Рациональный подход к наружной терапии атопического дерматита. Особенности лечения на разных стадиях. XIII Санкт-Петербургские дерматологические чтения. Сателлитный симпозиум компании «ЛЕО Фарма»
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Разнообразный атопический дерматит. Как меняется заболевание с течением времени
Профессор кафедры дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, ведущий эксперт института красоты «Галактика», д.м.н. Елена Александровна АРАВИЙСКАЯ в начале выступления отметила, что патогенез атопического дерматита (АтД) многофакторен, а его клинические проявления разнообразны, поэтому в настоящее время существуют разные подходы к ведению больных.
Согласно последним данным, распространенность атопического дерматита в зависимости от страны и региона варьируется от 5 до 20% среди детей и от 2 до 8% среди взрослых.
В большинстве случаев дебют АтД приходится на детский возраст. У трети пациентов патология развивается во взрослом возрасте.
Нередко АтД предшествует таким атопическим заболеваниям, как риноконъюнктивит, астма, пищевая аллергия.
Как было отмечено ранее, патогенез атопического дерматита многофакторный, в частности иммунный ответ на пищевые или чрескожные аллергены, негативное воздействие факторов внешней среды, инфекции, генетическая обусловленность и даже аутосенсибилизация, которая характерна для лиц более старшего возраста. Доказано, что около 70% пациентов с АтД имеют отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию, при этом наследование по материнской линии более значимо, чем по отцовской. Риск развития заболевания у ребенка увеличивается в два-три раза, если один родитель атопик, и в три – пять раз, если оба родителя атопики. Результаты современных популяционных генетических исследований, проведенных в Европе и Китае, свидетельствуют о стереотипных изменениях некоторых локусов.
Немаловажная роль в возникновении заболевания отводится нарушению кожного барьера. Изменение кожного барьера при АтД может быть генетически детерминированным, а может быть вызвано механическим повреждением и триггерами. В последнем случае речь, в частности, идет о низкой влажности, низкой температуре окружающей среды, поллютантах.
Генетически детерминированные факторы нарушения кожного барьера описаны уже давно. Они ассоциируются со снижением количества церамидов и натурального увлажняющего фактора. Докладчик отметила, что важным открытием стало обнаружение дефекта гена филаггрина и сопряженных с ним заболеваний, например мутация SPINK и синдром Нетертона, который часто сопровождается атопией. Установлено, что дефект гена филаггрина четко связан с тяжестью течения АтД. В то же время известно, что изменение барьерных свойств кожи при АтД и экспрессия воспалительных молекул могут отмечаться даже у не носителей мутации гена филаггрина.
В одном из исследований было показано, что при АтД значительно изменены корнеоциты. Из-за неадекватной кератинизации возникают протрузии, количество которых в кератиноцитах у здоровых и потенциальных атопиков существенно различается.
С нарушением барьерных функций кожи ассоциируются многие клинические проявления: ксероз, изменение рН кожи (сдвиг в щелочную среду), микробная колонизация, усиление трансэпидермальной потери воды, а также субъективные ощущения и повышенная чувствительность к триггерам.
Повреждение эпидермиса может быть вызвано также неправильным уходом за кожей. Так, ежедневный уход за телом с использованием мыла и мочалки два раза в сутки в течение двух недель приводит к таким же изменениям кожи, что и у атопиков. У здоровых лиц длительный (в течение 24–48 часов) контакт с жесткой водой способствует снижению натурального увлажняющего фактора, у атопиков – становится триггером патологического процесса. Жесткая вода и лаурилсульфат натрия активируют продукцию противовоспалительных молекул.
Полагают, что у атопиков уже в период новорожденности из-за базового нарушения кожного барьера может происходить чрескожное проникновение аллергенов. При наличии дефектов гена филаггрина, недостатка церамидов и других факторов формируется сенсибилизация.
Не следует забывать и о пищевой аллергии, преимущественно на куриные яйца, коровье молоко, арахис, сою, орехи, рыбу. В целом сенсибилизация к продуктам питания встречается у 50% детей с тяжелым течением АтД, у 30% детей становится причиной его обострения. Пыльцевая пищевая аллергия встречается у лиц всех возрастных групп, однако она более характерна для взрослых пациентов.
Немаловажную роль в обострении атопического дерматита играют микроорганизмы. Кожа атопиков, в том числе здоровые участки, колонизирована преимущественно Staphylococcus aureus. При этом степень колонизации зависит от остроты процесса. Наличие грибов, в частности Malassezia, приводит к развитию особой клинической картины, что связано с выработкой специфических иммуноглобулинов Е.
Старение кожи – еще один потенциальный фактор развития АтД. Процесс старения влияет на барьерные функции кожи. У пожилых может возникать сенильный ксероз кожи, зуд, астеатотическая экзема и, возможно, АтД.
При изменении барьерных свойств кожи или генетических нарушениях схема лечения имеет свои особенности, так как нормальная здоровая кожа при АтД не является реально нормальной – уже имеет место субклиническое нарушение и воспаление, так называемый внутренний атопический дерматит. Под влиянием триггеров через такую кожу легко проникают аллергены и возникают клинические проявления АтД.
Как было отмечено ранее, АтД может развиться в любом возрасте, даже пожилом. Поэтому в 2000 г. был введен термин LOAD (late onset atopic dermatitis) – атопический дерматит с поздним началом. На LOAD приходится от 9,0 до 24,5% всех случаев АтД, то есть каждый четвертый взрослый страдает АтД позднего начала.
Клинические проявления АтД в разных возрастных группах различаются. У младенцев преимущественно поражается кожа лица и волосистой части головы. В детском возрасте отмечается сезонность проявлений, доминируют экземоподобные (островоспалительные) поражения и формируется атопический хейлит, который сохраняется в период ремиссии. У взрослых экссудативные очаги более типичны для периода обострения – преобладают признаки хронического воспаления. Связь с аллергенами прослеживается меньше. АтД протекает в лихеноидной (диффузной), экзематозной (экссудативной) или пруригоподобной формах. Свой вклад вносят грибы рода Malassezia. В этом случае при обострении АтД поражается кожа волосистой части головы и шеи (типа «голова – шея» (head-neck)). У лиц старше 50 лет реже поражается кожа в местах сгибания, складки Денни – Моргана, головы и шеи, а также реже наблюдаются высыпания по типу фолликулярного диатеза. У пожилых пациентов с АтД несколько иной иммунный ответ, поэтому другие клинические проявления.
Основными целями терапии являются восстановление барьерных свойств кожи, модуляция микробиома и уменьшение воспаления.
При АтД обязательно применение эмолентов. При выборе эмолента необходимо учитывать тип кожи. Для базового ухода за жирной кожей используют средства с большим содержанием воды (молочко), за нормальной – крем, за сухой – мазь. Чем жирнее средство, тем меньше в нем воды и, следовательно, меньше консервантов, что важно для пациентов с АтД. Кроме того, необходимо учитывать возможность основы эмолента изменять экспрессию генов и различных провоспалительных молекул. Однако эмолент работает только при легкой стадии АтД вне фазы обострения.
При нарастании тяжести заболевания необходима противовоспалительная терапия топическими глюкокортикостероидами и топическими ингибиторами кальциневрина.
Топические глюкокортикостероиды для лечения легкого и среднетяжелого атопического дерматита используют почти 50 лет, и они по-прежнему являются золотым стандартом наружной терапии (рис. 1). Поэтому их модификация продолжается.
