Саркома Капоши: этиология, патогенез, диагностика, лечение

Введение

Саркома Капоши является относительно редким видом рака во всем мире, но остается наиболее часто диагностируемым видом рака у мужчин в некоторых районах Восточной и Южной Африки (Мозамбик и Уганда), где новообразование носит эндемический характер в связи с широким распространением вируса герпеса человека 8-го типа, являющимся важным звеном патогенеза заболевания [1].

По механизму развития заболевание носит эндотелиальное происхождение – наиболее характерно проявление хаотического незавершенного ангиогенеза, пролиферация веретеновидных клеток, обилие сосудистых щелей, инфильтрация опухоли мононуклеарами (атипичными иммунными клетками) [2]. Как правило, это многоочаговая опухоль, которая может поражать кожу, кости, слизистые оболочки, лимфатические узлы и практически все внутренние органы, описаны даже редкие случаи поражения головного мозга и яичек у мужчин [3].

Впервые данное заболевание было описано в 1872 г. австрийским и венгерским дерматологом Морицем Капоши [4]. На протяжении целого столетия вслед за этим событием заболевание считалось крайне редким. До 1980 гг. заболеваемость составляла от 0,02 до 0,06 случая на 100 000 населения и чаще всего наблюдалась у мужчин среднего и пожилого возраста еврейского или средиземноморско-европейского происхождения [5].

Долгое время считалось, что саркома Капоши неразрывно связана с ВИЧ-инфекцией [6, 7]. В некоторых случаях кожные очаги были настолько малозаметны, что ошибочно принимались за синяки, однако четверть пациентов молниеносно умирала от присоединения тяжелых оппортунистических инфекций, вызываемых довольно редкими возбудителями, например Pneumocystis carinii [4]. Так ученые пришли к выводу, что саркома Капоши сопровождается глубоким иммунодефицитом. Впоследствии такие эпидемиологические закономерности, как наблюдение, что саркома Капоши гораздо чаще встречается у гомосексуальных мужчин, чем в других группах риска заражения ВИЧ-инфекцией, позволили предположить, что саркома Капоши была вызвана вторым инфекционным агентом [8]. В 1994 г. Chang Y. и др. обнаружили новый вирус в очагах саркомы Капоши (вирус герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши (KSHV), также известный как вирус герпеса человека 8-го типа (HHV–8)) и доказали, что он является неотъемлемой частью патогенеза саркомы Капоши [9].

Проводились популяционные исследования с целью проверки взаимосвязи заболеваемости саркомой Капоши с воздействием некоторых видов растений (например, дурмана) и почв (в частности, вулканической кремнистой почвы), было высказано предположение о влиянии железа [10]. Также существует мнение о возможности изменений клеточного иммунитета, вызванных укусами кровососущих насекомых, повышении виремии при контактах с сельскохозяйственными животными, пестицидами и паразитами, что может быть тесно связано с риском возникновения и прогрессирования саркомы Капоши [11].

В литературе описаны редкие случаи семейных заболеваний саркомой Капоши, что указывает на потенциальную возможность генетической предрасположенности, но данный факт еще не был доказан научным сообществом [12].

На сегодняшний день не существует единой общепринятой классификации саркомы Капоши, однако наиболее часто применяют распределение на четырем типа по этиологическому фактору, тесно связанному с клиническими проявлениями. Первый тип – классическая саркома Капоши, первоначально описанная Морицем Капоши, с характерным индолентным течением и преимущественным поражением кожи нижних конечностей. Ее также называют средиземноморской саркомой Капоши по территориальному распространению. Второй – эндемический (африканский) тип, схожий по клиническим проявлением с классической саркомой, но манифестирующий в более раннем возрасте (преимущественно до 40 лет). Третий – иммуносупрессивный (ятрогенный) тип, наиболее часто встречающийся у пациентов после трансплантации, получающих преднизолон и азатиоприн, а также у других пациентов, проходящих иммунодепрессивную терапию (в том числе с применением глюкокортикоидов в любой лекарственной форме) или лучевую терапию. Четвертый – ВИЧ-ассоциированный (эпидемический) тип [4]. Последние два типа заболевания протекают наиболее агрессивно, с частым вовлечением внутренних органов (20–50%), слизистых оболочек (30–40%) и лимфатических узлов [13].

Подход к лечению отличается в зависимости от формы заболевания и его распространенности. При локализованной форме саркомы Капоши, как правило, применяются лучевая терапия, хирургическая резекция, криотерапия и местное лечение (мази – например, иммуномодулирующее лекарственное средство имихимод), в то время как при запущенном заболевании преимущество отдается системной лекарственной терапии, в числе методов которой можно рассмотреть биологическую и таргетную терапию, химиотерапию и иммунотерапию [14].

Цель данной статьи – обзор последних изменений в представлении о патогенезе и возможностях лечения, акцентируя внимание на использовании методов лекарственной терапии, саркомы Капоши.

Материал и методы

Поиск соответствующей литературы осуществлялся в базах данных PubMed, Google Scholar, Cochrane Library по ключевым словам: саркома Капоши, лечение, патогенез, ВИЧ-ассоциированные заболевания. Для анализа и обобщения информации о современных представлениях в отношении патогенеза и возможностей лечения описываемого заболевания проведен обзор зарубежных и отечественных научных публикаций за 1981–2025 гг. Глубина анализа обусловлена достаточно ограниченным количеством публикаций по теме исследования. Всего было найдено около 8000 публикаций, датированных 1946–2025 гг., из них в течение последних десяти лет было опубликовано около 2000 статей. В ходе анализа литературы проработано 400 публикаций. Отбор публикаций в обзор проводился на основании добавления, уточнения или изменения представлений о заболевании, а также тактике и эффективности лечения. Клинические исследования составил примерно 50% всех публикаций, обзоры – 20%, описания случаев – 30%.

Результаты

Эпидемиология

Глобальная распространенность саркомы Капоши на сегодняшний день достаточно низкая, и, как было подсчитано при проведении популяционных исследований, в последние десятилетия в развитых странах мира болезнь стала встречаться реже. При исследовании данных из 185 стран было отмечено, что в 2020 г. глобальная стандартизованная по возрасту частота встречаемости заболевания составила 0,39 на 100 000 человек. По-прежнему наибольшее число случаев саркомы Капоши регистрируется в Африке (73%), что может быть связано с высокой распространенностью гомосексуальных контактов и ограничениями в возможности применения лекарственной, в том числе антиретровирусной, терапии и высокой распространенностью состояний, сопровождающихся синдромом приобретенного иммунодефицита [15].

Классификация

Согласно мировой статистике, в подавляющем большинстве случаев встречается классическая саркома Капоши. Гетерогенность клинических проявлений заболевания обусловливает сложности в его стадировании. Распределение по стадиям саркомы Капоши отличается от общепринятого принципа в отношении других онкологических заболеваний: для нее более характерно распределение в соответствии со стадийностью ее прогрессирования. Так в 2003 г. была разработана действующая классификация, включающая четыре стадии: I стадия – макуло-нодулярная: поражение преимущественно локализуется в области нижних конечностей; II стадия — инфильтративная: на нижних конечностях видны бляшки и иногда небольшие узелки;

III стадия – воспалительная, или пурпурная: обширные ангиоматозные бляшки, узловые образования, изъязвления, поражающие одну или несколько конечностей; IV стадия – диссеминированная: множественные бляшки и ангиоматозные узелки, распространяющиеся за пределы нижних конечностей.

На всех стадиях возможны изъязвление, геморрагия, лимфедема, лимфорея, болевой синдром, а также узловые образования во внутренних органах (последнее – для III–IV стадий) [16].

Согласно другим источникам рекомендуется разделять саркому Капоши на три клинические ситуации: 1) локально-распространенная неагрессивная форма; 2) локально-распространенная агрессивная форма; 3) диссеминированная форма [13].

Существует единственная утвержденная система стадирования для эпидемической ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши, которая, в целом, может быть применима и к классической форме, так как она включает такие важные составляющие, как измерение степени распространенности болезни (T-tumor – опухоль) – локализованную или диссеминированную формы; оценку состояния иммунной системы (I-immunodeficiency – состояние иммунодефицита) по количеству CD-4 клеток – высокое или низкое; по наличию или отсутствию В-симптомов и оппортунистических инфекций (S) [14, 17].

