинство больных нуждаются в комбинированной терапии для достижения адекватного контроля АД. Во многом это обусловлено тем, что больные редко наблюдаются у врача только с диагнозом изолированной артериальной гипертонии, как правило, у пациентов имеются те или иные сопутствующие заболевания и факторы риска. Наличие поражений органов-мишеней и тем более сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы означает, что пациента следует отнести к категории высокого и очень высокого риска (табл. 2) и, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, назначить ему комбинацию из двух препаратов уже на старте лечения.

Комбинированная терапия в самом начале лечения является залогом быстрого достижения целевых уровней артериального давления, что, в свою очередь, способствует улучшению приверженности больных лечению. И напротив, задержки, обусловленные подбором дозы, сменой препарата, поиском подходящей комбинации, подрывают доверие больного к врачу и снижают настроенность на лечение.

К сожалению, значительная часть больных, обратившихся за медицинской помощью по поводу АГ, не мотивирована на лечение. Сознательно или нет, такие пациенты ищут оправдание своему нежеланию сотрудничать с врачом и совместными усилиями добиваться снижения артериального давления. Именно поэтому любая терапевтическая неудача будет рассматриваться как повод прекратить лечение.

Снижает приверженность лечению и полипрагмазия: чем больше средств выписано и чем выше кратность их приема, тем ниже мотивация больных продолжать терапию.

В свете перечисленных проблем, связанных с лечением АГ, профессор Д.В. Небиеридзе подчеркнул преимущества фиксированных комбинаций. Как средства, сочетающие в себе достоинства нескольких антигипертензивных препаратов, они существенно повышают приверженность пациентов лечению.

Каковы принципы современной антигипертензивной терапии и каких результатов можно ожидать от лечения? В рекомендациях 2010 г. по лечению АГ указано, что у пациентов с высоким и очень высоким риском артериальное давление необходимо снизить до отметки 140/90 мм рт. ст. и ниже в течение 4 недель. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости препарата, следует стремиться к снижению АД до 130–139/80–89 мм рт. ст., помня о том, что нижняя граница безопасного снижения давления составляет 110/75 мм рт. ст. Однако Д.В. Небиеридзе подчеркнул, что главной целью лечения АГ является не столько достижение определенного уровня артериального давления, сколько максимальное снижение долгосрочного сердечно-сосудистого риска, достигаемое за счет уменьшения показателей АД, коррекции модифицируемых факторов риска (курения, избыточного веса, дислипидемии) и лечения ассоциированных заболеваний. Именно поэтому, выбирая антигипертензивный препарат, следует отдавать предпочтение средствам, которые не только снижают артериальное давление, но и отличаются метаболической нейтральностью (у пациентов с АГ нередко наблюдаются расстройства липидного и углеводного обмена), а также обладают органопротективным действием.

Пациентам с метаболическим синдромом рекомендуется назначать средства, снижающие сердечно-сосудистый риск и при этом не провоцирующие развитие (или прогрессирование) сахарного диабета (СД) 2 типа. Различные классы антигипертензивных препаратов неодинаковы по своему влиянию на риск развития СД 2 типа. Согласно данным, приведенным профессором Д.В. Небиеридзе, эти средства можно расположить в следующем порядке (по возрастанию риска):

• I. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
•  блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА);
• антагонисты кальция (АК);
• II. β-блокаторы;
• диуретики.

Еще одним важным эффектом антигипертензивных препаратов может стать органопротекция: например, регресс гипертрофии левого желудочка способствует снижению частоты осложнений. Особенно важное значение имеет ранняя ренопротекция, поскольку сохранение функции почек предупреждает развитие почечных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Разные клинические ситуации требуют назначения различных препаратов (рис. 4), и это должно учитываться при подборе терапии.

Следует отметить, что частота назначения тех или иных групп препаратов неодинакова. Согласно данным исследования ПИФАГОР, приведенным профессором Д.В. Небиеридзе, чаще всего в реальной клинической практике врачи назначают комбинации β-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ с диуретиками (26% и 32% соответственно).

Препарат Хартил Д представляет собой фиксированную комбинацию рамиприла и гидрохлортиазида. По словам Д.В. Небиеридзе, именно рамиприл является тем ингибитором АПФ, который способен обеспечить защиту всех органов-мишеней: кардиопротекцию, церебропротекцию и ренопротекцию (рис. 5), что отличает его от других препаратов этой группы.

Кроме того, согласно данным исследования HOPE, применение рамиприла улучшает жизненный прогноз у пациентов, страдающих атеросклерозом различной локализации.

Благодаря рамиприлу, входящему в состав препарата Хартил Д, к традиционным показаниям данного препарата (таким как АГ, ХСН, сердечная недостаточность на фоне ОИМ, диабетическая и недиабетическая нефропатия) добавилось еще одно: снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая пациентов с подтвержденной ИБС, пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, коронарное шунтирование, а также больных с инсультом в анамнезе и больных, страдающих окклюзивными поражениями периферических артерий.

Эффективность Хартила Д была доказана и в отечественном исследовании ХАРИЗМА II, в ходе которого на фоне применения Хартила с гидрохлортиазидом целевой уровень АД был достигнут у 92% участников.

