Современные направления таргетной терапии атопического дерматита

Рис. 1. Сравнительная эффективность биологических препаратов: достижение эффекта EASI-75 на 16-й неделе терапии (по [2, 5–7])

Рис. 2. Сравнительная эффективность ингибиторов янус-киназ: достижение эффекта EASI-75 на 16-й неделе терапии (по [10–14])

Рис. 3. Сравнительный профиль безопасности терапии моноклональными антителами: частота нежелательных явлений (по [2, 8, 5–18])

Рис. 4. Сравнительный профиль безопасности ингибиторов янус-киназ: частота нежелательных явлений (по [10–14])

Введение

Атопический дерматит – распространенное воспалительное, иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся поражением кожи, зудом, болью и оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов. В структуре кожных заболеваний частота атопического дерматита составляет около 30%, распространенность среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого населения – 2–8%. Актуальность проблемы и интерес к ней подтверждаются значительным увеличением количества публикаций за последние десять лет. Благодаря прогрессу в изучении патогенеза атопического дерматита и потенциальных терапевтических мишеней появилось множество новых лечебных препаратов, ориентированных на конкретные цитокины, их рецепторы или внутриклеточные сигнальные пути – биологические препараты и системные синтетические ингибиторы таргетного действия [1, 2].

Но, несмотря на прогресс в изучении механизмов развития атопического дерматита и достижения в системной терапии (появление биологических препаратов и системных ингибиторов янус-киназ), сохраняется неудовлетворенная медицинская потребность в долгосрочном, эффективном и безопасном лечении атопического дерматита.

Цель исследовавния – проанализировать опубликованные данные и сравнить эффективность и безопасность новых, а также зарегистрированных препаратов таргетной терапии атопического дерматита средней и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов.

Материал и методы

Для проведения непрямого сравнения эффективности препаратов системной терапии атопического дерматита и частоты возникновения нежелательных явлений при их приеме был проведен систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований из следующих баз данных: PubMed, ClinicalTrials.gov, КиберЛенинка, а также опубликованных тезисов. В связи с гетерогенностью между дизайнами исследований и исследуемыми популяциями метаанализ не проводили.

В анализ были включены: исследования, где сравнивали применение таргетной терапии с плацебо или другими методами лечения атопического дерматита; исследования, в которых использовали стандартизированные методы оценки тяжести атопического дерматита, такие как индекс площади и тяжести экземы (EASI); исследования, в которых зарегистрировано уменьшение индекса площади и тяжести экземы на 75% и более (EASI-75) в рамках 16-недельного наблюдения; исследования, в которых были представлены данные о безопасности и переносимости препаратов.

Результаты

Эффективность лечения

Биологические препараты представляют собой терапевтические моноклональные антитела, полученные с помощью биомедицинской инженерии, они характеризуются относительно высокой молекулярной массой и сложной структурой. В лечении атопического дерматита в основном применяются моноклональные антитела IgG4, являющиеся антагонистами рецепторных субъединиц [3]. Эти молекулы характеризуются высокой специфичностью в отношении одной молекулярной мишени, например интерлейкина или его рецептора. Биологические препараты не метаболизируются традиционными механизмами, что сводит к минимуму возможные лекарственные взаимодействия. Основной механизм выведения моноклональных антител связан с их структурой и концентрацией. При высоких концентрациях биологические препараты выводятся преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, а при более низких – преобладает нелинейное насыщаемое опосредованное мишенями выведение.

В обзор включены следующие генно-инженерные биологические препараты: зарегистрированный в РФ ингибитор интерлейкина (ИЛ) 4Ra – дупилумаб, зарегистрированные в США и ЕС ингибиторы ИЛ-13 – тралокинумаб, лебрикизумаб, зарегистрированный в Японии ингибитор ИЛ-31Ra – немолизумаб, а также новые препараты, находящиеся на стадии клинических исследований: ингибиторы ИЛ-4Ra – радемикибарт, стапокибарт и манфидокимаб, ингибитор ИЛ-13Ra – эблаксакимаб и ингибиторы ОХ40 и ОХ40L – рокатинлимаб и амлителимаб соответственно [2].

Среди проанализированных исследований наилучшие результаты в отношении ответа по шкале EASI-75 на 16-й неделе терапии среди ингибиторов ИЛ-4Ra наблюдались при приеме стапокибарта 300 мг – у 70% пациентов. Эффективность препаратов с аналогичным действием (радемикибарта 300 мг и манфидокимаба 300 мг) была сравнительно ниже – y 52,0 и 35,5% соответственно. Ингибиторы ИЛ-13Rα1, такие как эбласакимаб 600 мг, обладают более избирательным механизмом действия, воздействуя на рецептор ИЛ-13 и не затрагивая рецептор ИЛ-4. Исследования показали, что около 52% пациентов достигают показателя EASI-75 к 16-й неделе лечения эбласакимабом.

Известно, что у пациентов с атопическим дерматитом возникает цикл «зуд – расчесывание», это приводит к ухудшению состояния кожи, связанному с усилением зуда. Точный патогенез зуда при атопическом дерматите остается до конца не изученным, но определено, что цитокины играют в этом ключевую роль. Немолизумаб был разработан специально для подавления сигнального пути ИЛ-31, поскольку известно, что ИЛ-31 является ключевым фактором в развитии зуда, а также оказывает дополнительное влияние на провоспалительные и иммуномодулирующие реакции [4]. В рамках клинических исследований ингибитор ИЛ-31Rа немолизумаб 60 мг показывает высокую эффективность в уменьшении зуда и улучшении состояния кожи у пациентов с атопическим дерматитом. Примерно 42% пациентов достигли показателя EASI-75 в клинических испытаниях к 16-й неделе терапии [5].

Ингибиторы OX40/OX40L представляют собой инновационный подход для модуляции активности Т-клеток, что является ключевым фактором в патогенезе атопического дерматита и минимизирует риск генерализованной иммуносупрессии. Моноклональные антитела, нацеленные на OX40, такие как рокатинлимаб, модулируют активность эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти, которые способствуют тяжести и хронизации атопического дерматита. Рокатинлимаб продемонстрировал снижение активности и пролиферации Тh2-клеток, подавление воспаления кожи и снижение уровня IL-22 в сыворотке. Антитела против OX40L, такие как амлителимаб, воздействуют на антигенпрезентирующие клетки, подавляя таким образом активацию цитокинами Th2, Th22 и Th17 при поражениях кожи. На модели приматов амлителимаб значительно снижал пролиферацию обычных CD4+ Т-эффекторных клеток, сохраняя при этом соотношение регуляторных и обычных Т-клеток. Клинические испытания показали, что 50–55% пациентов, получавших амлителимаб и рокатинлимаб, достигают показателя EASI-75 к 16-й неделе лечения [6, 7]. Сравнительно схожие показатели эффективности отмечены при приеме лебрикизумаба 250 мг (59% случаев) и дупилумаба 300 мг (53% пациентов) [8, 9]. Наименьшая эффективность отмечена при терапии ингибитором ИЛ-13 тралокинумабом 300 мг – 28% пациентов достигли показателя EASI-75 к 16-й неделе [2] (рис. 1).

Ингибиторы янус-киназ (JAK) – низкомолекулярные соединения с дозозависимой относительной селективностью в отношении одной или нескольких JAK. Малые молекулы (в данном случае ингибиторы JAK) ограничивают передачу провоспалительных сигналов с последующей транскрипцией широкого спектра интерлейкинов, а именно предотвращают фосфорилирование JAK и активацию STAТ-пути. [10]. В США и ЕС зарегистрированы ингибиторы JAK как системного, так и местного действия, в настоящий обзор включены препараты системного действия. На сегодняшний день для лечения атопического дерматита в РФ и других странах используются следующие ингибиторы JAK: ингибиторы JAK1 – аброцитиниб, упадацитиниб, ингибитор JAK1/2 – барицитиниб. Вторую фазу клинических испытаний проходит ингибитор JAK1-3, TYK2 и SYK – гусацитиниб. Тирозинкиназа селезенки (SYK) – это нерецепторная тирозинкиназа, регулирующая дифференцировку В-клеток и дендритных клеток, а также передачу сигналов Th17/IL-17 и подавляющая терминальную дифференцировку кератиноцитов. Двойное ингибирование JAK-SYK может расширить спектр цитокинов, на которые можно воздействовать для успешного лечения атопического дерматита.

Исследования показали, что 71% пациентов достигают показателя EASI-75 к 16-й неделе лечения упадацитинибом 30 мг и гусацитинибом 40 мг соответственно [11, 12]. Сравнительно схожие показатели эффективности отмечены при приеме аброцитиниба 200 мг (68% случаев) [13]. Достижение ответа EASI-75 на 16-й неделе терапии при приеме барицитиниба 4 мг наблюдается лишь у 25% пациентов (рис. 2) [14].

Нежелательные явления

Подавляющее большинство нежелательных явлений, возникающих при применении биологической терапии, были несерьезными, легкой или средней степени тяжести и не приводили к прекращению лечения. Терапия дупилумабом 300 мг характеризуется такими побочными явлениями как назофарингит (20%), кератоконъюнктивит (15%), инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте введения (около 10–15%) [9]. При лечении ингибитором ИЛ-13 лебрикизумабом 250 мг у большинства пациентов не наблюдалось побочных эффектов или наблюдались лишь незначительные побочные эффекты. Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как конъюнктивит (менее 10%), назофарингит (5%), головная боль (3–6%) и боль в месте инъекции (2%) [8, 15]. Сравнительно схожие результаты были получены в клинических испытаниях препарата аналогичного действия тралокинумаба 300 мг, что позволяет предположить, что селективные ингибиторы ИЛ-13 могут быть связаны с незначительным повышением риска конъюнктивита у пациентов с атопическим дерматитом, но в меньшей степени, чем при лечении дупилумабом. Терапия ингибиторами ИЛ-4Ra радемикибартом 300 мг, стапокибартом 300 мг и манфидокимабом 300 мг сопровождалась возникновением следующих нежелательных явлений: кератоконъюнктивит (3%), реакции в месте введения (2–10%), инфекции верхних дыхательных путей (менее 10% случаев). Побочные эффекты были выражены слабо и протекали в легкой форме [2]. Прием эбласакимаба 600 мг показал низкий уровень нежелательных явлений, включая небольшое количество случаев конъюнктивита (5–6% пациентов) и реакций в месте инъекции (5%). К распространенным побочным эффектам немолизумаба 60 мг (ингибитор ИЛ-31Ra) относятся легкие инфекции (8%), назофарингит (до 23%) и реакции в месте инъекций (около 1% случаев). Этот препарат уже одобрен в Японии для лечения зуда, связанного с атопическим дерматитом, у взрослых и детей в возрасте ≥ 13 лет, и с учетом положительных результатов международных испытаний ожидается, что в будущем он будет одобрен для применения и в других странах [16]. Большинство побочных эффектов при лечении рокатинлимабом 300 мг, амлителимабом 250 мг были легкими или умеренными, например назофарингит (10–14%), лихорадка (10%) и реакции в месте инъекции (6,7%). Эти результаты указывают на то, что ингибиторы OX40/OX40L обеспечивают эффективное долгосрочное лечение без рисков, связанных с обширной иммуносупрессией. Лихорадка и озноб были слабо или умеренно выраженными и возникали у большинства пациентов только после первой инъекции и ни один пациент не прекратил лечение из-за этих побочных эффектов (рис. 3) [2, 17, 18].

Терапия ингибиторами JAK была связана с повышенным риском нежелательных явлений в сравнении с терапией моноклональными антителами. Помимо нежелательных явлений в виде кератоконъюнктивита, инфекций верхних дыхательных путей, назофарингита, герпетической инфекции, отмечаются такие побочные эффекты, как повышение креатинфосфокиназы (КФК), холестерина, лимфоцитопения. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, сопровождающими прием упадацитиниба 30 мг, были: акне (16%), увеличение креатинфосфокиназы (6,7%), венозная тромбоэмболия и злокачественные новообразования (ЗНО) – менее 1% [11]. При приеме аброцитиниба 200 мг отмечалась головная боль, назофарингит (9%), инфекции верхних дыхательных путей (менее 10%), акне и повышение уровня КФК (от 2–5%), единичные случаи венозной тромбоэмболии и ЗНО (менее 1%) [13]. Нежелательные явления при приеме барицитиниба 4 мг были представлены головной болью (6,6%), назофарингитом (7,5%), инфекциями верхних дыхательных путей, повышением КФК и акне с частотой встречаемости до 10% [14]. Несмотря на высокую эффективность гусацитиниба 40 мг, он имеет наибольшую частоту побочных эффектов среди представленных ингибиторов JAK: головная боль (24% случаев), инфекции верхних дыхательных путей (15% случаев) встречаются чаще, чем при приеме зарегистрированных препаратов. Вероятно, это связано с меньшей селективностью препарата и его широким ингибированием тирозинкиназ (рис. 4) [12].

Заключение

Биологические препараты, несмотря на менее выраженный клинический эффект к 16-й неделе терапии, обладают в целом благоприятным профилем безопасности, без необходимости строгого регулярного мониторинга лабораторных показателей при назначении данной группы. Это позволяет судить о биологических препаратах как о предпочтительной терапии атопического дерматита при наличии сопутствующей патологии, а также при невозможности или сложности проведения динамического контроля, хотя, надо отметить, отдельные препараты этой группы имеют достаточно часто встречающиеся специфические нежелательные явления. Применение ингибиторов янус-киназ является выбором для быстрого купирования симптомов атопического дерматита, особенно у пациентов с резистентностью к биологическим препаратам. Нежелательные явления ингибиторов янус-киназ имеют больший спектр в сравнении с препаратами биологического происхождения, но встречаемость их невысокая. Необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности длительного применения моноклональных антител и синтетических таргетных препаратов, комбинированных схем лечения, а также влияния эпизодического лечения рассматриваемыми в представленном исследовании препаратами пациентов с атопическим дерматитом [19].  

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов