Применение пирибедила (Пронорана) у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов с ишемической болезнью сердца

Таблица 2. Результаты эхокардиографического обследования до и после оперативного лечения

Таблица 3. Динамика показателей когнитивных функций до операции, через восемь – десять суток и три месяца после коронарного шунтирования

Таблица 4. Динамика показателей когнитивных функций по субтестам шкалы FAB до операции и через восемь – десять суток после коронарного шунтирования

Введение

Проблема повреждения нервной системы после кардиохирургических операций по-прежнему актуальна, несмотря на совершенствование хирургических методов и реализацию нейропротекторных стратегий на протяжении многих лет. С широким внедрением в клиническую практику эндоваскулярного лечения в хирургию попадает больной с многососудистым, критическим, часто диффузным поражением коронарного русла, как правило, длительным анамнезом ишемической болезни сердца и комплексом сопутствующих заболеваний.

Частота развития инсульта и энцефалопатии (включая делирий) составляет примерно 2–5% и 10–30% случаев соответственно [1]. Гораздо более распространена когнитивная дисфункция с такими клиническими проявлениями, как ухудшение памяти, внимания, психомоторных реакций и зрительно-пространственной ориентации. Распространенность диагностированной когнитивной дисфункции значительно варьирует: от 50–70% в первую неделю после операции до 30–50% через два месяца [2–4]. По данным M.T. Fontes и соавт. (2013), среди пациентов с сохраняющимися когнитивными нарушениями через шесть недель после аортокоронарного шунтирования 45% возвращались к исходному уровню по истечении одного года [5].

В то же время в единичных работах представлена противоположная точка зрения. Так, L. Evered и соавт. (2011) показали, что послеоперационная когнитивная дисфункция носит преходящий характер [6]. Краткосрочное снижение когнитивных функций после аортокоронарного шунтирования обычно относится к изменениям в когнитивной деятельности, наблюдаемым до нескольких недель после операции. У пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, на седьмые сутки после операции регистрировалась значительно более высокая частота послеоперационной когнитивной дисфункции (43%) по сравнению с пациентами, которым было проведено эндопротезирование тазобедренного сустава под общей анестезией (17%). Тем не менее через три месяца статистически значимой разницы по данным тестирования в обеих группах не отмечалось.

Важно понимать, что значительная часть пациентов с ишемической болезнью сердца и до операции имеет когнитивные нарушения различной степени выраженности. Частота предоперационных когнитивных нарушений, по данным литературы, составляет от 20 до 46% и зависит от возраста, наличия или отсутствия артериальной гипертензии, цереброваскулярного заболевания, генетической предрасположенности и уровня образования [3, 7–10]. Результаты проведения магнитно-резонансной томографии головного мозга в предоперационном периоде также подтвердили высокую распространенность сосудистых мелкоочаговых и диффузных изменений белого вещества [6].

M.T. Fontes и соавт. (2013) установили, что высокая активность в повседневной жизни в течение шести недель после операции была значимым предиктором восстановления когнитивных функций [5]. Кроме того, аэробные упражнения помогали предотвратить развитие когнитивных нарушений или даже способствовали их коррекции у пожилых людей. Таким образом, уменьшению выраженности когнитивных расстройств после операции на сердце способствует стимуляция мозга или, например, контроль над модифицируемыми факторами риска – гипертонией, сахарным диабетом, гиперлипидемией [2, 11, 12].

Несмотря на то что в кардиохирургии применяется фармакологическая нейропротекция, ни один препарат не показал достаточной эффективности в клинической практике. Учитывая важность проблемы постоперационной когнитивной дисфункции, в последнее время проводятся многочисленные исследования возможности ее коррекции. В свете последних данных [13–15] перспективным представляется применение дофаминергических препаратов, в частности пирибедила – селективного агониста допаминовых рецепторов D2/D3 с альфа-2-норадренергической активностью [4, 9, 14–16].

В доступной литературе мы не нашли исследований, посвященных использованию пирибедила с целью коррекции когнитивных нарушений у пациентов после коронарного шунтирования в раннем послеоперационном периоде.

Цель исследования

Выявление когнитивного дефицита, развивающегося после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, оценка влияния пирибедила (Пронорана) на состояние когнитивных функций в раннем послеоперационном периоде.

Материал и методы

На базе Федерального центра сердечно-сосудистой хирургии (Красноярск) обследовано 64 пациента мужского пола с диагнозом «ишемическая болезнь сердца». Критериями включения в исследование были возраст до 70 лет, планируемое коронарное шунтирование, согласие пациента на проведение исследования.

Из исследования исключались пациенты с хронической обструктивной болезнью легких, хронической почечной недостаточностью, онкопатологией, при сочетании ишемической болезни сердца с клапанными пороками сердца, сахарным диабетом любого типа, фибрилляцией предсердий, стеноокклюзирующим поражением брахиоцефальных артерий, эпизодами острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Кроме того, предоперационные показатели по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination – MMSE) менее 24 баллов и/или менее 11 баллов по батарее тестов лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery – FAB) были причиной исключения из настоящего исследования.

Все пациенты были разделены на две группы. В основной группе (n = 32) в дополнение к проводимой терапии назначался Проноран (пирибедил) в дозе 50 мг ежедневно однократно в течение трех месяцев. В группе сравнения (n = 32) пациенты в послеоперационном периоде получали стандартную терапию. Средний возраст больных в первой и второй группе составил 58,8 ± 1,11 и 58,9 ± 1,18 года соответственно, медиана – 59 [54,0; 64,0] и 58,5 [54,5; 65,0] лет соответственно (р > 0,05).

До и после операции пациенты проходили общесоматическое обследование, исследование с помощью методов функциональной диагностики (эхокардиографию, дуплексное сканирование с цветовым допплеровским кодированием потока брахиоцефальных артерий), а также нейропсихологическое тестирование.

Диагноз «ишемическая болезнь сердца» верифицировался на основании критериев Всемирной организации здравоохранения, наличия ангинозных болей в грудной клетке или их эквивалента, данных анамнеза, инструментальных методов исследования. Функциональный класс стенокардии определяли по классификации Канадского общества по изучению сердечно-сосудистых заболеваний (Canadian Cardiovascular Society – ССS, 1976). Для оценки стадии сердечной недостаточности была использована классификация В.Х. Василенко – Н.Д. Стражеско (1935). Оценку функционального класса сердечной недостаточности проводили по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association – NYHA, 1964). Тяжесть стенокардии соответствовала второму-третьему функциональному классу (табл. 1).

Больные были обследованы с использованием стандартной схемы неврологического осмотра. Когнитивный дефицит выявляли по шкале MMSE, согласно которой количество баллов < 28 свидетельствует о наличии умеренного когнитивного расстройства. Состояние когнитивных функций оценивали с помощью FAB, теста рисования часов, исследования умственной работоспособности и психического темпа (таблицы Шульте), непосредственного и отсроченного воспроизведения слухового и зрительного материала, теста ассоциаций (семантическая речевая активность). Исследование по методике «Заучивание десяти слов» проводилось в несколько этапов: первый этап – с первого предъявления, второй этап – суммарное воспроизведение в пяти повторениях, третий этап – отсроченное воспроизведение. Эмоциональное состояние больных оценивали с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale).

Всем пациентам выполняли операцию коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Анестезию и перфузию проводили по стандартной схеме. Длительность искусственного кровообращения в основной группе составила 76,4 ± 4,42 минуты, в группе сравнения – 76,8 ± 4,81 минуты (р > 0,05), время пережатия аорты – 45,1 ± 3,92 и 40,7 ± 3,6 минуты (р > 0,05) соответственно. Как видно из табл. 1, статистически значимых различий в группах по возрасту, времени искусственного кровообращения, функциональному классу стенокардии не выявлено.

Полученные результаты обрабатывались методами непараметрической статистики при помощи программы Statistica 6.0 (Statsoft Russia). В сравнительном анализе для проверки гипотезы о различии двух зависимых выборок использовали критерий Вилкоксона, для независимых выборок – критерий Манна – Уитни. Для исследования взаимосвязи количественных признаков использовали непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Различия считались значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты

Обследование сердечно-сосудистой системы у пациентов первой и второй групп с помощью дуплексного сканирования сонных и позвоночных артерий выявило признаки атеросклероза без гемодинамически значимых изменений.

При исследовании показателей центральной гемодинамики в первой и второй группе прослеживалась схожая направленность изменений ударного объема и фракции выброса левого желудочка в раннем послеоперационном периоде и через три месяца. В раннем послеоперационном периоде происходит достоверное снижение ударного объема и фракции выброса, что можно связать с послеоперационной хирургической «травмой» и следствием применения искусственного кровообращения. При этом в первой и второй группе средние показатели ударного объема и фракции выброса в раннем послеоперационном периоде не различались. Однако в этих группах отмечались процессы улучшения показателей ударного объема и фракции выброса, вероятно, обусловенные улучшением коронарного кровотока, адаптационными процессами к расширению физической активности и уменьшением влияния послеоперационной хирургической «травмы». Улучшение гемодинамических показателей в обеих сравниваемых группах не зависело от приема Пронорана (пирибедила) (табл. 2).

При первичном неврологическом осмотре были выявлены изменения практически у всех включенных в исследование пациентов. Жалобы на снижение памяти предъявляли 68% (22/32) и 59% (19/32) пациентов первой и второй группы соответственно. В первой группе снижение работоспособности наблюдалось в 53% (17/32) случаев, во второй группе – в 47% (15/32). Жалобы на головную боль отмечались в первой группе у 41% (13/32), в группе сравнения – у 47% (15/47) пациентов.

В соответствии с критериями включения в исследование уровень когнитивных нарушений у пациентов первой и второй группы до операции был сопоставимым, соответствовал умеренным когнитивным нарушениям. Характеристика групп представлена в табл. 3.

В послеоперационном периоде у больных обеих групп по всем используемым шкалам на восьмые – десятые сутки отмечено углубление когнитивных расстройств, связанное с перенесенной операцией. Значения по субтестам и общий показатель FAB в первой и второй группе после оперативного лечения снижались (табл. 3 и 4).

Мнестические нарушения, выявляемые у больных на восьмые – десятые сутки после операции, характеризовались снижением уровня непосредственного и отсроченного воспроизведения. В тесте на заучивание и воспроизведение десяти слов у пациентов обеих групп отмечалось уменьшение объема активного воспроизведения вербального материала. Пациенты после операции допускали большое количество ошибок как при непосредственном (р = 0,029 для первой группы, р = 0,006 – для второй), так и отсроченном (р = 0,025 для первой группы и р = 0,042 – для второй) воспроизведении (тест Вилкоксона).

При исследовании зрительной памяти (заучивание пяти слов) на восьмые – десятые сутки после операции коронарного шунтирования статистически значимое снижение уровня непосредственного и отсроченного воспроизведения выявлено и в первой (р = 0,042 и р = 0,008 соответственно), и во второй (р = 0,0071 и р = 0,001 соответственно) группе (тест Вилкоксона). Кроме того, статистически значимо снизилось количество категориальных ассоциаций после операции как в первой (р = 0,002), так и во второй группе (р = 0,001). Ухудшение функции внимания после проведенного коронарного шунтирования характеризовалось увеличением времени выполнения пробы Шульте, отмеченном в обеих группах (р < 0,05).

С целью выявления взаимосвязей полученных данных был проведен корреляционный анализ методом Спирмена, который показал, что с увеличением возраста ухудшались результаты тестирования по FAB (r = -0,47, p < 0,05), тесту рисования часов (r = -0,45, p < 0,05). Чем дольше была длительность искусственного кровообращения, тем значимее ухудшались результаты тестирования по шкалам отсроченного воспроизведения при заучивании десяти слов (r = -0,46, p < 0,05).

В основной группе пациентов через три месяца после коронарного шунтирования на фоне терапии пирибедилом отмечена статистически значимая положительная динамика когнитивных функций по большинству нейропсихологических тестов. На фоне лечения достоверно улучшилась слухоречевая память по показателям теста заучивания десяти слов при непосредственном воспроизведении (р = 0,047) (тест Вилкоксона), при общем количестве воспроизведений в пяти попытках (р = 0,001) (тест Вилкоксона). В то же время не претерпели статистически значимых изменений показатели отсроченного воспроизведения (р = 0,138) (тест Вилкоксона). При исследовании зрительной памяти выявлена положительная динамика при непосредственном (р = 0,011) и отсроченном (р = 0,027) воспроизведении (тест Вилкоксона). На фоне лечения было зафиксировано достоверное улучшение психомоторных функций в субтестах на «динамический праксис» из теста FAB, а также конструктивный праксис «тест рисования часов» (р = 0,0438). Достоверно улучшилось время выполнения пробы Шульте (р = 0,015), категориальных ассоциаций (р = 0,004) (тест Вилкоксона) (табл. 3).

В группе контроля из семи используемых нейропсихологических тестов к третьему месяцу после операции на фоне стандартного лечения произошло улучшение лишь по двум нейропсихологическим тестам: на запоминание десяти слов при непосредственном воспроизведении (р = 0,04), при оценке общего количества слов (р = 0,008), при исследовании внимания по таблицам Шульте (р = 0,002) (тест Вилкоксона). Уровень когнитивных нарушений в целом без лечения остался сниженным в соответствии с результатами по MMSE и FAB (р > 0,5) и не вернулся к исходному (табл. 3).

При сравнении показателей нейропсихологического тестирования первой и второй групп через три месяца выявлено статистически значимое различие по тесту на запоминание десяти слов (общее количество слов в пяти попытках) (р = 0,0019) (тест Манна – Уитни).

Побочных явлений терапии пирибедилом в указанной дозировке отмечено не было.

Обсуждение результатов

До сих пор отсутствует единая позиция в отношении послеоперационной когнитивной дисфункции. Несмотря на многочисленные исследования, подтверждающие значимость данной проблемы [4, 8, 16, 17], ряд авторов считают когнитивное снижение после коронарного шунтирования не значимым, полностью обратимым [17]. Такая оптимистичная точка зрения на течение послеоперационной когнитивной дисфункции не может считаться окончательной.

Механизмы возникновения послеоперационной когнитивной дисфункции многофакторны и включают в том числе церебральную микроэмболию, гипоперфузию. Существует ряд доказательств роли системного воспалительного ответа, связанного с использованием искусственного кровообращения: выявлена связь уровня маркеров воспаления (провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка) с результатами когнитивного исследования. Кроме того, выдвинута гипотеза, что на возникновение когнитивных нарушений существенно влияют и неспецифические эффекты обширной операции, в том числе послеоперационная боль, седация, нарушения сна [1, 3, 5, 18, 19]. Феномен избирательной чувствительности гиппокампа к повреждающим воздействиям провоспалительных цитокинов, ишемии, гипоксии, метаболическому стрессу широко описан в литературе.

В настоящее время отсутствуют единые методологические подходы к диагностике послеоперационной когнитивной дисфункции. Однако не вызывает сомнения тот факт, что наиболее точным методом диагностики послеоперационной когнитивной дисфункции является нейропсихологическое тестирование, которое включает тесты, позволяющие обнаружить легкие изменения в разных когнитивных сферах [14, 20].

Показано, что ранние послеоперационные когнитивные дисфункции могут носить преходящий характер [9, 21]. Тем не менее именно послеоперационная когнитивная дисфункция – причина низкого качества жизни, а также низкой приверженности терапии у пациентов в течение полугода после операции, что в свою очередь снижает эффективность последней [2, 14, 22].

В настоящее время в теории и практике когнитивной реабилитации остается немало нерешенных вопросов. Однако несмотря на множество проблем, все большее число специалистов указывают на важность этих аспектов у пациентов с ишемической болезнью сердца, нуждающихся в реваскуляризирующих операциях.

Заключение

Проведенное исследование показало, что пирибедил достоверно улучшает когнитивные функции пациентов в послеоперационном периоде после коронарного шунтирования. Курс лечения Пронораном начиная с восьмого – десятого дня после коронарного шунтирования в дозе 50 мг/сут безопасен и способствует снижению общей выраженности когнитивных расстройств, уменьшению нарушений зрительной и слуховой памяти (краткосрочной и долговременной), динамического и пространственного праксиса, ассоциативного мышления, а также улучшению внимания.

Необходимо проведение дополнительных исследований когнитивных функций пациентов в более отдаленном периоде для оценки характера течения послеоперационной когнитивной дисфункции и долговременного эффекта терапии.