Репаглинид: возможности клинического применения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа является одной из важнейших проблем современного здравоохранения. Распространенность этого заболевания по всему миру ежегодно увеличивается в геометрической прогрессии. Актуальность лечения СД 2 типа определяется высокими показателями заболеваемости, инвалидизации и смертности в результате микро- и макрососудистых осложнений диабета.

Согласно определению Американской диабетической ассоциации (2012), СД 2 типа представляет собой группу метаболических нарушений, характеризующихся прогрессирующей гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина на уровне бета-клеток поджелудочной железы, выраженной инсулинорезистентностью или сочетанием обоих этих факторов. Для СД 2 типа характерно сочетание
с ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией, что является мощным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома.

Несмотря на то что наиболее ранним и значимым патогенетическим фактором СД считается инсулинорезистентность, следует отметить, что гипергликемия может развиться только при условии наличия патологии на уровне островкового аппарата поджелудочной железы. Именно морфологический и/или функциональный дефект ее бета-клеток определяет выраженность и прогрессию гипергликемии, а следовательно, и возможности коррекции этого тяжелого заболевания.

Известно, что поджелудочная железа взрослого человека секретирует около 35–50 ЕД инсулина в сутки (0,6–1,2 ЕД/кг веса в сутки), необходимых для поддержания нормального углеводного метаболизма. Различают базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина происходит приблизительно со скоростью 1 ЕД/ч (24 ЕД в сутки) и обеспечивает снижение продукции глюкозы печенью, нормальный диапазон гликемии натощак и поддержание физиологических уровней свободных жирных кислот (СЖК). Стимулированная (пищевая) секреция инсулина составляет не менее 50–60% от суточной продукции и обеспечивает регуляцию концентрации глюкозы крови после приема пищи. Продукция стимулированного инсулина в значительной степени зависит от количества съеденных углеводов и в норме характеризуется двумя фазами – ранней (первой, острой) и отсроченной (второй). Наибольшее значение имеет ранний пик секреции инсулина. Именно этот процесс обеспечивает угнетение секреции глюкагона и продукции глюкозы печенью, повышение периферической чувствительности тканей-мишеней к действию инсулина и подавление липолиза (рис. 1).

При СД 2 типа наблюдаются многочисленные комплексные нарушения секреции инсулина на уровне бета-клеток поджелудочной железы, что ухудшает утилизацию глюкозы и ее использование как приоритетного энергетического субстрата. По данным проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), уже на момент манифестации СД 2 типа секреция инсулина может быть снижена в среднем на 50%, а в последующем функция бета-клеток снижается примерно на 4–6% в год в зависимости от степени компенсации [1]. Наряду с истинным снижением числа функционирующих бета-клеток в силу их ускоренного апоптоза чрезвычайно значимым фактором уменьшения секреции инсулина является потеря чувствительности этих клеток к глюкозе, а также нарушение пульсового характера секреции.

Механизмы, ответственные за снижение инсулинсекреторной функции бета-клеток, не изучены, однако доказан прогрессирующий характер этого нарушения независимо от вида гипогликемизирующего воздействия (диетотерапия, прием пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП), инсулинотерапия).

В современной эндокринологии среди основных причин нарушения секреторной активности бета-клеток выделяют как генетические, так и внешнесредовые факторы, а также метаболические нарушения (патогенетическая липотоксичность, глюкозотоксичность, амилоидоз).

Функциональная неполноценность бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы является независимым мощным фактором развития и последующей прогрессии СД 2 типа. Именно поэтому медикаментозные технологии, направленные на восстановление ее секреторных функций, являются приоритетным направлением в лечении заболевания. Главная цель терапии СД 2 типа – достижение уровня глюкозы плазмы крови, максимально приближенного к нормальному, при условии отсутствия риска развития гипогликемий.

