Преимущества таргетной терапии при остеопорозе

Рис. 1. Влияние деносумаба и бисфосфонатов на костное ремоделирование

Рис. 2. Результаты анализа прибавки МПК в бедре на фоне длительной терапии бисфосфонатами (алендронат, золедронат) и деносумабом

С увеличением продолжительности жизни населения и достижением успехов в лечении инфекций и острой хирургической патологии наибольшее социальное значение приобретают заболевания, ассоциированные с возрастом. Речь идет об онкологических, сердечно-сосудистых патологиях, сахарном диабете 2 типа и остеопорозе.

За последние 20–30 лет было сформулировано определение остеопороза, закрепившее связь снижения минеральной плотности кости (МПК) и нарушения внутренней микроархитектоники костной ткани с низкотравматичными переломами (при падении с высоты собственного роста). Точкой приложения для терапевтического вмешательства у лиц без переломов было предложено считать снижение МПК в шейке бедра на 2,5 стандартного отклонения и ниже по сравнению с показателем молодых здоровых женщин в возрасте 20–30 лет [1]. Впоследствии было рекомендовано обращать внимание на снижение МПК не только в шейке бедра, но также в поясничных позвонках и бедре в целом.

В настоящее время концепция точки приложения сместилась к оценке 10-летней вероятности переломов (FRAX) у конкретного пациента. FRAX наряду с показателем денситометрии учитывает совокупность факторов риска переломов и конкурирующую вероятность летального исхода по другим причинам в определенной возрастной группе пациентов [2]. Основная задача врача – оценить краткосрочную и долгосрочную вероятность перелома и на основании этого принять решение о лечении.

Коррекция модифицируемых факторов риска (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, поддержание индекса массы тела, компенсация вторичных причин остеопороза) считается самым эффективным методом предупреждения переломов [3]. Однако механизмы развития остеопороза у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет сложны и здорового образа жизни обычно недостаточно для предупреждения развития остеопороза.

Возможности медикаментозного лечения остеопороза

С появлением заместительной терапии женскими половыми гормонами было предложено первое патогенетическое лечение постменопаузального остеопороза. Чуть позже для лечения остеопороза применяли кальцитонин лосося и препараты активных метаболитов витамина D [4, 5]. Однако настоящий прорыв в терапии остеопороза связан с клиническими исследованиями алендроната и его регистрацией для лечения остеопороза в 1994 г. [6].

Бисфосфонаты (БФ) служат ярким примером эмпирического, или традиционного, подхода к поиску терапевтического агента. Эти препараты разрабатывались с целью предупреждения эктопической кальцификации и лечения мочекаменной болезни. Но их массовое применение началось значительно позже, после ряда модификаций и создания аминобисфосфонатов. Даже после успешного применения алендроната для лечения постменопаузального остеопороза прошло несколько лет, прежде чем ученые смогли объяснить механизм его действия [7]. Все последующие разработки в этой области были направлены на поиск более удобных форм применения БФ [8, 9].

Период развития антирезорбтивной терапии остеопороза охарактеризовался появлением первого анаболического препарата – терипаратида. И хотя его эффективность не вызывает сомнений, механизм действия обсуждается и сегодня [10, 11].

В последние годы в фармакологии прочно закрепилось понятие таргетной терапии. Ее основное отличие от традиционной, или эмпирической, заключается в том, что синтезу молекулы – фармакологического препарата предшествуют глубокое изучение механизмов заболевания и поиск потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства.

В постменопаузе показатели костного обмена меняются: возрастает частота активаций костных ремоделирующих единиц, активность остеокластов, то есть костной резорбции. Наряду с этим увеличивается и образование костной ткани, но оно не способно полностью компенсировать резорбцию [12, 13]. Как известно, снижение уровня эстрогенов способствует значительному увеличению экспрессии лиганда рецептора ядерного фактора каппа бета (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand – RANKL) и относительному уменьшению остеопротегерина (osteoprotegerin – OPG) в остеобластах [14]. Как следствие – избыточное привлечение остеокластов и повышение костной резорбции.

Активация системы RANKL – RANK – OPG является универсальным механизмом привлечения остеокластов в норме. Именно через эту систему усиливается остеокластогенез при подавляющем большинстве патологических состояний (тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, ревматоидный артрит и т.д.) [14].

Деносумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, высокоспецифичный ингибитор RANKL. Применение деносумаба у человека имитирует эффект OPG, предупреждая взаимодействие RANK – RANKL и тем самым останавливая созревание новых остеокластов [15].

Механизм действия и фармакокинетика деносумаба принципиально отличаются от таковых БФ. Бисфосфонаты в момент поступления в организм примерно на 50% выводятся почками и на 50% абсорбируются костной тканью. Степень распределения БФ зависит от метаболической активности кости. В большей степени препарат поступает в метаболически активную трабекулярную кость и в меньшей – в кортикальную. При костной резорбции создается кислая среда, и препарат поступает внутрь остеокласта вместе с костным матриксом. В результате сокращается продолжительность жизни остеокласта.

Деносумаб по аналогии с OPG связывает RANKL, что предупреждает взаимодействие с RANK, а соответственно и образование остеокласта. Циркулируя в крови и межклеточной жидкости, деносумаб проникает в каждую ремоделирующую единицу. Его распределение не зависит от скорости костного ремоделирования, типа костной ткани. Это обеспечивает хорошие терапевтические результаты в кортикальной кости и эффективность препарата даже после прекращения приема (рис. 1).

Антитело к RANKL имеет значительно больший период полувыведения в отличие от OPG, который также был синтезирован. Однако период полувыведения даже модифицированного OPG требует частых инъекций. Что касается антитела, рекомендована одна подкожная инъекция в шесть месяцев [16]. Кроме того, будучи биологическим препаратом, деносумаб не накапливается в костной ткани и не оказывает отсроченного влияния с полным обратным развитием эффекта после отмены лечения [15].

Эффективность терапии деносумабом

В регистрационном исследовании эффективности деносумаба продемонстрировано снижение риска переломов тел позвонков на 68% (относительный риск (ОР) 0,32; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,41), бедра на 40% (ОР 0,6; 95% ДИ 0,37–0,97) и внепозвоночных переломов на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67–0,95; p = 0,01) [16]. Деносумаб повышал МПК в поясничных позвонках (+9,2%) и в бедре в целом (+6%) за три года терапии. При этом увеличение МПК было стабильно линейным. Как показали результаты нелинейного анализа методом конечных элементов, по сравнению с плацебо деносумаб увеличивал прочность костной ткани в бедре на 14,3% (p < 0,0001), в позвонках на 22,4% (p < 0,0001) [17].

На фоне лечения деносумабом значительно снижаются сывороточные концентрации маркера костного разрушения – С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТх), который остается подавленным в течение шести месяцев от момента инъекции препарата с легкой тенденцией к повышению к пятому и шестому месяцам. Концентрация маркера остается сниженной на протяжении всего периода лечения, в том числе при его пролонгации на шесть и более лет, но сразу после отмены препарата быстро увеличивается и даже несколько превышает исходное значение [18].

В ходе исследования установлена дополнительная польза препарата для предупреждения падений: 175 (4,5%) случаев падения в группе деносумаба за период терапии по сравнению с 219 (5,7%) случаев в группе плацебо (p = 0,02). И, видимо, как следствие – уменьшение случаев ушибов: один – в группе препарата (< 1%) и 11 (0,3%) – в группе плацебо [16].

Повышение МПК, сходное с полученным у женщин, наблюдалось у мужчин со сниженной костной массой: до +5,7% в поясничных позвонках за первый год лечения и +8% за второй год терапии, а также на 3,4% в шейке бедра за два года лечения [19, 20].

Деносумаб продемонстрировал эффективность в предупреждении переломов у мужчин, получавших андроген-депривационную терапию по поводу рака предстательной железы в течение 36 месяцев без метастатического поражения костей скелета (ОР 0,38; 95% ДИ 0,19–0,78) [21]. Кроме того, деносумаб предупреждал новые переломы тел позвонков у женщин, получавших лечение по поводу гормонально-зависимого рака молочной железы без метастатического поражения скелета [22].

При гистоморфометрическом исследовании образцов костной ткани, взятых из подвздошной кости, пациентов, находившихся на лечении деносумабом в течение 1–3 лет, площадь поверхностей, подвергавшихся резорбции, была снижена на 80%, и практически не удавалось визуализировать остеокласты [23]. Двойная тетрациклиновая метка (костеобразование) была видна только у 20% участников исследования. Структурные индексы (ламелярная кость, минерализация, остеоид, толщина трабекул, количество и их разделение) сохранялись неизменными, без признаков ухудшения качества кости. Интересно, что показатели костных маркеров у пациентов, в образцах костной ткани которых удалось зарегистрировать двойные тетрациклиновые метки, не превышали таковые у пациентов, у которых метки не были выявлены. Более того, микрокомпьютерная томография показала снижение порозности кости и увеличение объемной МПК в кортикальной кости по сравнению с плацебо [24]. Результаты гистологических исследований костной ткани были идентичны и при пятилетнем исследовании деносумаба, продемонстрировав нормальную минерализацию и микроархитектонику костной ткани с признаками низкой активности костного ремоделирования [24, 25].

Безопасность деносумаба

Тот факт, что RANKL экспрессируется в лимфоцитах, заставляет задуматься о возможном повышении частоты инфекций на фоне лечения деносумабом [26]. Однако, согласно результатам трехлетнего исследования с участием 7868 пациентов, препарат продемонстрировал хороший профиль безопасности. В частности, не зарегистрировано увеличения общего количества всех инфекций в группе лечения по сравнению с группой плацебо. В группе деносумаба статистически значимо чаще наблюдалась экзема – 118 (3%) больных. В группе плацебо таких случаев зарегистрировано 65 (1,7%). Метеоризм имел место у 84 (2,2%) больных группы деносумаба и у 53 (1,4%) – группы плацебо. Кожные инфекции, хотя и очень редкие, воспаление подкожной жировой клетчатки, в том числе рожистое, чаще встречались на фоне лечения деносумабом: 12 (0,3%) случаев в группе лечения и один (< 0,1%) – в группе плацебо.

Деносумаб, как и другие антирезорбтивные препараты, может способствовать развитию гипокальциемии. Поэтому важно до начала лечения компенсировать дефицит витамина D и обеспечить достаточное поступление кальция.

В ключевых исследованиях эффективности деносумаба при остеопорозе не выявлено повышения частоты остеонекроза челюсти. Однако впоследствии подобные случаи были описаны в основном у пациентов, получавших высокие дозы деносумаба по поводу метастатического поражения скелета [27].

Восемь случаев остеонекроза челюсти описано только в рамках исследования деносумаба для лечения остеопороза, причем пять из них – на пятом и шестом году терапии (два случая после 11-й дозы, два после 12-й и один после 13-й дозы). Три случая остеонекроза зафиксированы в группе плацебо, пациенты которой были переведены на терапию деносумабом. Причем в двух случаях остеонекроз развился после двух лет лечения и в одном – после четырех лет терапии [28]. Систематический анализ случаев остеонекроза челюсти на фоне терапии деносумабом позволил выделить основные факторы риска развития этого состояния: плохая гигиена ротовой полости, удаление зубов, химиотерапия [28]. Между тем частота развития остеонекроза челюсти очень низкая – не более 0,18% [27, 28].

На фоне лечения БФ зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов. На восьмом году лечения деносумабом описан один перелом, по характеристике аналогичный атипичному. Кроме того, один похожий перелом описан у пациента после трех лет терапии плацебо сразу после перевода на лечение деносумабом [28]. Скорее всего критерии определения атипичных переломов несовершенны.

В целом польза от лечения деносумабом существенно превосходит риски редких нежелательных эффектов.

Противопоказаниями и ограничением для терапии деносумабом являются гипокальциемия и повышенная чувствительность к препарату.

Длительность лечения деносумабом и его место среди других препаратов для лечения остеопороза

Остеопороз – хроническое заболевание, что предполагает пожизненное лечение и наблюдение пациентов. В силу фармакокинетических особенностей БФ можно применять курсами с так называемыми каникулами.

Полностью обратимый эффект действия деносумаба с восстановлением костного ремоделирования и снижением МПК после прекращения его приема позволяет предположить уменьшение противопереломной эффективности после его отмены [18].

Результаты ретроспективного исследования с участием 797 пациентов, прекративших прием деносумаба, получавших от двух до пяти доз плацебо (n = 470) или деносумаба (n = 327) и остававшихся в исследовании как минимум семь месяцев после прекращения лечения, не показали увеличения частоты переломов в группе плацебо в течение в среднем 24-месячного пребывания без препарата [29]. Однако нельзя сказать, что данное ретроспективное исследование полностью исключает эту вероятность.

Вместе с тем распределение деносумаба в костной ткани в отличие от БФ не зависит от активности костного ремоделирования в отдельных участках скелета, что позволяет добиться сопоставимой концентрации препарата в трабекулярной и кортикальной кости.

Возможно, эти особенности фармакокинетики объясняют то, что деносумаб был более эффективен в приросте МПК при прямом сравнении со всеми БФ [30] и эффективно повышал МПК, будучи назначенным как после БФ [31], так и после терипаратида [32].

При прямом сравнении эффективности алендроната и деносумаба после курса терапии терипаратидом деносумаб продемонстрировал более значимое увеличение МПК [33]. Систематический анализ литературы и метаанализ показали, что эффективность деносумаба в прибавке МПК во всех отделах скелета превышала таковую всех БФ, в том числе золедроновой кислоты 5,0 мг один раз в год – БФ с наиболее сильными антирезорбтивными свойствами. Различия были статистически значимы уже в течение первого года терапии. Однако среди 4890 пациентов, получавших лечение деносумабом или другими препаратами для лечения остеопороза в течение от 12 до 24 месяцев, статистически значимых различий по переломам не выявлено. Отсутствие различий по переломам в принципе ожидаемо ввиду относительно небольшой выборки пациентов и небольшого периода наблюдения [30].

Существенные различия в терапии деносумабом наблюдаются при более длительном периоде лечения. Так, за восемь лет непрерывного применения деносумаба общая прибавка МПК составила 16,5% в поясничных позвонках, 6,8% в бедре в целом [34]. Десятилетние результаты пролонгирования фазы III клинического исследования продемонстрировали стабильную прибавку МПК с общим кумулятивным приростом до 21,6% в поясничных позвонках и 9,1% в бедре от исходного уровня [35]. Это уникальное непрерывное линейное увеличение МПК на фоне терапии деносумабом не имеет единого объяснения. Известно, что при использовании БФ максимальная прибавка МПК обычно наблюдается в первые два года терапии, затем выходит на плато, особенно в кортикальной кости, в частности в бедре. Вероятно, это обусловлено особенностью распределения БФ преимущественно в трабекулярной кости и накоплением БФ в зависимости от активности костного обмена в различных участках скелета. Вследствие этого в некоторые зоны скелета БФ может не поступать вовсе. В то же время деносумаб циркулирует в том числе в глубоких слоях кортикальной кости. Терапия деносумабом позволяет увеличивать МПК в бедренной кости в течение всего времени терапии, в том числе за 8–10 лет непрерывного использования (рис. 2) [36]. Возможно, деносумаб, значительно снижая ремоделирование, не влияет на процессы моделирования скелета, которые иногда могут иметь место у взрослого человека, что объясняет увеличение МПК.

Изменение МПК на фоне терапии является важным предиктором противопереломной эффективности [1–3]. Действительно, количество переломов тел позвонков в пролонгированной фазе исследования за три дополнительных года составило 3,5%. Это меньше, чем за первые три года лечения в корневом исследовании FREEDOM. То же наблюдалось и в отношении внепозвоночных переломов: 3,8% за три года пролонгированной фазы исследования по сравнению с 6,5% в группе лечения и 8% в группе плацебо за первые три года терапии. Со временем частота переломов уменьшалась прогрессивно параллельно с ростом МПК. Особенно заметным был эффект в отношении внепозвоночных переломов [24]. Эти результаты, по всей видимости, демонстрируют необходимость более длительного непрерывного лечения остеопороза.

По мнению ряда экспертов, после достижения желаемой МПК можно отменить деносумаб и назначить БФ на один-два года во избежание быстрой потери МПК. Однако продолжительность лечения определяется не временем разрешенной терапии, а именно достижением желаемой прибавки МПК.

Частота нежелательных эффектов на фоне пролонгированной терапии деносумабом не нарастала и была такой же или даже ниже для всех серьезных нежелательных эффектов и смертельных исходов по сравнению с частотой в исходной группе пациентов [24]. Следует отметить, что на фоне терапии деносумабом не наблюдается гриппоподобной реакции в отличие от БФ. Кроме того, не зарегистрировано случаев аритмии.

Заключение

Терапия остеопороза деносумабом эффективна для предупреждения переломов и прибавки МПК у женщин в постменопаузе, мужчин с остеопорозом и мужчин и женщин, получающих андроген-и эстроген-депривационную терапию по поводу онкологических заболеваний. Деносумаб позволяет добиться лучшей прибавки МПК при прямом сравнении со всеми БФ (золедроновая кислота, ибандронат, алендронат и ризедронат). Препарат также эффективен для дальнейшей прибавки МПК при назначении после БФ и терипаратида. Эффективность деносумаба в увеличении МПК и предупреждении переломов сохраняется в течение 10 лет терапии, что позволяет добиться хорошей прибавки МПК у подавляющего большинства пациентов.

Деносумаб хорошо переносится, достаточно безопасен. В частности, при его применении не выявлено нарушений со стороны микроархитектоники костной ткани при гистологическом исследовании. Вместе с тем терапия деносумабом полностью обратима. При отмене препарата наблюдаются снижение МПК и восстановление костного ремоделирования.

Лечение деносумабом у лиц с остеопорозом целесообразно начинать до достижения индивидуальной терапевтической цели в отношении увеличения МПК. Терапия деносумабом оправданна также после лечения БФ, когда желаемая прибавка МПК не достигнута, или после лечения терипаратидом, срок применения которого ограничен двумя годами.