Нельзя забывать, что чем выше активность стероида и больше его проникающая способность, тем больше риск нежелательных явлений. Именно поэтому очень важно соблюдать баланс эффективности и безопасности. Для установления такового может помочь индекс безопасности топических стероидов. На безопасность лечения может влиять основа препарата и схема его применения. В идеале основа должна усиливать липофильность и/или увлажнять роговой слой (рис. 2). Это не только улучшит переносимость, но и упростит аппликацию средства. Ранее для топических глюкокортикостероидов рекомендовали разные режимы применения, в том числе тандем-терапию, ступенчатое лечение (поочередное нанесение на разные участки поражения), штриховой метод, а также степ-ап- и степ-даун-терапию. На сегодняшний момент времени эти методики отходят на второй план, на первый план выходит проактивная (интермиттирующая) терапия с нанесением топического глюкокортикостероида один-два раза в неделю в период ремиссии на ранее пораженные участки. Безопасность такого режима доказана. Он может быть использован и для топических ингибиторов кальциневрина. Таким образом, есть основное реактивное лечение и проактивное лечение, которое позволяет контролировать субклиническое воспаление, типичное для АтД.
Для атопического дерматита умеренно сильные и сильные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии. Классическим средством считается метилпреднизолона ацепонат.
Адвантан® (метилпреднизолона ацепонат) представляет собой пролекарство. Проникая в кожу, оно меняет свою конфигурацию и уже в очаге воспаления «раскрывается» и начинает работать.
Необходимо отметить, что в настоящее время проведено более 40 российских и зарубежных исследований эффективности и безопасности препарата Адвантан®.
Далее профессор Е.А. Аравийская напомнила, что существуют следующие типы воспаления: острое с мокнутием и без, подострое и хроническое. Каноны наружной терапии, типичные для дерматологии, гласят: при ведении пациентов с острым воспалением без мокнутия рекомендуется использовать присыпку и болтушку, при остром воспалении с мокнутием – раствор, при подостром воспалении – пасту, гель и крем в виде эмульсии «масло в воде», а при хроническом воспалении – либо мазь, либо эмульсию «вода в масле» (рис. 3). В заключение выступающая отметила, что в такую схему хорошо вписываются препараты Адвантан®: есть эмульсия с большим процентом воды, крем (60% воды), мазь (30% воды) и жирная мазь (0% воды) – их можно использовать в разных вариациях. При этом высокую рекомендательную силу имеет и уход, и топические препараты. В настоящее время есть препарат со спектром противовоспалительного, противоаллергического, антиэкссудативного и антипролиферативного действия, который по-прежнему актуален. Это Адвантан®.
Выбор рациональной наружной терапии обострений. Практический подход и рекомендации
Профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, д.м.н. Андрей Леонидович БАКУЛЕВ заявил, что наружная терапия при обострении АтД требует рационального подхода и оптимальной формы препарата.
Атопический дерматит, как правило, начинается в младенческом возрасте.
Кроме того, само заболевание имеет три возрастных периода: отек и экссудация постепенно сменяются хроническим воспалением с другой кожной симптоматикой (ксероз, лихенификация и инфильтрация) на пораженных участках. Меняется и локализация патологического процесса. Со временем к проблемам кожного барьера присоединяется проблема вторичной инфекции. Поэтому терапевтическая тактика изменяется, а иногда изменяется и лекарственная форма. Известно, что нерациональное применение той или иной формы препарата может привести к обострению заболевания.
В настоящее время и врачи, и пациенты стали понимать, что АтД – это ежедневная борьба. Даже в период клинической ремиссии необходимо решать проблему ксероза, а следовательно, проблему выбора эмолента. Последний должен не только увлажнять кожу, но и восстанавливать кожный барьер. От состояния кожного барьера во многом зависит риск обострения АтД. Обострение может быть длительным. Так, при средней степени тяжести АтД период обострения может составлять 113 дней в год, при тяжелой – 192 дня. В течение этого времени пациенты должны соблюдать все рекомендации врача (рис. 4).