В целом можно утверждать, что Хартил Д соответствует всем требованиям, предъявляемым к комбинированной антигипертензивной терапии, так как он не только снижает АД, но и является метаболически нейтральным препаратом, а также обладает выраженным органопротективным эффектом. Хартил Д выпускается в двух дозировках, что облегчает задачу лечащего врача по подбору оптимальной терапии и приверженность больных лечению.

«Стандартная» схема лечения стабильной стенокардии

В начале своего выступления профессор кафедры доказательной медицины МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. С.Ю. МАРЦЕВИЧ напомнил о том, что ишемическая болезнь сердца является основной причиной смертности во всех развитых странах, подчеркнув тем самым важность поиска оптимальных подходов к терапии ИБС.

Ишемическая болезнь сердца может характеризоваться острым (ОКС, ОИМ) или стабильным течением. С последней категорией пациентов наиболее часто приходится иметь дело врачам, работающим в поликлиниках. Хотя современные клинические рекомендации и требуют дополнительных уточнений к диагнозу ИБС, врачи далеко не всегда проводят необходимую диагностику. Последнее, в свою очередь, приводит к тому, что у пациентов с одним и тем же диагнозом показатели выживаемости могут быть разными. В действительности выживаемость пациентов с ИБС напрямую зависит от степени поражения коронарных артерий, при этом ежегодная смертность больных может составлять от 2 до 11%. Основным проявлением хронической ИБС является преходящая ишемия миокарда.

Начиная разговор о терапии ишемической болезни, профессор С.Ю. Марцевич подчеркнул, что для пациентов, находящихся на разных этапах заболевания (неосложненная ИБС, ИБС с перенесенным инфарктом миокарда и хроническая сердечная недостаточность), подходы к лечению должны быть различными.

Цели медикаментозной терапии ИБС можно свести к улучшению прогноза и устранению симптомов заболевания. Существует ряд классов препаратов, влияющих на прогноз (статины, иАПФ, β-блокаторы), и средств, предназначенных для симптоматической терапии ИБС (короткодействующие нитраты, β1-блокаторы, АК и др.).

Ранее считалось, что все антиангинальные препараты способны влиять на жизненный прогноз, однако по-настоящему обширная доказательная база в этой области на сегодняшний день существует только для β-блокаторов, причем они эффективны в определенных ситуациях, например, после перенесенного инфаркта миокарда и у больных с развитой хронической сердечной недостаточностью (табл. 3).

В своем выступлении профессор С.Ю. Марцевич уделил внимание дилемме, которую периодически приходится решать многим кардиологам: направлять пациента на операцию по реваскуляризации миокарда или обойтись консервативной терапией? Ответ на этот вопрос, по мнению Сергея Юрьевича, должен зависеть от степени риска тяжелых последствий ИБС. Если у врача есть основания полагать, что хирургическое вмешательство может улучшить прогноз, необходимо провести реваскуляризацию, в противном случае следует предпочесть медикаментозную терапию антиагрегантами, статинами, иАПФ, а также антиангинальными препаратами (β-блокаторами, дигидропиридиновыми антагонистами кальция, нитратами, никорандилом).

Затем С.Ю. Марцевич перешел к описанию подходов к терапии пациентов, уже перенесших инфаркт миокарда. К сожалению, выживаемость этих больных на сегодняшний день остается низкой.

Применение β-блокаторов показано всем пациентам, не имеющим противопоказаний к назначению препаратов данной группы, но возникает следующий вопрос: являются ли все средства, относящиеся к этому классу, взаимозаменяемыми? Эквивалентны ли различные соли одного и того же соединения? Отвечая на эти вопросы, профессор С.Ю. Марцевич подробно описал разницу между метопролола сукцинатом и метопролола тартратом, приведя не только результаты клинических исследований, но и показания к применению различных β-блокаторов, зарегистрированных FDA (табл. 4).

По словам профессора С.Ю. Марцевича, с позиций доказательной медицины больному, перенесшему инфаркт миокарда, следует назначать метопролола тартрат (в отсутствие признаков сердечной недостаточности) или карведилол (при их наличии).

Заключение

Резюмировал работу сателлитного симпозиума компании «Эгис» председатель симпозиума академик РАМН Анатолий Иванович МАРТЫНОВ (д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней № 1 лечебного факультета с курсом эхокардиографии ФПО МГМСУ, член президиума Всероссийского научного общества кардиологов, засл. деятель науки РФ, засл. врач РФ), ответивший на вопрос, который изначально был вынесен в название мероприятия: сколько препаратов должен получать пациент с высоким риском. «Порой всего 2 препарата, назначенные неграмотно, могут привести к развитию весьма неприятных осложнений. В то же время пациенты, участвующие в крупных исследованиях, зачастую получают большое количество препаратов. Вообще, пациент должен принимать столько средств, сколько предлагается современными клиническими рекомендациями, при условии, что все препараты обладают достаточным качеством, а врач умеет контролировать их эффективность и безопасность». Возможно, к данному академиком А.И. Мартыновым определению стоит добавить еще одно свойство препарата, важное для успеха терапии, – экономическую доступность лекарственного средства. Именно эти качества – эффективность, качество и доступность препаратов – являются отличительной чертой продукции компании «Эгис».