Применение высоких доз метотрексата в лекарственной терапии детей с локализованной остеосаркомой

Введение

Современные протоколы лечения ОС у детей включают применение на первом этапе неоадъювантной полихимиотерапии с целью сокращения объемов опухолевого очага и некроза основного массива опухолевой ткани, что позволяет отказаться от калечащих операций в пользу выполнения органосохраняющего оперативного лечения. В результате многочисленных  международных исследований был сформирован список препаратов, эффективно работающих при остеосаркоме: цисплатин, доксорубицин, ифосфамид, метотрексат. Такие препараты, как блеомицин, ипроплатин, даунорубицин, паклитаксел, не продемонстрировали убедительной активности в отношении остеосаркомы. Зависимость эффективности лечения от пути введения препаратов также была предметом пристального изучения. В 1990-х гг. широко применялось внутриартериальное введение цисплатина и доксорубицина (IOR/OS-1 [2]; COSS-86 [3]) у детей. В те же годы параллельно проводились исследования (EOI-80861; BOTG III/IV [4]) системного введения препаратов. Достоверной разницы в выживаемости пациентов не было, но при регионарном введении цитостатиков наблюдались осложнения, что имеет большое значение в педиатрической практике. Пятилетняя БРВ составляла от 40 до 60% в протоколах, включавших  применение выкосокодозного метотрексата [2, 3]. Дальнейшие работы подтвердили, что включение в протоколы  лечения высокодозного метотрексата позволяет добиться существенного улучшения результатов лечения детей с локализованным процессом (пятилетняя выживаемость повышается до 70–80%) [5].        

Метотрексат – антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты, ингибитор дегидрофолатредуктазы (ДГФ), которая превращает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую. Последняя является донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу. В настоящее время в лечении локализованной остеосаркомы методом выбора лекарственной терапии принято считать режимы, основанные на сочетании высоких доз метотрексата, препаратов платины, доксорубицина, ифосфамида, этопозида.

Материалы и методы

В НИИ ДОГ с 1990 по 2008 г. на лечении находились 115 пациентов с локализованной остеосаркомой в возрасте от 5 до 16 лет (средний возраст 12,1 лет), 58 (50,9%) мальчиков и 67 (49,6%) девочек. Пациенты были разделены на 2 контрольные и основную группы. В контрольную группу (КГ) I вошли 49 пациентов, получавших лечение с 1990 по 2003 г., контрольную группу II – 36 пациентов, получавших лечение с 2002 по 2006 г., в основную (ОГ) – 30 пациентов, лечившихся по инновационной программе в период с 2003 по 2008 г.  Принципиальным отличием программы лечения в основной группе было применение высоких доз метотрексата (как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме) в случае получения III–IV степени патоморфоза. У пациентов I и II контрольных и основной групп опухоль чаще поражала область нижних конечностей: 43 (87,8%), 32 (88,8%) и 26 (86,6%) пациентов соответственно. В области верхних конечностей опухоль встречалась гораздо реже: у 6 (12,2%), 2 (5,6%) и 3 (10,0%) пациентов соответственно. В контрольной группе II было диагностировано поражение костей таза в 1 случае, а в основной – поражение ребер. Средний объем опухоли в КГ I  составил 398,7 см³; в КГ II – 277,2 см³; в  ОГ – 322,7 см³.

Индуктивная химиотерапия в контрольной группе I проводилась в альтернирующем режиме, общее число курсов – 4 по следующей схеме:

• 1, 3-й курс: цисплатин 100 мг/м² в 1-й день, доксорубицин 30 мг/м² во 2, 3, 4-й дни. Препараты вводились внутриартериально;
• 2, 4-й курс: этопозид 100 мг/м²  в 1, 2, 3, 4, 5-й дни, ифосфамид 1800 мг/м² в 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Затем проводился этап локального контроля и консолидирующая химиотерапия, аналогичная индукционной при получении лекарственного патоморфоза III–IV степени, либо смена режима, при этом препараты вводились внутривенно.