Современный подход к лечению СД 2 типа предполагает индивидуализацию целей и методов терапии заболевания в зависимости от возраста пациента, наличия у него сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, степени тяжести диабетических осложнений, ожидаемой продолжительности жизни больного. Не менее важное значение имеет снижение уровня НbА1с (гликированного гемоглобина) до определенного целевого значения [2]. Следует отметить, что уровень НbА1с 7% и выше должен стать сигналом к коррекции/интенсификации терапии для уменьшения микро- и макрососудистых осложнений, улучшения отдаленного прогноза СД.

При лечении СД 2 типа необходимо учитывать следующее:

• риск развития осложнений СД зависит от скорости компенсации и уровня достигнутой гликемии и не зависит от метода лечения;
• интенсивный контроль гликемии по сравнению с традиционным лечением может увеличивать частоту гипогликемий, при этом не влияет на уровень общей и сердечно-сосудистой смертности на фоне СД, но в то же время способствует уменьшению риска микрососудистых осложнений;
• НbA1c является основным интегральным показателем гликемического контроля;
• для максимального снижения риска микрососудистых и нейропатических осложнений у большинства пациентов следует стремиться к достижению уровня НbA1c в диапазоне 6,5–7%;
• у пациентов со склонностью к гипогликемиям (особенно тяжелым), небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, выраженными макрососудистыми осложнениями или тяжелой сопутствующей патологией допускается целевой уровень НbA1c 7–8%;
• у больных со стабильным контролем СД и достигнутыми целевыми показателями гликемии целесообразно проводить оценку уровня НbA1c не реже 1 раза в 6 месяцев, а при изменении лечения или недостигнутом целевом показателе гликемии – 1 раз в 3 месяца;
• постпрандиальную гликемию следует рассматривать в качестве самостоятельного (наряду с уровнем НbA1c) важнейшего показателя целевого гликемического контроля, определяющего развитие диабетической ретинопатии, атеросклероза, риск инфаркта миокарда и смерти.

Кроме нормализации углеводного обмена, важными компонентами лечения СД являются снижение артериального давления (АД) до уровня менее 130/80 мм рт. ст. и нормализация уровня липидов крови (табл. 1).

Лечение СД 2 типа включает следующие обязательные компоненты:

• изменение образа жизни больного (диета, физические нагрузки, отказ от вредных привычек –
• курение, употребление алкоголя);
• контроль всех изменяемых факторов риска;
• прием антигипергликемических препаратов с момента дебюта заболевания;
• своевременная комбинированная терапия ПСП, инсулинотерапия.
• Успех лечения СД во многом зависит от комплаентности пациента, степени его мотивации, информированности об особенностях своего заболевания. У большинства пациентов предпочтительно применение пероральных сахароснижающих препаратов по сравнению с инъекционными формами лекарственных средств. В связи с этим особого внимания заслуживают препараты фармакологической группы меглитинидов (репаглинид), которые оказывают влияние на показатели гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и НbА1с. Эта группа ПСП используется в мире достаточно широко, но все же существенно реже, чем препараты класса сульфонилмочевины (ПСМ).

«Новые» секретагоги – меглитиниды – преимущественно оказывают стимулирующее влияние на бета-клеточную секрецию инсулина. Репаглинид – препарат группы меглитинидов с более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем ПСМ, представляет собой производное карбамоил-метил-бензоевой кислоты. Он стимулирует секрецию инсулина, связываясь с собственным специфичным участком с молекулярной массой 36 кДа, являющимся частью АТФ-зависимого калиевого канала, что обусловливает его специфические фармакологические свойства. Фармакологическое действие репаглинида начинается через 5–10 минут после его приема, что позволяет больному принимать препарат непосредственно перед едой. Пик концентрации репаглинида в плазме достигается через 40 минут – 1 час, что позволяет регулировать уровень постпрандиальной гликемии. Репаглинид in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы более 5 ммоль/л оказывается в несколько раз активнее, чем ПСМ. Препарат быстро инактивируется (период полувыведения 40 минут – 1 час), что приближает уровень секреции инсулина после приема пищи к физиологическому профилю, не вызывая стойкой гиперинсулинемии.

Еще одним важным свойством репаглинида является отсутствие прямого влияния на экзоцитоз и подавления биосинтеза инсулина в бета-клетках [3]. Инсулинсекреторная активность меглитинидов определяет мощность гипогликемизирующего эффекта, возможность добиться целевой компенсации СД за короткий период времени, обеспечивая при этом безопасность препаратов. Стимулированный уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема препарата, что снижает вероятность гипогликемических эпизодов. На фоне применения репаглинида не было зарегистрировано ни одного случая гипогликемической комы. Щадящая стимуляция секреции инсулина важна и с точки зрения замедления истощения секреторной активности бета-клеток и быстрой прогрессии СД, а также развития кардиоваскулярной патологии.

Для оценки особенностей инсулинсекреторной активности различных препаратов группы меглитинидов проводились исследования, которые показали, что прием препаратов группы меглитинидов приводил к достоверному увеличению концентрации инсулина в плазме после еды по сравнению с плацебо.
В течение 30-минутного интервала после приема пищи (10–40 минут после приема препарата) натеглинид в дозе 120 мг приводил к наиболее быстрому увеличению концентрации инсулина по сравнению с 2 и 0,5 мг репаглинида и плацебо (рис. 2), со средней скоростью 2,3, 1,3, 1,15 и 0,8 мкЕД/мл/мин соответственно. Концентрация инсулина в плазме крови на 10-й и 15-й минутах после приема натеглинида была существенно выше (p < 0,05), чем при приеме репаглинида в обеих указанных дозах. Пик концентрации инсулина отмечался на 45-й минуте после приема 120 г натеглинида (94,1 ± 17,1 мкЕД/мл), на 60-й минуте после приема
2 мг (105,4 ± 19,6 мкЕД/мл) и 0,5 мг (78,7 ± 17,1 мкЕД/мл) репаглинида. По достижении пиковых значений концентрация инсулина быстро снижалась при приеме натеглинида и через 2 часа была идентична таковой при приеме плацебо. Через 1 час после приема 2 мг репаглинида средняя концентрация инсулина в плазме была значительно выше, чем при приеме натеглинида в любой временной точке (p < 0,05), и оставалась достаточно высокой в течение последующих 2 часов.

Быстрое начало действия натеглинида привело к более высокому среднему содержанию инсулина в плазме в интервале 0–0,5 часов и 0–0,75 часов после приема препарата, по сравнению с 0,5 мг (p < 0,05) и 2 мг (p < 0,06 и p < 0,08 соответственно) репаглинида (рис. 3). Содержание инсулина в плазме в интервале 2–8 часов после приема натеглинида было аналогично таковому после приема плацебо. Спустя 2 часа после приема 2 мг репаглинида стимуляция секреции инсулина продолжалась, и среднее содержание инсулина было значительно выше, чем при приеме плацебо (p < 0,05). Суммарное содержание инсулина в плазме в интервале 0–8 часов после приема натеглинида было на 25% ниже (28 ± 3 мкЕД/мл), чем после приема 2 мг репаглинида (37 ±
6 мкЕД/мл) (p < 0,05).

Стимулирующее влияние меглитинидов на секрецию инсулина в ответ на нагрузку/потребление углеводов чрезвычайно важно, поскольку препараты этой группы снижают постпрандиальные уровни гликемии, улучшая состояние метаболического контроля. Уровень глюкозы крови после приема пищи обратно пропорционален периферической утилизации глюкозы тканями-мишенями и является важнейшим компонентом гликемической триады, ответственной за развитие отдаленных осложнений СД 2 типа. Такое серьезное внимание, уделяемое постпрандиальным уровням глюкозы, обусловлено тем, что в состоянии после приема пищи человек находится большую часть жизни. Патофизиологические последствия постпрандиальной гликемии определяют риск развития микро- и макрососудистых диабетических нарушений и прогрессирования атеросклероза. Острая постпрандиальная гликемия вызывает активацию свертывающей системы крови, функции тромбоцитов, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В условиях персистирующей гипергликемии формируются количественные и качественные изменения липидного профиля атерогенного характера, увеличивается выработка протеинкиназы С, активируются сосудосуживающие факторы, снижается биологическая активность NO, запускается процесс клеточного оксидативного стресса, происходит активация NF-κВ-рецепторов и, как следствие, развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза.

Результаты исследований показали, что средний уровень глюкозы плазмы быстро возрастал после завтрака и достигал пика через 45 минут после приема каждого из исследуемых препаратов группы меглитинидов (рис. 4). Пиковые концентрации глюкозы были ниже после приема натеглинида по сравнению с репаглинидом в обеих дозах и плацебо (p < 0,01 по сравнению с 0,5 мг репаглинида и плацебо; p < 0,07 по сравнению с 2 мг репаглинида). Через 1,5 часа после приема всех исследуемых препаратов средний уровень глюкозы плазмы снижался до минимума приблизительно в равной степени (~ 70 мг/дл). Плазменные концентрации глюкозы возвращались к исходному уровню через 4 часа после приема натеглинида, а после приема репаглинида – не ранее чем через 6 часов.

Среднее содержание глюкозы в интервале 0–0,75 часа было меньше после приема натеглинида по сравнению с остальными препаратами (p < 0,01 по сравнению с 0,5 мг репаглинида и плацебо и p < 0,07 по сравнению с 2 мг репаглинида) (рис. 5). Аналогичная ситуация наблюдалась и в интервале 0–2 часа после приема натеглинида (p < 0,05 по сравнению с 0,5 мг репаглинида и плацебо).
В интервале 2–8 часов после приема натеглинида средний уровень гликемии был идентичен таковому при приеме плацебо, в то время как на фоне приема репаглинида в обеих дозировках наблюдался пролонгированный гипогликемизирующий эффект по сравнению с плацебо (p < 0,05) [3].

Достоверное снижение постпрандиальной гликемии доказывает важнейшую роль ранней фазы секреции инсулина, улучшающейся на фоне приема меглитинидов. Оба препарата позволяли эффективно уменьшать уровень гликемии в течение двух часов после приема, вызывая высокую по амплитуде секрецию инсулина. Однако на фоне репаглинида восстановление исходных показателей гликемии происходило медленнее. Относительно медленное начало и большая продолжительность действия репаглинида закономерно приводили к более выраженной динамике постпрандиальной гликемии и гиперинсулинемии. Начальные фармакокинетические профили натеглинида и репаглинида не отличаются, оба препарата имеют короткий период полужизни в кровотоке (1–1,5 часа).
В отличие от достоверно более короткого периода полужизни репаглинида в плазме, длительная стимуляция секреции инсулина после его приема указывает на более продолжительный фармакодинамический эффект за счет пролонгированного рецепторного ответа [4].

Инактивация репаглинида происходит в печени, более 90% его выводится с желчью, что позволяет применять препарат у больных не только на поздних стадиях диабетического поражения почек, но и при сопутствующей почечной патологии иного генеза.

Репаглинид следует принимать в дозе 0,5–4 мг перед основными приемами пищи 2–4 раза в сутки. Удобная дозировка и режим приема препарата позволяют больному соблюдать режим и кратность питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Такой режим приема препарата создает большое преимущество как для молодых пациентов, ведущих активный образ жизни, так и для лиц пожилого возраста, поскольку не снижается качество жизни и не возрастает риск гипогликемий. Максимальная доза репаглинида может составлять 16 мг в сутки, однако в современных рекомендациях подчеркивается необходимость своевременного перехода на комбинированную терапию и необоснованность применения максимальных доз любого ПСП. Репаглинид в качестве монотерапии может рекомендоваться пациентам с СД 2 типа как альтернатива метформину в случае его непереносимости или наличия противопоказаний. На ранних стадиях диабета, когда масса и секреторный потенциал бета-клеток частично сохранены, применение репаглинида у больных СД 2 типа может обеспечить хороший терапевтический результат. Следует особо подчеркнуть возможности прандиальной регуляции на фоне использования репаглинида, что позволяет предположить его эффективность в комбинированной терапии. Репаглинид можно сочетать с метформином или базальной инсулинотерапией и рекомендовать на всех этапах интенсификации сахароснижающей терапии.

В России доступен оригинальный препарат репаглинида – НовоНорм производства компании «НовоНордиск», а с 2011 г. – еще и зарегистрированный под названием Диаглинид препарат производства российской компании ОАО «АКРИХИН». Исследования биоэквивалентности отечественного препарата доказали высокую эффективность и безопасность Диаглинида, максимально близкую к оригинальному препарату. Значения фармакокинетических параметров репаглинида, полученные при сравнительном изучении тестируемого и оригинального препаратов, согласовывались с данными литературных источников и достоверно не различались между собой. Максимальная концентрация репаглинида в плазме крови здоровых добровольцев достигалась при приеме Диаглинида в среднем через 0,95 ± 0,69 ч, а НовоНорма – через 1,35 ± 1,02 ч и составила 32,5 ± 20,2 нг/мл и 31,1 ± 11,7 нг/мл соответственно. Средние значения площади под фармакокинетической кривой AUC0-t при приеме тестируемого и референсного препаратов также имели близкие значения: 46,4 ± 24,4 нг/ч/мл и 46,1 ± 16,6 нг/ч/мл соответственно. Степень относительной биологической доступности репаглинида при приеме таблеток Диаглинид по отношению к НовоНорму составила в среднем 103,4 ± 43,2% (ДИ (доверительный интервал) 87,1–101,9%). Нежелательные явления при однократном приеме таблеток Диаглинида и НовоНорма были схожими и классифицированы как проявления основного фармакодинамического эффекта [5].

Несмотря на то что в российских, европейских и американских алгоритмах лечения СД
2 типа меглитиниды отнесены к препаратам резерва, по мнению международных экспертов, репаглинид должен рассматриваться как подходящая или даже предпочтительная терапия в особых ситуациях или у отдельных групп пациентов. Результаты многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований и отчеты по безопасности доказывают:

• высокую сахароснижающую эффективность репаглинида, подтвержденную достоверной положительной динамикой базальной, постпрандиальной гликемии и уровня НbА1с на разных стадиях СД как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами других фармакологических групп;
• репаглинид обладает аналогичной ПСМ, метформину или глитазонам эффективностью при применении как в монотерапии, так и в составе любой комбинации. Ряд исследований продемонстрировал превосходство репаглинида над этими препаратами в отношении влияния на постпрандиальную гликемию;
• на фоне терапии репаглинидом развивается сопоставимое или меньшее количество эпизодов гипогликемий по сравнению с ПСМ, репаглинид обладает более высоким профилем безопасности в отношении увеличения массы тела, чем ПСМ, глитазоны или инсулины;
• репаглинид не изучался в контексте влияния на общую смертность, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных причин, однако доказано его положительное влияние на толщину интима-медиа сосудистой стенки, маркеры хронического неспецифического воспаления, липидные параметры, тромботическую агрегацию, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, уровень адипонектина;

Репаглинид может рассматриваться как альтернатива метформину в монотерапии и в комбинации с ним в следующих случаях:

• если требуется гибкая титрация дозы (у пациентов пожилого возраста, в период религиозных постов и т.п.);
• при склонности больного к перееданию или при необходимости коррекции преимущественно постпрандиальной гликемии;
• при сопутствующей патологии почек диабетического и иного генеза.

Таким образом, репаглинид может применяться для управления СД 2 типа на разных стадиях заболевания, в любых возрастных группах, при отсутствии или наличии диабетических осложнений.