Рецидивирующий и нерецидивирующий эндометриоз яичников: клинико-патогенетические механизмы

Эндометриоз по частоте встречаемости находится на третьем месте после воспалительных процессов и миомы матки [1, 2, 4, 11, 13, 14]. Однако, по мнению ряда исследователей, эндометриоз постепенно выходит на второе место в структуре гинекологической заболеваемости в России. Во многом это связано с тем, что 50–55% женщин с классическим для нашей страны диагнозом «хронический аднексит» в действительности являются больными с разными формами эндометриоза яичников [3, 9].

До настоящего времени окончательно не выяснено, что является причиной частого рецидива заболевания? Каковы механизмы различной клинической активности эндометриоза? В чем причины недостаточной эффективности медикаментозной терапии, в том числе и гормональной? Почему часть отторгнутых клеток эндометрия сохраняют не только жизнеспособность, активность, но и способность к имплантации в эктопических местах, к дальнейшему развитию и в ряде случаев к функциональной активности? При этом ни возраст, ни время становления менархе, ни другие факторы не играют значимой роли в возникновении эндометриоза.

Существует ряд теорий происхождения эндометриоза [1, 6, 11, 12], но ни одна из концепций не объясняет полностью его патогенез и особенности течения. За несколько последних десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки [5, 7]. Выявление сущности процессов неоангиогенеза, стромообразования, апоптоза, пролиферации, инвазии, нарушения их регуляции и соотношения открывает принципиально новые возможности в изучении причин рецидивирования эндометриоидных поражений яичника и в разработке патогенетически обоснованной противорецидивной терапии [5]. Молекулярно-биологические аспекты этой проблемы еще ждут своего освещения.

В связи с актуальностью проблемы мы провели обследование и лечение 139 пациенток с диагнозом «эндометриоидная киста яичников», который был подтвержден при гистологическом исследовании; средний возраст больных составил 32,6 ± 3,2 года.

С целью более подробного изучения особенностей эндометриоидного поражения яичников нами проведен детальный анализ клинических проявлений заболевания в двух сравниваемых группах: первую составили пациентки (n = 41), повторно госпитализированные в гинекологический стационар в связи с рецидивом эндометриоидной кисты; вторую – 98 больных, госпитализированных с впервые диагностированной эндометриоидной кистой и оперированных нами, при этом отмечалось отсутствие рецидивов в течение 3 лет после операции.

При анализе анамнестических данных и клинических проявлений выявлены определенные особенности при рецидивирующих (1-я группа) и нерецидивирующих (2-я группа) эндометриоидных кистах яичников.

Более половины пациенток с рецидивирующими кистами находились в позднем репродуктивном возрасте (36–45 лет), тогда как 74,5% больных 2-й группы были моложе 36 лет.

Анализ наследственной отягощенности показал, что доброкачественные и злокачественные опухолевые заболевания органов малого таза отмечались достоверно чаще у ближайших родственниц пациенток с рецидивирующей эндометриоидной кистой (соответственно 75,6 и 17,1%), чем при нерецидивирующем варианте (24,5 и 1,0%; p < 0,05).

У больных с рецидивирующей эндометриоидной кистой обнаружено достоверно более частое (p < 0,05) ее сочетание с сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями – желудочно-кишечного тракта (43,9 против 33,7%), сердечно-сосудистой системы (29,3 против 9,2%), верхних дыхательных путей (21,9 против 8,2%).

Следует отметить, что в 1-й группе больные чаще страдали ожирением, сахарным диабетом, дисфункцией щитовидной железы (соответственно 31,7; 7,3 и 24,4%; во 2-й группе – 6,1; 4,1 и 9,2%). По мнению большинства исследователей [1, 3, 11], высокая частота многочисленных экстрагенитальных заболеваний оказывает существенное влияние на возникновение метаболических нарушений, играющих важную роль в дальнейшем прогрессировании и рецидивировании эндометриоза.

Кроме того, в 1-й группе чаще, чем во 2-й, встречались психоэмоциональные нарушения (65,9 против 9,2%; p < 0,05), общая слабость, повышенная утомляемость, снижение трудоспособности (39,0 против 15,3%). По данным О.А. Пересады [8], возникновение и рецидивирование эндометриоидного процесса связано с недостаточностью механизмов адаптации в ответ на стрессорное воздействие.