Индуктивная химиотерапия в контрольной группе II проводилась по аналогичной схеме, но отличалась системным введением химиопрепаратов. В контрольных группах I и II после индукции проводился этап локального контроля и консолидирующая химиотерапия, аналогичная индукционной при лекарственном патоморфозе III–IV степени. В случае получения лекарственного патоморфоза I, II степени проводилась смена режима – этопозид 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4, 5-й дни; циклофосфамид 400 мг/м² в 1, 2, 3, 4, 5-й дни; карбоплатин 500 мг/м² в 4-й день.

Как уже было отмечено, в основной группе в случае получения III–IV степени патоморфоза больным назначали высокие дозы метотрексата (12 гр/м²) в неоадъювантном и адъювантном режиме. Программа лечения состояла из 4 альтернирующих курсов индуктивной химиотерапии, этапа локального контроля и консолидирующей химиотерапии, схема которой зависела от степени лекарственного патоморфоза.

Схема индуктивной химиотерапии

Блок А:

• цисплатин 50 мг/м² в 1, 2-й дни;
• доксорубицин 45 мг/м²  в 3, 4-й дни.

Блок В – начинался с 2 последовательных введений высоких доз метотрексата:

• метотрексат 12 гр/м² (максимальная разовая доза 20 гр) в 1, 8-й дни, в/в капельно за 4 часа;
• кальция фолинат по 15 мг/м² в/в струйно, с 24-го часа от начала инфузии метотрексата через каждые 6 часов, 12 введений;
• этопозид 150 мг/м² в 15, 16, 17-й дни;
• ифосфамид 3000 мг/м² в 15, 16, 17-й дни.

Блок С:

• метотрексат 12 гр/м² (максимальная разовая доза 20 гр) в 1, 8-й дни, в/в капельно за 4 часа;
• кальция фолинат по 15 мг/м² в/в струйно, с 24-го часа от начала инфузии метотрексата через каждые 6 часов, 12 введений;
• цисплатин 50 мг/м² в 1, 2-й дни;
• доксорубицин 45 мг/м² в 3, 4-й дни.

Блок D:

• цисплатин 50 мг/м²  в 1, 2-й дни;
• ифосфамид 3000 мг/м² в 3, 4, 5-й дни.

До получения гистологического заключения проводился блок E:

• этопозид 150 мг/м² в 1, 2, 3-й дни, в/в капельно;
• ифосфамид 3 гр/м² в 1, 2, 3 -й дни, в/в капельно.

После получения гистологического диагноза с установлением степени лечебного патоморфоза проводится 4 блока полихимиотерапии.

Схема химиотерапии при получении I–II степени лечебного патоморфоза

1-й и 3-й блоки:

• цисплатин 50 мг/м² в 1, 2-й дни, в/в капельно;
• доксорубицин 45 мг/м² в 3, 4-й дни, в/в капельно.

2-й и 4-й блоки:

• этопозид 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4, 5-й дни, в/в капельно;
• циклофосфамид 400 мг/м² в 1, 2, 3, 4, 5-й дни в/в капельно;
• карбоплатин 500 мг/м² в 4-й день в/в капельно.

Схема химиотерапии при получении III–IV степени лечебного патоморфоза

Блок AA:

• метотрексат 8 гр/м² в 1, 8-й дни, в/в капельно;
• кальция фолинат по 15 мг/м² в/в струйно, с 24-го часа от начала инфузии метотрексата через каждые 6 часов, 12 введений;
• цисплатин 50 мг/м² в 15, 16-й дни, в/в капельно;
• доксорубицин 45 мг/м² в 17, 18-й дни, в/в капельно.

Блок BB:

• этопозид 150 мг/м² в 1, 2, 3-й дни, в/в капельно;
• ифосфамид 3 гр/м² в 1, 2, 3-й дни, в/в капельно.

