Рациональные подходы к диагностике и терапии анкилозирующего спондилоартрита

Таблица. Рекомендуемые схемы фармакотерапии анкилозирующего спондилита

Анкилозирующий спондилоартрит (АС), или болезнь Бехтерева, – хроническое системное заболевание, характеризующееся воспалительным поражением суставов позвоночника, околопозвоночных тканей и крестцово-подвздошных сочленений с анкилозированием межпозвоночных суставов и развитием кальцификации спинальных связок. Его распространенность в разных странах варьирует от 0,5 до 2%. Заболевание развивается главным образом у мужчин в возрасте 15–30 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет в среднем 9:1 [1].

Этиология АС неизвестна. Однако большое значение в его развитии придается генетическим факторам, в частности антигену гистосовместимости HLA B27. Он обнаруживается у 90–95% больных, примерно у 20–30% их родственников и лишь у 7–8% лиц в общей популяции. Обсуждается также роль инфекционных факторов. В частности, получены данные об участии некоторых штаммов Klebsiella и других видов энтеробактерий в развитии периферического артрита у пациентов с АС.

Существует несколько гипотез, объясняющих связь между носительством антигена гистосовместимости HLA B27 и АС. Согласно гипотезе антигенной мимикрии рецепторное сходство антигена HLA B27 и микробного антигена может способствовать его длительной персистенции и стимулировать развитие аутоиммунного процесса [2].

Анкилозирующий спондилоартрит, как правило, развивается постепенно, в подростковом или молодом возрасте (15–30 лет). Основным симптомом заболевания считается сакроилеит – двустороннее воспаление крестцово-подвздошных суставов. Для сакроилеита характерны жалобы на воспалительные боли в крестце, ягодицах, по задней поверхности бедер, напоминающие пояснично-крестцовый радикулит. Боль чаще двусторонняя, носит постоянный характер, усиливается во второй половине ночи. Нередко отмечается атрофия ягодичных мышц, их напряжение. Второй по значимости ранний симптом АС – боль и скованность в пояснице. Отмечается также тугоподвижность в поясничном отделе позвоночника. Объективно выявляются сглаженность или полное исчезновение поясничного лордоза.

Поражение грудного отдела позвоночника характеризуется болями, часто иррадиирующими по ходу ребер. Вследствие образования анкилозов грудинно-реберных сочленений резко уменьшается экскурсия грудной клетки.

При поражении шейного отдела позвоночника основной жалобой может быть резкое ограничение движений вплоть до неподвижности, а также боль при движении головой. Пациент не способен достать подбородком грудину. При прогрессировании болезни исчезают физиологические изгибы позвоночника, формируется поза просителя – выраженный кифоз грудного отдела позвоночника и гиперлордоз шейного отдела позвоночника.

Часто у пациентов с АС в процесс вовлекаются периферические суставы. При АС поражаются тазобедренные (коксит) и плечевые суставы. Процесс начинается постепенно, носит симметричный характер, как правило заканчивается анкилозированием.

Нередко в дебюте заболевания в патологический процесс вовлекаются суставы нижних конечностей по типу моно- или олигоартрита.

Ярким клиническим проявлением АС служат энтезопатии – преимущественно в местах прикрепления к пяточной кости пяточного сухожилия и подошвенный апоневроз.

У пациентов с АС наблюдаются также внескелетные симптомы. У 10–30% – поражение глаз, в частности ирит, иридоциклит. Поражение глаз может быть первым проявлением заболевания, предшествовать симптомам сакроилеита и нередко носит рецидивирующий характер.

Нарушения сердечно-сосудистой системы при АС отмечаются в 20–22% случаев. К таковым относятся аортит, миокардит, перикардит и миокардиодистрофия. Описаны случаи тяжелого перикардита с прогрессирующей недостаточностью кровообращения, полная атриовентрикулярная блокада с синдромом Морганьи – Адамса – Стокса. При длительном течении АС с высокой клинико-лабораторной активностью может формироваться недостаточность аортального клапана.

Специфичным поражением легких при АС считается развитие апикального пневмофиброза, который встречается в 3–4% случаев и требует дифференциальной диагностики с туберкулезными изменениями.

Почки поражаются у 5–31% больных. Чаще развивается амилоидоз, как правило через много лет от начала заболевания. Реже – IgА-нефропатия. Причиной мочевого синдрома, проявляющегося протеинурией и микрогематурией, может стать длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с развитием лекарственной нефропатии.

В связи с выраженным остеопорозом незначительные травмы могут привести к переломам шейных позвонков с развитием квадриплегии. Вследствие небольшой травмы при деструкции поперечной связки атланта развиваются атлантоаксиальные подвывихи – 2–3%. Более редким осложнением считается синдром конского хвоста вследствие хронического эпидурита с импотенцией и недер­жанием мочи [3].

Диагностика

В диагностике АС особое внимание уделяется оценке подвижности в разных отделах позвоночника: в шейном (проба «подбородок – грудина»), грудном (проба Отта). Для определения подвижности реберно-позвоночных суставов измеряют дыхательную экскурсию грудной клетки (норма 5–6 см). Подвижность в поясничном отделе позвоночника оценивают с помощью теста Шобера [4].

Для определения активности АС используют BASDAI (Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index). Значения BASDAI, превышающие 40 баллов, свидетельствуют о высокой активности заболевания. В 2009 г. Европейской антиревматической лигой предложен индекс ASDAS (Ankylosing Spondilitis Disease Activity Score), который учитывает не только клинические проявления АС, но и такие лабораторные показатели активности заболевания, как С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Если показатели ASDAS < 1,3 балла, активность АС низкая, от 1,3 до 2,1 балла – умеренная, от 2,1 до 3,5 балла – высокая, > 3,5 балла – очень высокая [5].

Признаком воспалительного поражения суставов и позвоночника при АС считается высокий уровень СОЭ, СРБ и циркулирующих иммунных комплексов. Ревматоидный фактор обычно не обнаруживается.

Важная роль в диагностике отводится рентгенологическому исследованию. Наиболее ранние изменения отмечаются в крестцово-подвздошных сочленениях – признаки сакроилеита. Однако на ранней стадии заболевания рентгенологические изменения в позвоночнике могут отсутствовать, поэтому целесообразно выполнять магнитно-резонансную томографию (МРТ) крестцово-подвздошных сочленений в режиме STIR (Short Tau Inversion Recovery) и T2 с подавлением жира. Проведение МРТ показано для выявления ранних изменений в тазобедренных суставах и илеосакральных сочленениях. Она позволяет диагностировать синовит, капсулит, деструкции головки бедра, эрозии, склеротические изменения, анкилоз.

При обнаружении сакроилеита рекомендовано установить соответствие клинической картины по модифицированным Нью-Йоркским критериям АС:

• боль и скованность в нижней части спины (в течение не менее трех месяцев), уменьшающиеся после физических упражнений;
• ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях;
• ограничение дыхательных экскурсий грудной клетки по сравнению с показателями у здоровых лиц;
• сакроилеит (двусторонний второй стадии и более или односторонний третьей и четвертой стадий), диагностированный при проведении рентгенологического исследования.

При наличии четвертого (рентгенологического) критерия и хотя бы одного из первых трех (клинических) диагноз считается достоверным [3, 6].

Согласно положениям Международного общества по изучению спондилоартритов для пациентов с болью в спине продолжительностью три месяца и более и возрастом начала заболевания менее 45 лет классификационными критериями аксиального спондилоартрита являются сакроилеит, подтвержденный результатами МРТ (активное (острое) воспаление, характерное при спондилоартрите) или рентгенографии (достоверный сакроилеит по модифицированным Нью-Йоркским критериям), плюс один признак и более спондилоартрита или наличие антигена HLA B27 плюс два и более признака спондилоартрита. К признакам последнего относятся воспалительная боль в спине, артрит, энтезит (пяточный), увеит, дактилит, псориаз, болезнь Крона/язвенный колит, хороший ответ на НПВП, отягощенный семейный анамнез по заболеванию, наличие антигена HLA B27, повышенный уровень СРБ [6].

Лечение

Основные цели лечения АС – максимальное улучшение качества жизни посредством купирования и снижения боли, уменьшение скованности и утомляемости, улучшение/стабилизация функциональных возможностей, предотвращение/замедление структурных повреждений [6].

Ведущее место в лечении АС занимает кинезиотерапия. Данная терапия направлена на сохранение подвижности позвоночника, его разгрузку, активацию диафрагмального дыхания.

Лечебная физкультура должна проводиться с осторожностью. Она начинается с малых объемов движений, периодичность занятий – два-три раза в день. Необходимо избегать подъема тяжестей, прыжков, бега. Больным показаны прогулки на лыжах, плавание в бассейне. Необходимо также обучать их техникам релаксации.

К лекарственным средствам, которые активно используются при АС, относятся НПВП, анальгетики, глюкокортикостероиды, базисные противовоспалительные препараты, ингибиторы фактора некроза опухоли aльфа (ФНО-альфа) и интерлейкина (ИЛ) 17.

Препаратами первой линии признаны НПВП. Они должны назначаться сразу после постановки диагноза, независимо от стадии заболевания. У пациентов с персистирующей активностью АС терапия НПВП должна быть длительной. АС, пожалуй, является единственным ревматическим заболеванием, при котором длительный прием препаратов данной группы патогенетически обоснован, высокоэффективен и не имеет альтернативы, кроме ингибиторов ФНО-альфа. Непрерывный прием НПВП замедляет прогрессирование болезни, в то время как прием «по требованию» на прогрессирование практически не влияет. При назначении НПВП необходимо учитывать наличие сердечно-сосудистых патологий, патологий желудочно-кишечного тракта и почек [7].

При длительном применении хороший противовоспалительный и обезболивающий эффект достигается в случае назначения диклофенака натрия (препарат Вольтарен в дозе 100 мг/сут) и индометацина (75–150 мг/сут).

К сожалению, высокий терапевтический потенциал НПВП ограничивается риском развития класс-специфических нежелательных реакций, связанных с подавлением активности физиологического изомера циклооксигеназы (ЦОГ) 1. Наибольшее клиническое значение имеет развитие патологии желудочно-кишечного тракта (НПВП-гастропатия).

Существенно снизить риск развития язв, желудочно-кишечного кровотечения, перфорации, а также нарушения проходимости можно благодаря использованию селективных ЦОГ-2-ингибиторов.

В России применяются такие селективные НПВП, как целеко­ксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид. Именно эти препараты, согласно существующим в России рекомендациям по рациональному использованию НПВП, должны использоваться у больных с высоким риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. К этой категории относятся пациенты с язвенным анамнезом (особенно с язвами, осложненными кровотечением или перфорацией), пожилого возраста (65 лет и старше), а также пациенты, получающие в качестве сопутствующей терапии низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянты или глюкокортикостероиды.

Нимесулид (Нимесил) синтезирован в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение Riker Laboratories) доктором G. Moore и лицензирован в 1980 г. швейцарской фирмой Helsinn Healthcare SA. Впервые на фармакологическом рынке нимесулид появился в 1985 г. в Италии, где по-прежнему остается наиболее популярным рецептурным НПВП.

Нимесулид представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил) метансульфонамид. При приеме внутрь быстро и практически полностью абсорбируется независимо от приема пищи, связывается с альбумином на 99%. При применении 100 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,22–2,75 часа. Молекула нимесулида в отличие от других молекул НПВП обладает слабыми кислотными свойствами, как следствие, характеризуется низким потенциалом в отношении контактного повреждения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В то же время это свойство позволяет препарату легко проникать и накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови. Выведение нимесулида происходит как с мочой, так и с калом. Нимесулид обладает наименьшим периодом полувыведения – 1,8–4,7 часа [8, 9].

В Италии проведено исследование частоты сообщений о серьезных нежелательных эффектах, связанных с назначением различных НПВП. Проанализировано 10 608 сообщений, поступивших с 1988 по 2000 г. Установлено, что нимесулид вызывал осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта в два раза реже, чем другие НПВП: 10,4% случаев против 21,2% при приеме диклофенака, 21,7% – кетопрофена, 18,6% – пироксикама [10].

В Научно-исследовательском институте ревматологии им. В.А. Насоновой проведено исследование безопасности нимесулида у больных с высоким риском развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [8]. Согласно плану исследования нимесулид (Нимесил) в дозе 200 мг назначался 20 больным, получавшим до начала исследования лечение по поводу язвы или множественных (более 10) эрозий желудка и/или двенадцатиперстной кишки, возникших на фоне приема других НПВП. Контрольная группа состояла из 20 пациентов, которым после заживления НПВП-гастропатии назначался диклофенак в дозе 100 мг (ректальные свечи).

Через два месяца наблюдения рецидив язвы зафиксирован у трети больных (33,3%), получавших диклофенак, и лишь у одного больного (5,6%), получавшего нимесулид (р < 0,05).

Данные, которые позволили бы сделать вывод о значительном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений при использовании нимесулида, не получены.

Масштабное популяционное исследование, проведенное в Финляндии (33 309 эпизодов острого инфаркта миокарда, контрольная группа – 138 949 лиц без указанной патологии), показало, что на фоне приема нимесулида риск сердечно-сосудистых катастроф не выше, чем на фоне приема мелоксикама, набуметона и этодолака, коксибов и неселективных НПВП [11].

Анализ связи между развитием гепатотоксических реакций и приемом конкретных препаратов из группы НПВП продемонстрировал, что частота указанных осложнений при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 тыс. пациенто-лет, что оказалось ниже, чем при использовании диклофенака – 39,2, кеторолака – 66,8 и ибупрофена – 44,6 на 100 тыс. пациенто-лет [12, 13].

Приведенные выше данные свидетельствуют о целесообразности использования нимесулида (Нимесила) в лечении АС. Препарат показал как высокую эффективность, так и относительную безопасность (по сравнению с традиционными НПВП) в отношении риска развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [14].

В качестве дополнительного краткосрочного лечения при неэффективности или плохой переносимости/противопоказаниях для назначения НПВП могут быть использованы анальгетики, такие как парацетамол (500 мг четыре раза в сутки с интервалом до 3 часов) и трамадол (50 мг до четырех раз в сутки).

Системное применение глюкокортикостероидов как при аксиальной форме АС, так и при наличии периферического артрита не рекомендуется. Локальное введение глюкокортикостероидов показано при периферическом артрите, сакроилеите и энтезитах. Местное лечение препаратами данной группы высокоэффективно при остром иридоциклите.

В случае устойчивого, торпидного течения АС с высокой иммунологической активностью быстрый и положительный эффект может оказать пульс-терапия метилпреднизолоном (Солу-Медрол, Метипред) 500–1000 мг в течение одного – трех дней.

Базисная противовоспалительная терапия направлена на уменьшение проявлений иммунокомплексного механизма воспаления. Препаратами выбора при поражении периферических суставов считаются салазо­производные – сульфасалазин. Лечебная доза этих препаратов составляет 2–3 г/сут. Для достижения эффекта они назначаются не менее чем на четыре – шесть месяцев. Затем переходят на поддерживающую дозу (0,5–1 г/сут), которая при хорошей эффективности принимается практически постоянно.

Влияние метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина на замедление поражения позвоночника не доказано.

В случае высокой активности АС (BASDAI более 40 баллов) и в отсутствие эффекта от применения НПВП, сульфасалазина, глюкокортикостероидов назначаются ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб) и ИЛ-17 (секукинумаб). Инфликсимаб при АС применяют в дозе 5 мг/кг массы тела в виде внутривенных инъекций. Через две и шесть недель после первого введения проводятся повторные инфузии в той же дозе, затем введения повторяются каждые восемь недель. Адалимумаб вводится подкожно в дозе 40 мг один раз в две недели. Этанерцепт также вводится подкожно в дозе 50 мг один раз в неделю. Голимумаб вводится подкожно в дозе 50 мг один раз в месяц. До начала и на протяжении всего периода лечения необходимо проводить рентгенографию легких и делать пробы Манту для исключения туберкулезной инфекции.

Отмечена высокая эффективность секукинумаба при АС – как у пациентов, ранее не получавших биологических агентов, так и у пациентов, для которых предшествующая терапия ингибиторами ФНО-альфа была неэффективной или плохо переносилась. Секукинумаб вводится подкожно по 300 мг один раз в две-три недели, начиная с восьмой недели – один раз в месяц. Препарат можно применять при беременности и в период лактации.

Для снятия мышечного спазма назначают миорелаксанты: толперизон – 100–150 мг/сут, тизанидин – 4–6 мг/сут.

В таблице представлены рекомендуемые схемы фармакотерапии анкилозирующего спондилита [1].

При анкилозах тазобедренных суставов с функциональной недостаточностью третьей стадии проводится протезирование.

Заключение

Применение современных методов диагностики позволяет своевременно поставить диагноз АС и начать лечение, что способствует улучшению прогноза.