Патогенез

Вирус герпеса человека 8-го типа (HHV-8) – онкогенный ДНК-вирус, являющийся ключевым звеном патогенеза саркомы Капоши. Его наличие в организме не является облигатным предрасполагающим фактором, но без него заболевание развиться не может. Вирус обнаруживается в слюне и сперме и может передаваться при контакте с жидкостями и половом акте [18]. HHV-8 вызывает иммунный ответ посредством активации CD8 Т-клеток и увеличением продукции цитокинов Т-хелперами I типа. Это, в свою очередь, приводит к развитию реактивного воспалительного процесса, вызывая экстравазацию моноцитов, формирование веретенообразных клеток и усиление ангиогенеза с различной степенью его нарушения [2]. Эритроциты и отложения гемосидерина придают поражениям характерный пурпурный цвет. Веретенообразные клетки инфицированы HHV-8 и экспрессируют латентно-ассоциированный ядерный антиген (LANA), вирусный HHV-8 белок, который связывает эписомы вируса с хроматином. Вирус HHV-8 кодирует ряд генов, индуцирующих пролиферацию, выработку цитокинов и атипичный ангиогенез, и тем самым способствуют развитию заболевания [2, 19]. Эти гены, в свою очередь, активируются в условиях тканевой гипоксии. Поражения саркомой Капоши часто развиваются на стопах, так как они более подвержены гипоксии. Также была обнаружена связь развития саркомы Капоши с наличием мутации в гене BPTF, характеризующейся дисморфизмом и аномалиями конечностей. Высказано предположение об усилении влияния вируса HHV-8 в совокупности с данной мутацией, что приводит к потере функции организма-хозяина и способствует развитию саркомы Капоши [20].

Диагностика

Единственным способом, позволяющим поставить диагноз саркома Капоши, является гистологическое исследование материала после выполнений пункционной или эксцизионной биопсии опухолевого очага. В связи с наличием большого числа клинически схожих кожных заболеваний, дифференциальный диагноз проводят между саркомой Капоши и гематомой, невусом, гемангиомой, В-клеточной лимфомой, пиогенной гранулемой, саркоидозом Бенье – Бека – Шауманна, дерматитами и рядом других заболеваний. С целью оценки распространенности процесса и наличия висцеральных очагов выполняется позитронно-эмиссионная и компьютерная томографии (ПЭТ/КТ) в режиме все тело с в/в контрастированием, также при необходимости дополнительно могут быть применены эндоскопические методики [21].

Лечение

Цель лечения саркомы Капоши принципиально отличается от других онкологических заболеваний и включает в себя преимущественно контроль роста опухоли. Не существует ни одного метода, который бы достоверно приводил к излечению и полному предотвращению рецидивов заболевания. Как правило, эффект терапии имеет ограниченные временные рамки [13].

Первые действующие рекомендации по лечению саркомы Капоши были опубликованы в 1999 г. Описаны методы хирургического, лучевого и лекарственного лечения (химиопрепарат винбластин) [22].

Саркома Капоши относится к хроническим, но, как правило, не жизнеугрожающим заболеваниям. Известны даже единичные случаи спонтанного регресса очагов.

Учитывая патогенез данного заболевания, можно выделить определенные принципы его лечения.

Оптимизация иммунной функции и профилактика дополнительной иммуносупрессии для предотвращения прогрессирования заболевания и поддержания ответа на терапию.

Минимизация риска ятрогенной иммуносупрессии – противопоказано применение системных и местных глюкокортикоидов у лиц с наличием саркомы Капоши. Однако в случаях, относимых к угрожающим жизни состояниям, может быть рассмотрен вопрос об их применении.

Стадии заболевания, протекающие бессимптомно, когда кожные очаги приемлемы с косметической точки зрения – тактика активного наблюдения.

Выбор в пользу минимально инвазивной и наименее токсичной терапии для контроля заболевания.

Лечение, как правило, продолжается до неприемлемой токсичности либо достижения максимального эффекта – терапия после установления «плато» не рекомендуется [14].

При ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши зачастую оказывается достаточно применения антиретровирусной терапии. Данный тип протекает наиболее агрессивно и требует системного лечения. Вопрос о применении методов специфической противоопухолевой лекарственной терапии может быть решен после достижения контроля над активностью ВИЧ-инфекции, которая представляет большую угрозу для пациента.