Гиперменорея (65,1 против 8,2%), дисменорея (82,6 против 7,1%), диспареуния (82,6 против 15,3%), полименорея (58,5 против 2,0%) отмечались чаще и были более выраженными у больных 1-й группы. То же относится и к бесплодию – как первичному (36,6 против 21,4%), так и вторичному (34,1 против 16,3%; p < 0,05). Следует заметить, что у половины больных с нерецидивирующими эндометриоидными кистами никаких жалоб не было, образования яичников у них выявлены случайно.

Искусственные аборты встречались в сравниваемых группах примерно одинаково часто, однако самопроизвольные аборты в анамнезе в основном отмечены в группе с рецидивированием эндометриоза яичников (31,7 против 1,0%). Осложнения беременности (46,3 против 15,3%), родов (43,9 против 10,2%) и абортов (36,6 против 9,2%), а также внематочная беременность (14,6 против 2,0%) в анамнезе также чаще были у пациенток 1-й группы (p < 0,05).

Аденомиоз при рецидивирующем эндометриозе яичников встречался гораздо чаще, чем при нерецидивирующем варианте (соответственно 56,1 и 9,2%), причем в основном это была клинически активная его форма (51,2 и 4,9%; p < 0,05). В то же время при отсутствии рецидивирования эндометриоза яичников, наоборот, отмечено более частое сочетание с неактивным аденомиозом (соответственно 8,2 и 1,0%).

Повышенное внимание уделяли выявлению гиперпластических процессов эндометрия у больных с эндометриоидными кистами (31,7%). Согласно нашим данным, этот процесс в 1-й группе был выявлен почти у половины больных, во 2-й группе – у 24,5%. При рецидивирующих эндометриоидных кистах чаще встречались также хронический эндометрит и/или сальпингоофорит (68,3 против 13,3%), миома матки (63,4 против 12,2%; p < 0,05).

По мнению М.М. Дамирова [3], соматические заболевания, а также отягощенный акушерско-гинекологический анамнез являются существенными факторами риска возникновения рецидива заболевания даже при адекватной гормонотерапии.

Диагностический поиск позволил определить некоторые критерии, характерные для рецидивирующего и нерецидивирующего эндометриоидного процесса яичников. Так, при УЗИ с ЦДК в рецидивирующих образованиях регистрировался умеренный и выраженный кровоток практически во всех отделах кисты, при этом максимальная скорость артериального кровотока была достоверно выше, чем при нерецидивирующем варианте (p < 0,05).

В нерецидивирующих эндометриоидных кистах преимущественно определялся минимальный кровоток по периферии кисты, иногда встречались аваскулярные кисты, то есть такие кисты характеризуются меньшим количеством сосудов.

Эндометриоз брюшины, обнаруженный при лапароскопии, нами отмечен у всех больных с рецидивирующим и у 38% с нерецидивирующим эндометриозом яичника. Поверхностные эндометриоидные образования яичников определены у 40 (28,8%) пациенток. Спаечный процесс той или иной степени выраженности в полости малого таза обнаружен у всех больных 1-й группы и всего у 9 пациенток из 2-й группы. У 11 (7,9%) обследованных 1-й группы, поступивших в экстренном порядке, обнаружены перфоративные отверстия, чаще располагавшиеся по латеральной поверхности яичника.

Итак, выявлены определенные различия в развитии и течении эндометриоза яичников в сравниваемых группах. Полученные результаты стали основанием для изучения патогенеза данной патологии и сопоставления клинических и патогенетических особенностей в целях прогноза рецидивирования.

Морфологическое исследование удаленных препаратов произведено у всех 139 пациенток с эндометриоидными кистами. В 94,2% наблюдений кисты были односторонними, в 5,8%– двусторонними; у 5 пациенток в одном яичнике выявлены 2 эндометриоидные кисты и более. Кисты были диаметром от 2 до 11 см, обычно имели фиброзную стенку различной толщины с плотными перифокальными фибринозными спайками. Внутренняя поверхность кист в 86,3% случаев была представлена в виде гладкой оболочки, в 13,7% – с тяжами и перемычками.

При микроскопическом исследовании в преобладающем большинстве наблюдений выявлены выраженные в той или иной мере циклические изменения железистого эпителия и клеток стромы, следствием чего были свежие (59%) и старые (41%) кровоизлияния в клеточной строме и железистых просветах, а также вторичная воспалительная реакция.

Эпителиальные клетки, выстилающие эндометриоидные кисты, часто крупные, кубические, с обильной эозинофильной цитоплазмой и большими ядрами. Строма эндометриоидных кист яичников зависела от возраста кист: при новых кистах – со свежими очагами кровоизлияния и выраженным неоангиогенезом, при более старых – с редукцией сосудов, преобладанием процессов склероза, гемосидероза, уплощением эпителия.

Микроочаги эндометриоза представлены эпителием желез пролиферативного типа, эндометриоидными железами и цитогенной стромой с небольшим количеством сосудов. Морфологическое исследование показало, что в 1-й группе (рецидивирующий тип эндометриоидных кист) во всех случаях обнаружено сочетание эндометриоидной кисты с микроочагами эндометриоза яичников, тогда как во 2-й (нерецидивирующий тип кист) микроочаги эндометриоза наблюдались всего в 11,2% случаев.

С целью выявления молекулярно-биологических особенностей патогенеза эндометриоза яичников нами проведены иммуногистохимические исследования 82 удаленных препаратов – по 41 в 1-й и во 2-й группе. Молекулярно-биологические показатели сравнивали в тканях при рецидивирующих (1-я группа) и нерецидивирующих (2-я группа) эндометриоидных кистах, в микроочагах эндометриоза яичников (1-я группа), в аутологичном эндометрии (1-я и 2-я группы).

Уровень маркера пролиферации Кi-67 в баллах оказался выше в микроочагах эндометриоза яичников (6,8 ± 0,8) и рецидивирующих эндометриоидных кистах (6,1 ± 1,1), в отличие от нерецидивирующих (4,1 ± 0,8). В аутологичном эндометрии в 1-й группе экспрессия Кi-67 составила 5,8 ± 0,9, во 2-й – 3,9 ± 0,7.

Экспрессия проапоптотического фактора СD-95 (в баллах) оказалась наиболее высокой в аутологичном эндометрии во 2-й группе (3,2 ± 0,6, а в 1-й – 1,2 ± 0,2). В рецидивирующих эндометриоидных кистах показатель СD-95 составил 1,1 ± 0,2, а нерецидивирующих – 2,9 ± 0,4; наименьшим был в микроочагах эндометриоза яичников (0,9 ± 0,1), что свидетельствует о низкой готовности клеток к апоптозу.

Изучение полученных молекулярно-биологических показателей дает основание считать, что очаги эндометриоза яичников образуются из клеток эндометрия с высоким пролиферативным потенциалом и низким уровнем апоптоза.

Иммуногистохимическое типирование новообразованных сосудов капиллярного типа с помощью СD-34 позволило выявить усиление неоангиогенеза в строме рецидивирующих эндометриоидных кист по сравнению с микроочагами эндометриоза (36,8 ± 2,1 против 14,5 ± 0,8; p < 0,05).

Рост и стромообразование в эндометриоидных кистах яичников в основном регулируются системой EGF, EGFR и фибронектином – ФР, стимулирующим пролиферацию фибробластов.

Уровень FGF (в баллах) составил в эндометриоидных кистах в 1-й группе 1,5 ± 0,3, во 2-й – 0,6 ± 0,1, минимальным он был в аутологичном эндометрии 2-й группы – 0,4 ± 0,1 (в 1-й – 1,2 ± 0,1). В микроочагах эндометриоза яичников в 1-й группе экспрессия FGF составила 0,6 ± 0,1.

Показатели эпидермального ФР – ЕGF и ЕGFR в рецидивирующих кистах были соответственно в пределах 4,8 ± 0,8 и 5,1 ± 0,4, в нерецидивирующих– 3,1 ± 0,7 и 3,3 ± 0,1 балла. Самая низкая их экспрессия отмечена в аутологичном эндометрии 2-й группы (2,7 ± 0,5 и 2,9 ± 0,5 соответственно). В 1-й группе соответствующие показатели составили 4,2 ± 0,7 и 4,9 ± 0,1, а в микроочагах эндометриоза яичников – 3,2 ± 0,4 и 3,3 ± 0,2.