Основными звеньями патогенеза АтД признаны сенсибилизация, нарушение микробиома и кожного барьера, воспаление. Последнее время особая роль отводится нарушению синтеза филаггрина или его аналогов в кишечнике. Это приводит к повышенному проникновению аллергенов в организм и первым проявлениям заболевания.
Профессор А.Л. Бакулев напомнил, что кроме нарушений гена филаггрина выявлено еще несколько генов, дефекты которых приводят к трансэпидермальной потере влаги и, как следствие, обезвоживанию кожи, замедлению гидролиза филаггрина и появлению симптомов АтД.
Одним из основных симптомов АтД является зуд. Треть пациентов с АтД жалуются на еженедельную или почти ежедневную бессонницу, связанную с мучительным зудом. Для его купирования назначают эмоленты. Однако их использование не всегда позволяет контролировать заболевание.
Важнейшими в развитии воспаления признаны интерлейкины 4, 13 и др. Если раньше считалось, что воспаление – реактивная реакция кожи, то в настоящее время оно рассматривается как иммуноассоциированный процесс. Поэтому все методы системной или топической терапии, которые сейчас появляются, направлены преимущественно на местное (в коже) или системное воздействие на иммунитет пациентов.
Перспективы топической терапии связаны с ингибиторами фосфодиэстеразы 4. Далее профессор А.Л. Бакулев подчеркнул, что в этом вопросе лидирует компания «ЛЕО Фарма». Разработанный ею препарат данного класса проходит вторую фазу клинических исследований. Таким образом, топическая терапия будет меняться, помимо эмолентов, топических стероидов и ингибиторов кальциневрина появятся новые опции.
Далее докладчик перешел к рассмотрению последних рекомендаций Европейской академии дерматологии и венерологии 2018 г. в отношении ведения пациентов с атопическим дерматитом. Во-первых, изменилась оценка тяжести атопического дерматита по SCORAD. Пациенты, которых ранее относили к среднетяжелым (SCORAD более 20), теперь считаются пациентами с легким атопическим дерматитом (SCORAD до 25). Среднетяжелым считается АтД при SCORAD от 25 до 50, тяжелым – более 50.
Кроме того, предложено ввести новое понятие «реактивный подход». «Реактивно» означает, что нужно лечить обострение, когда оно появилось, а «проактивно» – что не следует ждать обострения, нужно проводить лечение ежедневно, чтобы предотвратить обострение.
Особенности базового ухода за кожей при АтД остаются прежними – эмоленты, ванны с маслами, предотвращение контакта с аллергенами.
При легком АтД рекомендуется реактивная терапия с использованием топических глюкокортикостероидов или топических ингибиторов кальциневрина. При среднетяжелом АтД терапия уже проактивная с использованием ингибиторов кальциневрина или топических глюкокортикостероидов II и III функционального класса. Взрослым пациентам с тяжелым АтД необходима госпитализация и системная иммуносупрессия, в данном случае есть новая опция – препарат дупилумаб.
Отличие рекомендаций для детей с тяжелым атопическим дерматитом состоит в том, что ограничивается число опций, далеко не все системные иммуносупрессивные средства можно применять в детском возрасте. В остальном (позиционирование реактивной и проактивной терапии, необходимость использования топических глюкокортикостероидов и топических ингибиторов кальциневрина) подходы к ведению взрослых и детей полностью совпадают.
Докладчик подчеркнул, что следует отдать должное препарату Адвантан® компании «ЛЕО Фарма», который относится к сильным топическим глюкокортикостероидам. Фармакокинетика и фармакодинамика этого препарата хорошо изучены. Однако это относится только к оригинальному препарату.
Адвантан® – топический глюкокортикостероид с мощным противовоспалительным действием. Терапевтический эффект при его применении развивается быстро, особенно у больных атопическим дерматитом.
Еще один важный момент – при применении современных топических глюкокортикостероидов атрофия кожи развивается редко. Это особенно важно при поражении кожи лица.
Подводя итог выступления, профессор А.Л. Бакулев заявил, что у препарата Адвантан® (метилпреднизолона ацепонат) есть преимущества.
Адвантан® – это самодостаточная молекула, которой не требуется никаких добавок. Внедрение керамидов и мочевины может изменить как эффективность, так и безопасность препарата.
Максимальная площадь, на которую может наноситься препарат Адвантан®, составляет 60% кожного покрова. Это в несколько раз больше, чем у других топических глюкокортикостероидов.
Важно также, что данный препарат можно применять у детей раннего возраста (с четырех месяцев). Дети могут использовать его ежедневно до четырех недель, взрослые – до 12 недель.
Адвантан® является эффективным и безопасным топическим глюкокортикостероидом.
Препарат прекрасно встраивается в современные алгоритмы реактивной и проактивной терапии пациентов с АтД.
Возможности негормональной терапии атопического дерматита: от обострения к длительной ремиссии
Заведующая научным клиническим отделом дерматологии Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии, д.м.н., профессор Муза Михайловна КОХАН рассмотрела современные возможности негормональной терапии атопического дерматита на разных стадиях.
Докладчик отметила, что у пациентов с атопическим дерматитом в первую очередь необходимо ослабить или купировать зуд, снизить выраженность воспаления, уменьшить риск пиогенных и вирусных осложнений. При появлении вторичной инфекции следует провести дифференциальную диагностику, чтобы уменьшить микробную и вирусную нагрузку на кожу в частности и организм в целом, а также восстановить кожный барьер.
Для контроля над обострением, безусловно, нужны топические стероиды. Они являются терапией первой линии. Кроме того, их можно варьировать по классам в зависимости от тяжести процесса и локализации высыпаний.
В дополнение к стероидам должны назначаться эмоленты различных классов, доказавшие свою эффективность. Неприменение эмолентов у пациентов с АтД будет считаться врачебной ошибкой.
Далее М.М. Кохан отметила, что пациенты или их родители часто отказываются от лечения гормональными препаратами (стероидофобия). Так, более 70% пациентов выражают опасения по поводу топических глюкокортикостероидов, 36% – признаются в отсутствии приверженности лечению. 40% родителей воспринимают глюкокортикостероидные кремы и мази как опасные, 20% – считают их слишком опасными для детей. При этом степень стероидофобии пациентов или их родителей не коррелирует с тяжестью атопического дерматита. И при легких формах заболевания, и при тяжелых они предпочитают лечиться без стероидов.
Однако стероидофобией страдают и некоторые врачи. Для преодоления врачебной стероидофобии необходимо повышать уровень знаний о топических глюкокортикостероидах и накапливать собственный позитивный опыт такой терапии.
Одним из стероидов, который соответствует всем требованиям эффективности и безопасности, является Адвантан®. Профессор М.М. Кохан подчеркнула, что особенностью препарата Адвантан® является то, что он выпускается в четырех лекарственных формах (эмульсия, крем, мазь и жирная мазь). «Эмульсия и жирная мазь Адвантан® остаются недооцененными опциями и назначаются редко», – констатировала выступающая.
Для преодоления стероидофобии у пациентов или их родителей необходимо повышать уровень их знаний о болезни и лекарствах, разъяснять особенности лечения и механизмы воздействия, обучать режимам безопасной терапии и контролировать ход лечения.
В настоящее время появились новые препараты нестероидного действия, одними из которых являются топические ингибиторы кальциневрина (таблица). Установлено, что топические ингибиторы кальциневрина оказывают умеренный местный иммуносупрессивный эффект. С 2014 г., согласно клиническим рекомендациям ряда стран, они показаны при АтД для курсового и длительного интермиттирующего применения. Именно тогда впервые появился термин «проактивная терапия».
В 2014 г. было доказано, что топические ингибиторы кальциневрина не являются антагонистами стероидов. Их можно применять и одновременно, и последовательно. Позднее опасения о том, что топические ингибиторы кальциневрина могут повышать риск инфекционных осложнений и ухудшать их течение у атопиков, были опровергнуты. Затем появились данные о способности топических ингибиторов кальциневрина не только оказывать противовоспалительное действие, но и улучшать функции кожи.
В последних рекомендациях по лечению больных АтД указано, что не надо бояться топических ингибиторов кальциневрина – их применение возможно в деликатных зонах. В других зонах можно использовать топические глюкокортикостероиды.
На сегодняшний день целесообразность проактивной терапии АтД с использованием и топических стероидов, и топических ингибиторов кальциневрина подтверждена многими работами. При этом сочетанная терапия оказалась более эффективной, чем последовательная. Использование двух классов препаратов на участках кожи, склонных к атрофии, значительно улучшало эффективность и безопасность лечения. Для минимизации побочных реакций топических ингибиторов кальциневрина сначала рекомендована терапия топическими глюкокортикостероидами коротким курсом при наиболее острых проявлениях АтД (рис. 5). При этом проактивная терапия топическими глюкокортикостероидами возможна до 16 недель, с такролимусом (топическим ингибитором кальциневрина) – до одного года.
Доказано, что Протопик® (такролимус) действует на нескольких этапах воспалительного каскада, снижает воспаление в дерме и эпидермисе, уменьшает зуд и восстанавливает баланс микробов и пептидов кожи.
Протопик® снижает количественную и качественную потребность в Тh2. Он предотвращает выработку иммуноглобулина, хемоаттракцию и активацию других иммунокомпетентных клеток, а также ингибирует воспалительный потенциал тучных клеток и базофилов.
Согласно результатам рандомизированных многоцентровых сравнительных исследований, при АтД Протопик® так же эффективен, как и бетаметазона валерат. Установлено, что терапия препаратом Протопик® характеризуется быстрым началом действия, по эффективности сопоставима с эффективностью глюкокортикостероидов. Дальнейшие исследования показали, что Протопик® в отличие от бетаметазона валерата не только не меняет, а наоборот, улучшает свойства кожного барьера у пациентов с АтД. При этом при длительном применении бетаметазона валерат увеличивает утрату воды, а Протопик®, напротив, снижает.
Исследования, проведенные в Уральском научно-исследовательском институте дерматовенерологии и иммунопатологии с участием взрослых и детей с АтД, подтвердили эффективность проактивной терапии. На основании этого опыта российские ученые разработали алгоритм лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД, который включает реактивную и проактивную терапию (после достижения ремиссии) в течение трех – шести или 12 месяцев. Проактивная терапия предусматривает применение активного противовоспалительного препарата, такого как Протопик®, в сочетании с активным базовым уходом.
Кроме того, разработанная учеными схема проактивной терапии позволяет продлить ремиссию в полтора – два раза у взрослых и в два с половиной – три раза у детей. Докладчик подчеркнула, что два топических ингибитора, среди которых Протопик®, признаны более сильной терапией, которая рекомендуется больным со среднетяжелым и тяжелым АтД. Более слабый пимекролимус показан при легком и среднетяжелом атопическом дерматите.
В конце выступления профессор М.М. Кохан подчеркнула, что проактивная терапия открывает новые возможности не только для эффективного лечения обострений, но и для поддержания ремиссии у пациентов с АтД. Для поддержания длительной клинической ремиссии эффективной и безопасной является мазь Протопик® – у детей 0,03%-ная, у взрослых 0,10%-ная.
В то же время при лечении атопического дерматита нельзя забывать о стероидах. В настоящее время есть современные эффективные и безопасные стероиды, такие как Адвантан®, представленный в четырех лекарственных формах. Кроме того, терапевтический арсенал пополнился топическими ингибиторами кальциневрина.
В заключение выступающая порекомендовала врачам приобрести собственный опыт в лечении этого заболевания.