Блок CC:

• метотрексат 8 гр/м² в 1, 8-й дни, в/в капельно;
• кальция фолинат по 15 мг/м² в/в струйно, с 24-го часа от начала инфузии; метотрексата через каждые 6 часов, 12 введений;
• этопозид 150 мг/м² в 15, 16, 17-й дни, в/в капельно;
• ифосфамид 3 гр/м² в 15, 16, 17-й дни, в/в капельно.

Блок DD:

• цисплатин 50 мг/м² в 1, 2-й дни, в/в капельно;
• ифосфамид 3 гр/м² в 3, 4, 5-й дни, в/в капельно.

Условия для проведения химиотерапии высокими дозами метотрексата были следующими: удовлетворительное общее состояние больного, отсутствие системной воспалительной реакции и поражения слизистых оболочек, отсутствие плеврального выпота, асцита, выпотного перикардита, pH мочи в интервале от 7,5 до 8,0. Кроме того, показатели крови должны соответствовать следующим значениям.

Периферическая кровь:

• гранулоциты > 500 кл/мкл или лейкоциты >1500 кл/мкл;
• тромбоциты > 80 тыс. кл/мкл.

Биохимический анализ крови:

• креатинин, мочевина – N;
• клиренс эндогенного креатинина > 70 мл/мин;
• уровень трансаминаз в сыворотке не более 5 возрастных норм;
• билирубина – не более 3 возрастных норм.

Техника введения метотрексата

Перед введением высоких доз метотрексата необходимо провести гидратацию в следующем объеме:

• 5% раствор глюкозы 1000 мл/м²;  
• физиологический раствор хлорида натрия 780 мл/м²;
• 4% раствор гидрокарбоната натрия 160 мл/м²;
• 7,5% раствор хлорида калия 60 мл/м².

Продолжительность инфузии составляла 12 часов. Затем проводилось собственно введение метотрексата.

Метотрексат в дозе 12 г/м² растворялся в 5% растворе глюкозы 500 мл/м² и 4% растворе гидрокарбоната натрия 60 мл/м², продолжительность инфузии составляла 4 часа. Затем следовала гидратация в объеме 3000 мл/м² с обязательным защелачиванием мочи, продолжительность инфузии от 48 часов и выше на фоне форсированного диуреза.

При проведении терапии высокими дозами метотрексата следует учитывать его взаимодействие с другими препаратами. Усиливают токсичность пенициллины, меркаптопурин, сульфаниламиды, ретиноиды, закись азота, цисплатин, неомицин, циклоспорин, омепразол, НПВС в высоких дозах, в том числе салицилаты; снижают эффективность холестирамин, витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, фторурацил.

При проведении терапии высокими дозами метотрексата необходим тщательный и своевременный мониторинг его концентрации в плазме крови с целью предупреждения токсичности.

Концентрация метотрексата в плазме крови, которая не  вызывает проявлений токсичности:

• 24-й час < 8,5–10 ммоль/л;
• 42-й час < 1 ммоль/л;
• 48-й час < 0,25 ммоль/л;
• 72-й час < 0,05 ммоль/л.

Начиная с 24-го часа от введения метотрексата пациентам назначается кальция фолинат в дозе 15 мг/м² через каждые 6 часов, 12 введений. При концентрации метотрексата на 42-й час > 5 ммоль/л  доза кальция фолината рассчитывалась по формуле: кальция фолинат (мг) = метотрексат (мкмоль/л) х вес пациента (кг). В этом случае проводится в/в капельное введение кальция фолината в течение суток. При проведении терапии высокими дозами метотрексата чаще всего встречается гепато-, нефро- и гастроинтестинальная токсичность, что подтверждается многими исследованиями.

В нашем исследовании гепатотоксичность IV степени в виде транзиторного повышения ферментов печени отмечалась в 42,4% случаев, III степень гастроинтестинальной токсичности в виде тошноты и рвоты отмечалась в 74,3% случаев. Максимальные уровни АЛТ, АСТ (до 100 норм) отмечались у нескольких больных на третьи сутки после введения метотрексата, содержание ферментов снижалось до нормы на 7–8-е сутки. С целью коррекции гепатотоксичности применялся адеметионин, рекомендованный ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ для лечения токсических гепатитов, развившихся на фоне полихимиотерапии, у детей с онкогематологическими заболеваниями. Применение адеметионина потребовалось для сопровождения в 74,1% введений. При оценке динамики выведения метотрексата было выявлено, что возможны 2 пика повышения его концентрации  в крови пациента: на 36-й и 60-й час. Это диктует необходимость тщательного лабораторного мониторинга для своевременной коррекции доз кальция фолината (Лейковорин). Наиболее часто встречалась задержка элиминации препарата на 72-м часу (36,4% случаев). Коррекция замедленной элиминации метотрексата достигается с помощью форсированного диуреза на фоне гиперинфузии Лейковорина, введения альбумина, в наиболее тяжелых случаях требуется применение экстракорпоральных методов лечения.

Полученный от индуктивной терапии эффект позволил выполнить оперативные вмешательства у всех 30 пациентов основной группы и 47 (95,5%) пациентов контрольной группы I. В контрольной группе II частота оперативных вмешательств составила 26 (72,2%) случаев в связи с тем, что в группу входили больные с неоперабельными локализациями (кости таза). Следует отметить, что в основной группе количество органосохраняющих операций возросло до 86,7%, тогда как в контрольной группе I и II было выполнено 59,6 и 69,2% соответственно. Предпочтение отдается неинвазивным имплантам с возможностью проведения дистракции в течение всего периода роста ребенка. Это позволяет избежать многократных оперативных вмешательств, что особенно важно для детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Результаты

При сравнении непосредственной эффективности – полный эффект + частичный эффект – было выявлено, что в основной группе непосредственная эффективность была выше и составила 79,3% против 54,3 и 50% в контрольных группах I  и II.

Лекарственный патоморфоз III–IV степени был получен примерно у половины больных в контрольных группах и 75,2% – в основной группе. Концентрация метотрексата в сыворотке крови в 4-й час более 1300 мкмоль/л встречалась чаще у пациентов с III–IV степенью лекарственного патоморфоза (73,3% случаев).

При проведении интенсивной ПХТ было зарегистрировано по 1 случаю фатальной токсичности, не связанной с введением метотрексата, в основной группе и контрольной группе II. Дети погибли от двусторонней грибковой пневмонии, развившейся на фоне панцитопении. В контрольной группе I на фоне панцитопении погибли трое детей, двое из них при явлениях сердечно-легочной недостаточности. Осложнения, связанные с внутриартериальным введением препаратов, в контрольной группе I отмечались в 38,8% случаев.

В настоящем исследовании оценивалась двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость (БВ): двухлетняя общая выживаемость в основной группе составила 93,3%, затем достигается плато в 83,2%. В контрольной группе I и II общая выживаемость составила 42,8 и 50,0% соответственно.

В основной группе двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 89,7%, при этом среди пациентов с уровнем метотрексата в 4-й час более 1300 мкмоль/л БВ составила 73,6% по сравнению с 57,4% среди больных, имевших низкую концентрацию.

Показатели безрецидивной выживаемости в контрольных группах I и II были равны соответственно 43,6 и 43,8%. Выживаемость пациентов в контрольных группах не различалась, таким образом, преимущества от внутриартериального введения не было получено при большем количестве осложнений регионарной терапии.

Выводы

1. Включение в программу лекарственной терапии высоких доз метотрексата позволяет существенно улучшить результаты лечения детей с локализованной остеосаркомой.
2. Путь введения лекарственных препаратов не влияет на повышение противоопухолевой активности. Системное введение препаратов позволяет избежать осложнений регионарной химиотерапии.
3. Применение интенсивной ПХТ с включением высоких доз метотрексата возможно только при обеспечении тщательного мониторирования концентрации метотрексата в сыворотке крови и адекватной сопроводительной терапии в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.