Лечение саркомы Капоши зависит от стадии заболевания. В случаях ограниченного проявления заболевания может проводиться местная терапия: хирургическое иссечение, эксцизионная биопсия, криотерапия, лазерное воздействие, лекарственные средства для местного применения (например, иммуномодулирующие мази, модификаторы иммунного ответа – имиквимод, тимолол, гель алитретиноина, действие которых обусловлено индукцией интерферона альфа, фактора некроза опухоли и других цитокинов), внутриочаговая химиотерапия (инъекция химиопрепаратов в очаги поражения – винбластин, блеомицин), лучевая терапия (в том числе брахитерапия). В 2008 г. была попытка расширить перечень методов локального лечения саркомы Капоши – проводилось исследование по применению никотиновых пластырей в лечении местно-распространенных форм, но надежды на эффективность метода не оправдались [23].

В случаях с распространенными формами саркомы Капоши либо при быстро прогрессирующем течении применяется системная лекарственная терапия. Вплоть до 2024 г. в клинических рекомендация Российской Федерации был официально прописан лишь один препарат – липосомальный доксорубицин. С августа 2024 г. перечень возможных методов системной лекарственной терапии пополнился: введено четыре препарата для первой линии лечения – липосомальный доксорубицин, паклитаксел, помалидомид и интерферон альфа; четыре варианта в качестве второй линии – гемцитабин, этопозид, иматиниб, пембролизумаб [13].

Зарубежные клинические рекомендации, последнее обновление которых произошло в феврале 2025 г., несколько отличаются от отечественных. В них нет интерферона альфа, но представлена возможность применения комбинированной иммунотерапии препаратом ипилимумаб в сочетании с ниволумабом, антиангиогенные анти-VGFR препараты группы противоопухолевых иммуномодуляторов – леналидомид и помалидомид. Понятия неоадъювантная и адъювантная терапия в отношении саркомы Капоши неприменимы. Считается, что лечение должно проводиться до достижения максимального эффекта, после чего пациент переводится в режим активного наблюдения. Особое внимание уделено возможности возврата к первой линии лекарственной терапии при хорошем первоначальном ответе и длительности безрецидивного периода более трех месяцев после окончания лечения. В случае прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения возможен переход на вторую линию терапии [14].

Приоритет в первой линии отдается также липосомальному доксорубицину. Его эффективность была продемонстрирована при лечении всех форм саркомы Капоши: как классической, так и ВИЧ-ассоциированной и посттрансплантационной. В рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали препараты с комбинацией доксорубицина, блеомицина и винкристина и комбинацией блеомицина и винкристина, частота ответа на лечение липосомальным доксорубицином была статистически значимо выше. Общая частота достижения объективного ответа при лечении классической саркомы Капоши составляла от 71% до 100%, длительность лечения составляла четыре месяца, а продолжительность ответа – до 25 месяцев. При этом препарат (липосомальный доксорубицин) обладал сравнительно меньшим профилем токсичности [24, 25].

В случае с ятрогенной саркомой Капоши рекомендовано применение сиролимуса. В качестве альтернативного препарата рекомендовано применение паклитаксела. В исследование Paksoy N. с соавт. было включено 44 пациента с классической формой саркомы Капоши, которые получали терапию препаратом паклитаксел внутривенно в дозе от 80 до 100 мг в неделю. Полный ответ был получен у 15,9%, частичный ответ – у 63,7% и стабилизация произошла у 13,6% пациентов, получавших исследуемый препарат как в качестве первой, так и в последующих линиях лечения. Профиль побочных эффектов был несколько шире, чем в случае с липосомальным доксорубицином, что и способствовало его регистрации в качестве преимущественно резервного препарата выбора [26].

Одним из звеньев патогенеза саркомы Капоши является активный незавершенный ангиогенез. В связи с этим большой интерес представляет применение антиангиогенных препаратов. В 2022 г. при участии десяти пациентов с классической саркомой Капоши проведено исследование эффективности помалидомида. Объективный ответ получен у 80% пациентов. Данный препарат был одобрен к применению и включен в европейские клинические рекомендации [27].

Предполагается, что бевацизумаб – моноклональное антитело анти-VEGF, применяемое при лечении рака легких, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и многих других злокачественных опухолях, может быть полезен в комбинации с другими лекарственными препаратами после первоначального снижения опухолевой нагрузки с помощью цитотоксической химиотерапии или у пациентов, которые приближаются к максимальной безопасной кумулятивной дозе антрациклинов. Препарат бевацизумаб протестирован в ходе исследования II фазы, проведенного в Канзасе [28], в котором частотой достижения объективного ответа составила 31%. В то же время в другом исследовании, проведенном Ablanedo-Terrazas Y. с соавт., он не показал достаточного клинического эффекта [29]. Помимо этого, зарегистрировано единичное исследование II фазы по применению иматиниба (точками приложения препарата являются PDGF и c-KIT, участвующие в развитии саркомы Капоши) с частотой объективного ответа 29% при высоком уровне токсичности, что стало ограничением к его применению в лечении данного заболевания [30].

Еще одним перспективным направлением лечения саркомы Капоши является иммунотерапия, так как доказано, что заболевание является иммунноопосредованным, облигатно сопровождается инфицированием вирусом герпеса человека 8-го типа и снижением протекторных функций организма. В 2022 г. опубликованы результаты исследования комбинации ипилимумаба с ниволумабом, включавшего 18 пациентов, с частотой достижения объективного ответа 87%, частота полного ответа составила 62% [31]. Данная комбинация препаратов также нашла отражение в зарубежных клинических рекомендациях [14].

В качестве одной из возможных опций лечения у больных саркомой Капоши отмечено применение цитокинов. Более 40 лет назад интерферон альфа (IFNА) стал одним из первых агентов, использовавшихся в терапевтических целях при ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши. Цитокины долгое время, практически вплоть до 1998 г., оставались единственными одобренными препаратами для системного лечения саркомы Капоши [32]. В ходе многочисленных исследований было выявлено, что, как и ВИЧ, репликация HHV-8 ингибируется применением цитокинов in vitro при использовании отдельно или в сочетании с другими противовирусными агентами [33]. К тому же, помимо противовирусного эффекта, модуляции клеточного и гуморального иммунного ответов, интерферон влияет на ангиогенез, что является отличительной чертой поражений саркомы Капоши [34]. Впоследствии итерферон альфа начали использовать также и в лечении классической формы саркомы Капоши. В 1995 г. в Японии было проведено клиническое исследование II фазы на 15 пациентах, при этом у десяти пациентов был зафиксирован значительный ответ на интерферон альфа [35]. С августа 2024 г. препарат включен в клинические рекомендации по лечению саркомы Капоши в России, но по-прежнему отсутствует в протоколах лечения зарубежных стран. Мы не нашли данных по анализу эффективности интерферона альфа за последние десятилетия, однако, исходя из данных реальной клинической практики, он активно применялся в лечении различных форм заболевания с достижением объективного ответа.

В информационных источниках фигурируют данные о достижении положительного эффекта низких доз интерферона альфа в некоторых клинических случаях. Отмечено, что рецидивы после лечения интерфероном имели преимущественно отсроченный характер, были очень ограниченными и часто успешно лечились возобновлением терапии. Кроме того, как и прежде, отмечается, что интерферон особенно полезен для пациентов с эпидемической формой саркомы Капоши [36].

Недавние публикации свидетельствуют об изучении несколько новых терапевтических подходов к лечению саркомы Капоши. На сайте ClinicalTrials.Gov зарегистрировано открытое в настоящее время исследование (NCT04941274) по применению абемациклиба для эпидемической и классической форм саркомы Капоши [37]. Также исследуется возможность применения талимогена лагерпарепвека – генетически модифицированного герпесвируса, зарегистрированного для лечения меланомы кожи, однако результаты исследований не опубликованы. Проводится исследование (NCT04303117) иммуноцитокина NHS-IL12 (M9241), который воздействует на ДНК некротической опухоли, вызывая местный иммунный ответ без высокой системной токсичности, и M7824 – гибридного белка, при лечении классической формы заболевания. Ведутся работы по разработке механизмов таргетного воздействия по пути мутации BPTF, являющейся в некоторых случаях звеном патогенеза саркомы Капоши [38].

Учитывая вирус-ассоциированный характер заболевания, перспективным направлением является направление по разработке вакцин, клеточной терапии. Вакцинация является наиболее эффективным методом профилактики вирусных заболеваний, но в настоящее время нет достоверных сведений о существовании эффективной вакцины против HHV-8. Было протестировано множество противовирусных препаратов. В настоящее время антигерпесвирусную терапию проводят такими препаратами, как ганцикловир, цидофовир, адефовир, фоскарнет, валганцикловир с целью подавления репликации ВГЧ-8 [39]. Однако ни один из них не доказал свою противоопухолевую эффективность в отношении саркомы Капоши.

В 2019 г. опубликовано исследование, в котором описывалась новая мультиэпитопная вакцина, под воздействием которой CD4⁺, CD8⁺ клетки продуцируют IFN-γ и IL2 (как ответ на ее введение), что подтверждает иммунологическую, но не клиническую эффективность подхода. Предполагалось ее дальнейшее тестирование в лабораторных условиях, чтобы убедиться в безопасности, иммуногенности и эффективности. Впоследствии результатов по испытанию данной вакцины представлено не было [40].

Обсуждение

В связи с редкостью заболевания все исследования в отношении саркомы Капоши были весьма малочисленными. Проспективные исследования единичны и проводились исключительно на территории зарубежных стран. Это является существенным ограничением в расширении понимания причин развития и возможностей лечения описываемой патологии.

Как показывает практика, локальные методы лечения саркомы Капоши имеют кратковременный эффект. Учитывая иммунноопосредованный характер, надо понимать, что заболевание рано или поздно начинает прогрессировать и переходит в распространенные формы. Наиболее перспективными направлениями лечения являются системная лекарственная терапия, особенно интересны исследования в области применения методов иммунотерапии, а также вакцинотерапии. Перечень возможных методов лечения постепенно пополняется. Интересным направлением лечения саркомы Капоши является коррекция иммунологического статуса пациентов. Однако, несмотря на попытки поиска публикаций по данному запросу, исследований, направленных на иммунореабилитацию, иммунокоррекцию данных пациентов (за исключением антиретровирусной терапии для больных эпидемической саркомой Капоши) обнаружено не было.

В большинстве случаев саркома Капоши не является жизнеугрожающим заболеванием. По этой причине в приоритете остаются менее токсичные и агрессивные методы воздействия. Так, среди возможных опций системной лекарственной терапии превалируют режимы монохимиотерапии – комбинации препаратов применяются значительно реже.

Совсем недавно считалось, что саркома Капоши является преимущественно ВИЧ-ассоциированным заболеванием, и практически все исследования проводились именно в отношении данной формы заболевания. В последние годы предыдущего столетия был установлен факт, что в подавляющем большинстве случаев наиболее распространена в человеческой популяции классическая форма саркомы Капоши.

В тактике лечения для эпидемической и неэпидемической сарком имеются принципиальные отличия. В случае ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши на первый план выходит применение специфической антиретровирусной терапии, и лишь при достижении контроля над инфекционным процессом возможно рассмотрение присоединения методов системной лекарственной терапии. Локальные методы при данном агрессивно протекающем подтипе редко применяются и оказывают кратковременный эффект.

На сегодняшний день не существует общепринятой тактики лечения данного заболевания. До сих пор не найдено метода лекарственной терапии, который бы позволял полностью контролировать процесс, достигать стойкой долгосрочной ремиссии и предотвращать рецидивы. Исследования в этой области продолжаются: научные работы и поиск новых методик направлены на улучшение стратегий ведения и результатов лечения саркомы Капоши.

Заключение

Разработка эффективных методов лечения саркомы Капоши остается актуальной по сей день. Важным направлением в терапии заболевания является дифференцированный подход в зависимости от формы, стадии заболевания, иммунного статуса пациента, выраженности клинических проявлений и учета профиля токсичности и побочных эффектов применяемой терапии. Различные новые методы терапии, описанные выше, могут расширить возможности лечения саркомы Капоши, однако они все еще являются экспериментальными протоколами и нуждаются в проведении клинических испытаний III фазы для подтверждения их эффективности и безопасности. Для расширения возможности поиска оптимального метода лечения требуется проведение дальнейших полноценных, проспективных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований.