Разработка системы лечебно-профилактических мер по предупреждению перинатального инфицирования HCV-инфекцией

Таблица 1. Показатели продукции α-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией

Таблица 2. Показатели продукции γ-ИФН (пг/мл) у новорожденных от здоровых матерей и матерей с HCV-инфекцией

Таблица 3. Динамика элиминации анти-HCV-антител у детей, получавших Виферон (основная группа) и не получавших (группа сравнения), %

В начале 90-х гг. ХХ в. возможность вертикального заражения HCV считали спорной (1). Однако позднее рядом авторов было установлено, что в 4-10% случаев возможна передача вируса ребенку, если у матерей имеются антитела к HCV, а при наличии РНК HCV этот показатель возрастает до 33% (2-6). Особого внимания заслуживают факторы риска, способствующие вертикальной передаче вируса (социальные, клинико-биохимические, акушерские, вирусные и прочие). По данным О.Н. Ершовой, при коинфекции ВИЧ и HCV частота перинатальной трансмиссии вируса гепатита С возрастает до 18% (7).

По данным ряда исследователей, большинство случаев рождения детей женщинами, инфицированными HCV, сопровождается пассивным переносом материнских антител трансплацентарно и при достоверной инфекции у новорожденного может обусловливать, помимо наличия у него антител, позитивные результаты тестов на РНК HCV (6, 8).

В повседневной клинической практике педиатры поставлены перед необходимостью ранней диагностики перинатального инфицирования вирусом гепатита С (9). Клинические проявления внутриутробной HCV-инфекции имеют в основном неспецифический характер и зависят от срока гестации, количества и вирулентности возбудителя, пути инфицирования.

Часто инфекция новорожденных протекает в хронической форме, однако особенности ее динамики изучены недостаточно ввиду малого количества долговременных исследований.

Матери, инфицированные вирусом гепатита С, передают ребенку чаще всего антитела, иногда в сочетании с вирусом. Однако вопрос о протективной роли пассивно переданных антител по-прежнему остается нерешенным. Гуморальный ответ при HCV-инфекции выражен слабо и не приводит к формированию протективного иммунитета.

Лечение детей с перинатальной HCV-инфекцией – сложный и недостаточно изученный вопрос. Практически только в последние годы появились отдельные работы, посвященные этому вопросу. В работах отечественных инфекционистов для лечения детей использовался Виферон. По данным Л.Г. Горячевой (2005), Виферон давал положительный эффект только при назначении в ранние сроки инфекции (дети до 3 лет жизни), а у детей старше 3 лет лечение оказалось неэффективным. Применение Циклоферона (индуктора интерферона) в сочетании с Вифероном привело к полной ремиссии у 25% больных (10).

По данным И.А. Московской (2007), из 24 детей с признаками перинатального инфицирования HCV, не получавших Виферон в возрасте до 1 года, хронический гепатит С (ХГС) сформировался у 12 (50%). Из 87 детей, получавших Виферон, ХГС развился у 7 (8%). У детей, поступивших под наблюдение в возрасте старше 1 года и получивших Виферон по поводу сформировавшегося гепатита С (6 пациентов), стойкий вирусологический эффект был получен в одном случае. В силу низкой эффективности Виферона у детей с уже сформировавшимся ХГС назначение препарата, по мнению автора, целесообразно только при обнаружении признаков транзиторной виремии (9).

Таким образом, в настоящее время разработка вопросов интерферонотерапии перинатальной HCV-инфекции находится на начальном этапе, и требуются дальнейшие усилия по установлению эффективности и разработке тактики лечения этой группы пациентов.

В течение 5 лет нами проводилось клинико-лабораторное наблюдение за 238 детьми, рожденными матерями с хронической HCV-инфекцией.

Схема скрининга детей из группы риска вертикальной передачи HCV учитывала уровень виремии матери. У детей, рожденных женщинами, у которых в сыворотке присутствует HCV РНК, в 3 месяца проверяли уровень АлАТ и наличие РНК HCV. Обнаружение РНК HCV у ребенка позволяло считать ребенка инфицированным, если виремия подтверждалась в течение года при повторном анализе. В случае отсутствия РНК HCV и повышенном уровне АлАТ были рекомендованы повторные анализы на РНК HCV в 6 и 12 месяцев и на присутствие антител в 18 месяцев.

Сохранение анти-HCV-антител в сыворотке при нормальном уровне АлАТ у детей старше 18 месяцев, у которых никогда не обнаруживалась виремия, скорее всего, свидетельствовало о том, что ребенок перенес инфекцию HCV. Дети, рожденные HCV-инфицированными, но РНК HCV-негативными женщинами, также обследовались в возрасте 3, 6, 12 и 18 месяцев. При нормальных показателях АЛТ и отсутствии анти-HCV в возрасте 18 месяцев наблюдение прекращалось.

В перечень стандартных лабораторных методов обследования входили клинический и биохимический анализы крови (определение уровня общего белка, билирубина, глюкозы, активности гепатоцеллюлярных ферментов (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, маркера гепатита С (анти-HCV). Исследования проводили в клинической и биохимической лабораториях Инфекционной клинической больницы №1 г. Москвы. Диагностика HСV-инфекции была основана на определении спе­цифических антител к HCV в сыворотке крови методом ИФА и выявлении РНК HСV в сыворотке крови. Персистенция анти-HCV-антител констатирована у всех новорожденных.

Для выявления наиболее значимых факторов риска перинатального HCV-инфицирования на 3-5 сутки были детально проанализированы особенности иммунограммы и показатели функционирования системы ИФН детей от матерей с HCV-инфекцией.

У новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлены следующие изменения иммунограммы: относительное и абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови повышено по сравнению со здоровыми новорожденными; среднее значение абсолютного количества Т-хелперов (CD4+) было достоверно выше у детей инфицированных пациенток; отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества нормальных киллеров (лимфоцитов с маркером CD16); достоверное повышение относительного и абсолютного числа CD25+-клеток, независимо от формы заболевания у матерей; достоверное увеличение концентрации IgG, тенденция к снижению уровня ЦИК.

При анализе интерферонового статуса у новорожденных от HCV-инфицированных матерей выявлено, что содержание a-ИФН в сыворотке крови детей от инфицированных матерей и уровень спонтанной продукции интерферона были достоверно выше показателей детей, родившихся у практически здоровых родильниц. Индуцированная продукция a-ИФН у новорожденных от матерей с HCV-инфекцией соответствовала условной норме (таблица 1).

Уровень спонтанной и индуцированной продукции g-ИФН достоверно превышал показатели, полученные при обследовании детей от практически здоровых родильниц (таблица 2).

В большинстве случаев заболевание у перинатально инфицированных детей младшего возраста протекает как первично хронический процесс, что связано с незрелостью как врожденного, так и адаптивного противовирусного иммунного ответа.

Клинические проявления ВГС чаще всего минимальны, характеризуются умеренной гепатомегалией с минимальной (или отсутствовавшей) биохимической активностью, в редких случаях может быть субфебрилитет, длительное немотивированное недомогание, нерезко выраженные диспептические и абдоминальные жалобы.

С возрастом больных увеличивается и частота астеновегетативного, диспептического, геморрагического синдромов, спленомегалии, гипоальбуминемии, гипергаммаглобулинемии, а также внепеченочных проявлений, знаменуя переход в цирротическую фазу.

В течение 18 месяцев наблюдения за 238 детьми, родившимися у HCV-позитивных матерей, у 9 младенцев документировано перинатальное инфицирование вирусом гепатита С, что составило 3,8%. При этом хронический гепатит С в возрасте 18 месяцев констатирован у 7 детей из 9 инфицированных HCV. У 2 детей перинатальная HCV-инфекция протекала как острый гепатит с 4-10-кратным повышением АсАТ и АлАТ, с гипербилирубинемией, обнаружением анти-HCV антител и РНК HCV, с затяжным течением и исходом в выздоровление. В 2 случаях произошло спонтанное исчезновение РНК HCV.

У детей в возрасте 18 месяцев для констатации инфицирования HCV уже достаточно выявления анти-HCV-антител класса IgG в сыворотке крови, так как к этому времени происходит освобождение от транзиторных материнских антител. В то же время для определения формы HCV-инфекции у матери и ребенка необходимо выявление РНК вируса, а для верификации перинатальной передачи HCV – определение его генотипа.

Контроль наличия РНК HCV и серологических маркеров HCV-инфекции у наблюдавшихся детей является оптимальным способом прогнозирования реализации перинатального инфицирования.

Инфицирование новорожденных вирусом гепатита С чаще всего является результатом вертикальной передачи вируса от матери, как правило, от матери с виремией, причем частота передачи, вероятно, коррелирует с вирусной нагрузкой, хотя при рассмотрении каждого конкретного случая уровень виремии не может считаться предиктором инфицирования ребенка.

Присутствие РНК HCV в сыворотке новорожденных сразу после рождения имеет высокую прогностическую и диагностическую ценность для ранней идентификации ХГС у детей.

Дети, родившиеся у HCV-инфи­ци­рованных матерей, даже при отсутствии у них явных клинических нарушений нуждаются в длительных последующих наблюдениях.

На ранних стадиях перинатально приобретенная HCV-инфекция характеризуется разной степени выраженности отклонениями от нормы уровня АЛТ, свидетельствующими об активном взаимодействии между множеством факторов защиты организма хозяина и факторами патогенности вируса. Частота хронизации инфекции является высокой, однако связанное с инфекцией заболевание печени, как правило, не является тяжелым. По данным ряда исследователей, высокий уровень АЛТ в начале заболевания представляется связанным с более высокой вероятностью выхода в биохимическую ремиссию и исчезновения виремии в период наблюдения.

Ни у кого из наблюдавшихся нами детей ятрогенный путь заражения заподозрен не был.

Поскольку применение препаратов интерферона эффективно как при лечении заболеваний, вызванных персистирующей инфекцией, так и для профилактики инфицирования ребенка, мы назначали детям, родившимся от HCV-инфицированных матерей, курс препарата Виферон^Ò 150000 МЕ. Виферон был нами выбран в качестве основного иммунотропного медикаментозного средства ввиду его эффективного противовирусного действия, подтвержденного многочисленными литературными данными, хорошей переносимости и безопасности использования у детей первого года жизни, доказанных клиническим опытом, неинвазивности введения, возможности точной дозировки препарата.

При решении вопроса об оптимальной динамике контрольного обследования учитывали ряд особенностей иммунного статуса новорожденных и детей первых лет жизни: незрелость иммунитета и выраженную физиологическую динамику иммунологических показателей у детей первых лет жизни; высокое содержание специфических анти-HCV-антител в сыворотке крови новорожденных, переданных трансплацентарно от анти-HCV-позитивных матерей; иммунотропность препаратов интерферона, и в частности Виферона; относительную инертность изменения основных иммунологических показателей in vivo.

Одним из наиболее весомых доказательств протективного эффекта Виферона является анализ динамики выявления антител к HCV. Нами были проанализированы результаты обследования 41 ребенка, получавшего Виферон (основная группа), и 60 детей, не прошедших курс виферонотерапии (группа сравнения) (таблица 3). Критерием отбора детей в этот фрагмент исследования было обязательное исследование анти-HCV-антител в сыворотке крови во всех «рабочих точках» периода наблюдения, то есть в первые дни жизни, 3, 6, 12 и 18 месяцев.

Данные, представленные в таблице 3, показывают, что в период новорожденности (3-5 сутки жизни) у всех 100% детей обеих групп были выявлены анти-HCV-антитела. Однако уже в возрасте 3 месяцев наблюдается различие в частоте положительных проб в основной группе и группе сравнения, величина которого сохраняется в течение первого года жизни. В возрасте 1,5 лет величина различия показателя возрастает в 2 раза, при этом у детей основной группы происходит полная элиминация материнских антител. У 6% детей группы сравнения выявляются специфические антитела к антигенам гепатита С, что предполагает перинатальное инфицирование и соответствует литературным данным о частоте передачи инфекции от матери к плоду. Ни один из 9 детей с подтвержденным нахождением вирусной РНК фактом перинатального инфицирования вирусом гепатита С не получал Виферон.

Результаты нашего наблюдения за 238 детьми, рожденными женщинами с HCV-инфекцией, подтвердили протективный эффект проведенного курса Виферона в течение первых 12 недель жизни.

В повседневной клинической практике установление факта передачи HCV новорожденному – чрезвычайно важная и ответственная задача. Подтверждение или исключение инфицирования ребенка определяет тактику его наблюдения, индивидуальный календарь прививок, прогноз. В плане оценки эпидемиологической ситуации частота вертикальной трансмиссии HCV от матерей играет решающую роль в прогнозировании инфекции в следующих генерациях.

Учитывая результаты собственных исследований и литературных данных, считаем правомерным применение a-интерферона, в частности, Виферона, у детей, рожденных от матерей, инфицированных гепатитом С, сразу после рождения, несмотря на отсутствие клинических проявлений инфекции.