количество статей
5588
Загрузка...
Медицинский форум

Преиндукция родов. XXII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя – 2021». Сателлитный симпозиум компании «Ферринг»

Компания «Ферринг»
Эффективная фармакотерапия. 2021. Том 17. № 32. Акушерство и гинекология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
Готовность организма к родам определяет их течение и исход как при спонтанном развитии родовой деятельности, так и при родовозбуждении. Олег Радомирович БАЕВ, д.м.н., профессор, руководитель родильного отделения Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, рассказал об актуальных методах преиндукции родов, уделив особое внимание подготовке шейки матки к родам с помощью влагалищной терапевтической системы с контролируемым высвобождением динопростона 10 мг. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: зрелость шейки матки, сокращение миометрия, роды, мифепристон
Готовность организма к родам определяет их течение и исход как при спонтанном развитии родовой деятельности, так и при родовозбуждении. Олег Радомирович БАЕВ, д.м.н., профессор, руководитель родильного отделения Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, рассказал об актуальных методах преиндукции родов, уделив особое внимание подготовке шейки матки к родам с помощью влагалищной терапевтической системы с контролируемым высвобождением динопростона 10 мг. 
О.Р. Баев
О.Р. Баев

Преиндукция родов: теоретические и практические аспекты

В настоящее время известны два клинических фактора, значение которых в запуске, течении и исходе родов неоспоримо, – зрелость шейки матки (ШМ) и сокращение миометрия.

Созревание ШМ предшествует схваткам и продолжается в течение двух-трех недель перед родами. За созреванием ШМ следует сокращение миометрия. Поэтому, моделируя физиологический процесс родов, важно стремиться к тому, чтобы созревание ШМ предшествовало сокращению миометрия.

Безусловно, преиндукция родов с использованием методов, направленных на активацию механизмов, способствующих созреванию ШМ, играет важную роль, поскольку эффективность индукции родов напрямую коррелирует со степенью зрелости ШМ. Зрелость ШМ считается основным показателем для успешного проведения индукции родов. В исследовании S.K. Laughon и соавт. (2012) в группе незрелой ШМ, независимо от метода и паритета родов, частота успешных влагалищных родов была ниже, чем в группе зрелой ШМ. Подобная закономерность прослеживается и при недоношенной беременности1.

Для оценки зрелости ШМ используются различные шкалы. Но наибольшую распространенность получила шкала Бишоп. Более высокая оценка по этой шкале ассоциируется с увеличением вероятности влагалищных родов2. Оптимальной признана шкала зрелости ШМ Бишоп в модификации Королевского колледжа акушеров-гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) (2008), которая учитывает положение, консистенцию, длину ШМ, открытие и положение головки. Зрелая ШМ соответствует 8–10 баллам по шкале Бишоп. Согласно упрощенным шкалам Бишоп, учитывающим только три признака – длину ШМ, открытие и положение головки, зрелая ШМ соответствует 7–9 баллам. Тем не менее упрощенная шкала предусматривает только две градации зрелости (незрелая/зрелая), что ограничивает индивидуальный выбор метода индукции.

Сегодня используются разные методы (медикаментозные и механические) преиндукции родов. В качестве фармакологических методов применяются антипрогестины, представителем которых является мифепристон, а также простагландины Е2, в частности динопростон.

Мифепристон повышает синтез простагландинов и чувствительность миометрия к простагландинам. Он быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в сыворотке в течение двух часов, и имеет длительный период полувыведения (25 часов). На первом этапе назначают одну таблетку мифепристона 200 мг перорально с последующим наблюдением в течение 24 часов, после чего оценивают зрелость ШМ. При достижении зрелости ШМ (8 баллов по шкале Бишоп) пациенткам через 24 часа после приема препарата выполняется индукция родов с помощью амниотомии и/или окситоцина. Пациентки с незрелой или недостаточно зрелой ШМ (менее 8 баллов по шкале Бишоп) получают вторую таблетку (мифепристон 200 мг) с последующим наблюдением в течение 24–48 часов. На втором этапе при зрелой ШМ (≥ 8 баллов по шкале Бишоп) осуществляется индукция родов, при незрелой или недостаточно зрелой ШМ через 24–48 часов после приема второй таблетки используются дополнительные методы или проводится операция кесарева сечения (КС).

Мифепристон хорошо зарекомендовал себя как препарат для проведения преиндукции родов. Систематический обзор D. Hapangama и J.P. Neilson (2009) показал, что мифепристон в отличие от плацебо достоверно способствует созреванию ШМ и началу родов в течение 48 часов после его приема, снижая частоту применения окситоцина и операции КС3. Мифепристон включен в последние клинические рекомендации «Неудачная попытка стимуляции родов (подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение)» Минздрава России (2021) с целью преиндукции родов.

Еще один препарат для проведения медикаментозной преиндукции – динопростон. Его действие направлено на мембранные кальциевые каналы и продукцию внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), повышение секреции коллагеназы. Наиболее распространенным является эндоцервикальный гель в пластиковом шприце, содержащий 0,5 мг динопростона. Эндоцервикальный гель вводят в асептических условиях, не глубже области внутреннего зева. Введение повторяют с шестичасовым интервалом дважды (всего три дозы динопростона на курс). Продолжительность индукции зависит от эффекта и может составлять от шести до 24 часов.

Целесообразно использовать влагалищную систему с постепенным высвобождением динопростона. Она состоит из небиоразлагаемого полимерного аппликатора, содержащего динопростон 10 мг, диспергированного в полимерной матрице. Аппликатор представляет собой внутривлагалищный вкладыш прямоугольной формы с закругленными краями. Динопростон после введения во влагалище женщин с целыми плодными оболочками высвобождается постепенно, постоянная скорость – около 0,3 мг/ч в течение 24 часов (при разрыве плодных оболочек скорость выше).

Динопростон достоверно чаще, чем плацебо, способствует увеличению частоты родов, начинающихся в течение 24 часов после его применения, и снижению частоты операций КС у женщин с интактной маткой. Вместе с тем динопростон может повышать риск гиперстимуляции матки. Согласно последним клиническим рекомендациям Минздрава России (2021), динопростон с высоким уровнем убедительности и достоверности доказательств (А1) целесообразно назначать для преиндукции родов в доношенном сроке.

К механическим методам подготовки к родам относятся пальцевое отслоение околоплодных оболочек, введение в шейку матки баллона, гигроскопических дилататоров. Техника проведения пальцевого отслоения такова. В асептических условиях с помощью пальца, введенного за внутренний зев, врач путем непрерывного кругового движения осторожно освобождает область внутреннего зева и прилегающую часть нижнего сегмента от плодных оболочек. Однако применение данного метода предполагает некоторую степень зрелости матки исходно, а время наступления эффекта зависит от исходной готовности к родам.

Гигроскопические расширители DILAPAN-S обеспечивают:

  • безболезненное расширение шейки матки в результате контролируемого давления равномерно по всей длине;
  • размягчение ткани ШМ за счет осмотической дегидратации;
  • стимуляцию продукции эндогенных простагландинов с деградацией коллагена.

Гигроскопические расширители в асептических условиях устанавливают последовательно в цервикальный канал (обычно 3–5), проходя за внутренний зев, но не далее рукоятки расширителя. Время экспозиции – 12 часов.

Показано, что применение гигроскопических расширителей DILAPAN-S в течение 12 часов ассоциируется с достоверным увеличением зрелости ШМ (на 3–4 балла по шкале Бишоп)4. Этот метод также включен в клинические рекомендации Минздрава России по подготовке ШМ к родам и родовозбуждению.

Цервикальный дилатационный катетер имеет два механизма действия – безболезненное расширение ШМ в результате контролируемого давления по всей длине и стимуляцию продукции эндогенных простагландинов с деградацией коллагена. Дилатационный катетер осторожно вводят в асептических условиях за внутренний зев и после введения 40 мл стерильного раствора в баллон несколько вытягивают, чтобы прижать к внутреннему зеву. Далее во влагалищный баллон вводят 20 мл раствора, затем маточный и влагалищный баллоны заполняют до 80 мл. Время экспозиции – 12 часов. По оценкам, цервикальный дилатационный катетер не уступает по эффективности влагалищной форме динопростона в отношении частоты влагалищных родов и операций КС. Рекомендован с целью немедикаментозной подготовки ШМ к родам.

В рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали эффективность двух механических методов преиндукции родов – с помощью гигроскопического расширителя DILAPAN-S и дилатационного катетера Фолея5. Оба метода показали сопоставимую эффективность в достижении влагалищных родов, но преимуществом DILAPAN-S стала более высокая комфортность для пациенток.

Для подготовки ШМ к родам может применяться комбинация методов. В России чаще используются две комбинации – двойного баллона с динопростоном и мифепристона с DILAPAN-S.

Комбинированное применение DILAPAN-S и мифепристона позволяет блокировать рецепторы прогестерона, повышать чувствительность к окситоцину, вторично усиливать продукцию интерлейкинов и простагландинов, а также расширять, обезвоживать и размягчать ШМ. Установлено, что при использовании комбинации DILAPAN-S и мифепристона роды в 1,6 раза чаще завершаются в течение 24 часов от начала подготовки, в три раза реже отмечается слабость родовой деятельности, в пять раз реже развиваются осложнения, обусловленные остановкой прогресса в родах.

Комбинированный метод преиндукции родов включен в последнюю версию клинических рекомендаций Минздрава России. Алгоритм действия с использованием комбинации методов при незрелой ШМ (0–5 баллов по шкале Бишоп) предусматривает на первом этапе прием в 9.00 мифепристона и в 19.00 установку расширителя с последующим удалением в 7.00 следующего дня и началом родовой деятельности. При недостаточном эффекте и незрелой ШМ назначают однократное введение динопростона. Если через шесть часов после его применения ШМ остается незрелой, необходимо оценить клиническую ситуацию с возможным проведением операции КС.

Особые сложности возникают с проведением подготовки к родам у пациенток с излитием околоплодных вод. При доношенном сроке и зрелой ШМ (≥ 8 баллов по шкале Бишоп) врач вправе предпринять выжидательную тактику. При недостаточно зрелой ШМ (6–7 баллов по шкале Бишоп) назначают мифепристон, при незрелой (0–5 баллов) – комбинацию мифепристона и DILAPAN-S.

Применение комбинированного метода у женщин с преждевременным излитием околоплодных вод и незрелой ШМ (0–5 баллов по шкале Бишоп) способствует индукции родов в 73% случаев. При этом потребность в использовании окситоцина с целью родовозбуждения снижается в 2,3 раза. Важно, что такой подход позволяет сократить частоту операций КС в 2,5 раза.

Таким образом, моделируя искусственным путем процесс родов, важно стремиться к тому, чтобы сокращению миометрия предшествовало созревание ШМ, которое:

  • достаточно по времени;
  • обеспечивается разными агентами;
  • занимает различный (иногда длительный) период времени;
  • может способствовать началу родов без применения методов индукции.

По мнению профессора О.Р. Баева, преиндукция родов более важный этап, чем собственно индукция. Планируя процесс родоразрешения, необходимо учитывать механизмы действия методов преиндукции, интервал достижения эффекта и его продолжительность.

Новый метод индукции родов – влагалищная система с динопростоном

Вторую часть своего выступления профессор О.Р. Баев посвятил вопросам эффективности и безопасности нового метода индукции родов с помощью влагалищной терапевтической системы с постепенным высвобождением динопростона 10 мг, не так давно сертифицированной в нашей стране.

Впервые простагландин был выделен шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости. Не случайно термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (glandula prostatica). Позже выяснилось, что простагландины по своему действию близки к гормонам, но в отличие от последних синтезируются не в эндокринных железах, а в клетках различных тканей организма. Во время беременности они вырабатываются непосредственно в плодных оболочках и плаценте. Активность фермента 15-гидроксипростагландин дегидрогеназы в плодных оболочках во время беременности наиболее высокая в области внутреннего зева, но низкая во время родов, а в области плаценты фактически не меняется. Таким образом, синтез простагландинов в клетках плодных оболочек в области внутреннего зева увеличивается, что способствует созреванию ШМ и началу родов.

Динопростон (простагландин Е2) вырабатывается плацентой и плодными оболочками. Показано, что динопростон повышает в ШМ продукцию эластазы, коллагеназы, гиалуроновой кислоты, уменьшает количество дерматана сульфата, что способствует укорочению и раскрытию ШМ6. Одновременно динопростон воздействует на мембранные кальциевые каналы и содержание циклического аденозинмонофосфата, способствуя активации сокращений миометрия. Следовательно, динопростон ускоряет созревание ШМ и активацию схваток.

В исследовании in vivo продукция простагландина Е2 (динопростона) проходила со скоростью 0,3 мг/ч в течение 12 часов. По оценкам, подготовка ШМ к родам с помощью динопростона считается эффективным и безопасным методом7.

В данном аспекте интерес представляет влагалищная терапевтическая система Цервидил, содержащая 10 мг динопростона с контролируемым высвобождением. Система представляет собой внутривлагалищный вкладыш. После его введения высвобождение динопростона у женщин с целой плодной оболочкой происходит постепенно со скоростью 0,3 мг/ч в течение 24 часов. Благодаря короткому периоду существования и быстрому метаболизму (1–3 минуты) динопростон лишен значимого системного эффекта или токсичности. Показаниями к использованию этой системы являются инициация или продолжение подготовки ШМ к родам (преиндукция) при сроке беременности 37 недель и более.

Профессор О.Р. Баев кратко охарактеризовал схему индукции родов с помощью пессария с динопростоном 10 мг, в частности последовательность его введения и удаления:

  • пессарий достают из морозильной камеры (от -10 до -250°) непосредственно перед введением, размораживания не требуется;
  • упаковку вскрывают по нанесенной на ней линии без использования острых предметов, способных проткнуть поверхность пессария;
  • зафиксировав пессарий между указательным и средним пальцем, его вводят глубоко в задний свод и поворачивают на 90°, чтобы он расположился поперек (для предотвращения экспульсии);
  • после введения концы ленты должны выходить на 2–3 см из влагалища (чтобы облегчить извлечение), всю лишнюю ленту отрезают (для предотвращения случайного вытягивания пессария);
  • беременные должны оставаться в лежачем положении в течение 20–30 минут, чтобы позволить пессарию увлажниться и набухнуть. После этого они могут свободно передвигаться;
  • после введения препарата необходимо тщательно контролировать активность матки и состояние плода в течение 24 часов;
  • пессарий удаляют, осторожно вытягивая его за оставленную снаружи часть ленты.

Влагалищную систему удаляют, если созревание ШМ завершено или начались роды. Систему удаляют при разрыве околоплодных оболочек, появлении симптомов гиперстимуляции, признаков нарушения плода или системного эффекта матери, а также за 30 минут до применения окситоцина.

Пессарий Цервидил не используют и не оставляют в случае, когда:

  • начались роды;
  • используются уретоники или другие препараты для преиндукции родов;
  • имеют место сильные и продолжительные сокращения матки;
  • роды противопоказаны или риск осложнений слишком высок.

С особой осторожностью пессарий Цервидил применяют при преждевременном излитии околоплодных вод, у беременных с глаукомой, гипертонусом или астмой в анамнезе, при многоплодной беременности, а также у многорожавших женщин и беременных старше 35 лет из группы риска. Перед назначением преиндукции родов с помощью пессария Цервидил следует прекратить прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ацетилсалициловой кислоты.

Второй курс индукции с использованием пессария Цервидил, равно как и его назначение при недоношенной беременности, не рекомендуется. Данные о содержании динопростона в молоке кормящих матерей, прошедших индукцию пессарием Цервидил, а также сообщения о неблагоприятных эффектах у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Между тем, как показывают результаты исследований, на фоне интравагинальной вставки простагландина Е2 (динопростона) в 1,5 раза быстрее происходит созревание ШМ и практически в шесть раз сокращается время от начала индукции до родов по сравнению с плацебо8.

Эффективность влагалищной терапевтической системы с дозированным высвобождением динопростона при преиндукции родов продемонстрирована в исследованиях последних лет. Так, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании H. Itoh и соавт. (2021) в группе вагинального динопростона с контролируемым высвобождением полное созревание ШМ происходило в четыре раза быстрее, чем в группе плацебо9. Высокая клиническая эффективность преиндукции родов с помощью вагинальной терапевтической системы с динопростоном наблюдалась в ретроспективном исследовании L. Zhao и соавт. (2019) с участием 1656 беременных10. Согласно полученным данным, при использовании вагинальной системы с динопростоном частота влагалищных родов возрастала до 76%, частота операций КС снижалась до 24%.

В исследовании F. Facchinetti и соавт. (2012) в группе вагинальной терапевтической системы с динопростоном отмечались более высокая частота гиперстимуляции матки и более низкая частота применения окситоцина по сравнению с группой интравагинального геля11.

Преиндукция родов с помощью вагинальной терапевтической системы с динопростоном с контролируемым высвобождением характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с интравагинальным гелем с динопростоном. Подтверждение тому – результаты исследования G. Zanconato и соавт.12

Эффективность вагинальной терапевтической системы превосходит таковую механических методов в отношении достижения вагинальных родов в течение 24 часов. Согласно метаанализу Y.-R. Liu и соавт. (2019), вагинальная система с динопростоном значительно эффективнее, чем двухбаллонный катетер, сокращает интервал между индукцией и родами и частоту применения окситоцина13.

В рандомизированном контролируемом исследовании С. Diguisto и соавт. (2021) показано преимущество вагинальной системы с динопростоном перед двухбаллонным катетером в уменьшении интервала между индукцией и родами (23 против 32 часов) и обезболивании родов (35,4 против 27,5%)14.

Метаанализ H. Wang и соавт. (2015) продемонстрировал более высокую эффективность вагинальной системы с динопростоном по сравнению с баллоном Фолея в сокращении интервала между индукцией и родами, частоты неудачных индукций и применения окситоцина15.

Профессор О.Р. Баев уточнил, что на фоне применения влагалищной системы с постепенным высвобождением динопростона Цервидил частота гиперстимуляции невысока – 2–4,5%. Метод лечения гиперстимуляции достаточно прост: система удаляется из влагалища, и нежелательное явление разрешается в течение 2–13 минут8.

В исследовании III фазы EXPEDITE только в 4% случаев потребовалось извлечение системы Цервидил из-за развития нежелательного явления16.

Резюмируя сказанное, профессор О.Р. Баев констатировал, что основными характеристиками вагинальной терапевтической системы Цервидил с контролируемым высвобождением динопростона 10 мг являются:

  • высокая эффективность;
  • хороший профиль безопасности (сопоставим с другими методами);
  • легкость введения и удаления;
  • отсутствие дискомфорта у беременных.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: зрелость шейки матки, сокращение миометрия, роды, мифепристон

1. Laughon S.K., Zhang J., Grewal J. et al. Induction of labor in a contemporary obstetric cohort // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206. № 6. P. 486.e1–486.e9.
2. Teixeira C., Lunet N., Rodrigues T., Barros H. The Bishop Score as a determinant of labour induction success: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286. № 3. P. 739–753.
3. Hapangama D., Neilson J.P. Mifepristone for induction of labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 3. CD002865.
4. Gupta J., Chodankar R., Baev O. et al. Synthetic osmotic dilators in the induction of labour – an international multicentre observational study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 229. P. 70–75.
5. Saad A.F., Villarreal J., Eid J. et al. A randomized controlled trial of Dilapan-S vs Foley balloon for preinduction cervical ripening (DILAFOL trial) // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 220. № 3. P. 275.e1–275.e9.
6. Arias F. Pharmacology of oxytocin and prostaglandins // Clin. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 43. № 3. P. 455–468.
7. Thomas J., Fairclough A., Kavanagh J., Kelly A.J. Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of labour at term // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 6. CD003101.
8. Witter F.R., Mercer B.M. Improved intravaginal controlled-release prostaglandin E2 insert for cervical ripening at term. The Prostaglandin E2 insert Study Group // J. Matern. Fetal Med. 1996. Vol. 5. № 2. P. 64–69.
9. Itoh H., Ishii K., Shigeta N. et al. Efficacy and safety of controlled-release dinoprostone vaginal delivery system (PROPESS) in Japanese pregnant women requiring cervical ripening: results from a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021. Vol. 47. № 1. P. 216–225.
10. Zhao L., Lin Y., Jiang T.-T. et al. Vaginal delivery among women who underwent labor induction with vaginal dinoprostone (PGE2) insert: a retrospective study of 1656 women in China // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32. № 10. P. 1721–1727.
11. Facchinetti F., Fontanesi F., Giovane C.D. et al. Pre-induction of labour: comparing dinoprostone vaginal insert to repeated prostaglandin administration: a systematic review and meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25. № 10. P. 1965–1969.
12. Zanconato G., Bergamini V., Mantovani E. et al. Induction of labor and pain: a randomized trial between two vaginal preparations of dinoprostone in nulliparous women with an unfavorable cervix // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 24. № 5. P. 728–731.
13. Liu Y.-R., Pu C.-X., Wang X.-Y., Wang X.-Y. Double-balloon catheter versus dinoprostone insert for labour induction: a meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 299. № 1. P. 7–12.
14. Diguisto C., Le Gouge A., Arthuis C. et al. Cervical ripening in prolonged pregnancies by silicone double balloon catheter versus vaginal dinoprostone slow release system: the MAGPOP randomised controlled trial // PLoS Med. 2021. Vol. 18. № 2. P. e1003448.
15. Wang H., Hong S., Liu Y. et al. Controlled-release dinoprostone insert versus Foley catheter for labor induction: a meta-analysis // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016. Vol. 29. № 14. P. 2382–2388.
16. Rugarn O., Tipping D., Powers B., Wing D.A. Induction of labour with retrievable prostaglandin vaginal inserts: outcomes following retrieval due to an intrapartum adverse event // BJOG. 2017. Vol. 124. № 5. P. 796–803.