Уровень компонента экстрацеллюлярного матрикса– фибронектина в эндометриоидных кистах в 1-й и 2-й группах составил 3,6 ± 0,4 и 1,9 ± 0,1 соответственно, в аутологичном эндометрии – 3,2 ± 0,2 и 1,7 ± 0,2, в микроочаге эндометриоза яичников 1-й группы – 1,8 ± 0,1 балла, показатель ламинина в кистах – 3,2 ± 0,4 и 1,5 ± 0,1, в аутологичном эндометрии – 2,9 ± 0,2 и 1,4 ± 0,5, а в микроочагах эндометриоза 1-й группы – 1,4 ± 0,2 балла.

Полученные результаты свидетельствуют, что экспрессия FGF, фибронектина, ЕGF и ЕGFR оказалась значительно выше в рецидивирующих эндометриоидных кистах яичников, чем в нерецидивирующих и в микроочагах эндометриоза яичников. Более высокая экспрессия ФР в эндометриоидной кисте яичника приводит к более выраженному неоангиогенезу, а в последующем – к развитию кровоизлияний в просвет образования и формированию полости кисты.

Продукты реакций ММРs и TIMP 1 выявлялись в цитоплазме клеток стромы эндотелия сосудов, макрофагов, фибробластов, а также в эпителиальных клетках. ММР-1, -2, -7, -9 и TIMP-1 обнаруживались в фибробластах, макрофагах и эндотелии новообразованных сосудов стромы, а ММР-7 – и в эпителии эндометриоза яичника.

При оценке уровня экспрессии (подсчитывали средние арифметические показатели балльных оценок) получены следующие результаты. Показатели ММР-1 в 1-й группе составили: в эндометриоидной кисте яичника в клетках стромы – 4,6 ± 1,1, в клетках паренхимы – 0,1 ± 0,01; во 2-й группе – в строме – 2,2 ± 0,5, в эпителии – 0,1 ± 0,01. В аутологичном эндометрии в 1-й группе этот показатель составил (строма и эпителий) 4,1 ± 1,2 и 0,1 ± 0,01, во 2-й – 1,9 ± 0,4 и 0,1 ± 0,01. В микроочагах эндометриоза яичников (1-я группа) ММР-1 оказался равным 4,8 ± 1,3 балла.

Уровень ММР-2 в 1-й группе составил: в микроочагах эндометриоза (строма и эпителий) – 4,7 ± 1,1 и 0,1 ± 0,01 соответственно, в кисте – 4,7 ± 1,2 и 0,1 ± 0,01 балла; во 2-й группе в кисте – 2,3 ± 0,4 и 0,1 ± 0,01 соответственно. В аутологичном эндометрии в 1-й группе экспрессия ММР-2 (строма и эпителий) была 4,2 ± 1,1, в эпителии – 0,1 ± 0,01, а во 2-й группе – 1,9 ± 0,3 и 0,1 ± 0,01 балла.

Показатели ММР-7 (в строме и эпителии) оказались: в 1-й группе в кисте – 5,9 ± 1,3 и 2,1 ± 0,4, в микроочаге эндометриоза яичников – 5,9 ± 1,1 и 2,2 ± 0,3, в аутологичном эндометрии – 5,4 ± 1,2 и 1,8 ± 0,2; во 2-й группе: в кисте – 2,5 ± 0,7 и 0,1 ± 0,01, а в аутологичном эндометрии – 2,0 ± 0,5 и 0,8 ± 0,1 балла.

Уровень ММР-9 был таким: в 1-й группе (в строме и эпителии) в кисте – 5,2 ± 1,2 и 0,1 ± 0,01, в микроочаге эндометриоза яичников – 5,4 ± 1,2 и 0,1 ± 0,01, в аутологичном эндометрии – 4,9 ± 1,1 и 0,1 ± 0,01; во 2-й группе в кисте – 1,9 ± 0,4 и 0,1 ± 0,01, в аутологичном эндометрии – 1,6 ± 0,3 и 0,1 ± 0,01 балла.

Экспрессия TIMP-1 (в строме и эпителии) в 1-й группе в кисте составила 1,2 ± 0,3 и 0,1 ± 0,01, в микроочаге эндометриоза яичников – 1,0 ± 0,2 и 0,1 ± 0,01, в аутологичном эндометрии – 1,1 ± 0,2 и 0,1 ± 0,01; во 2-й группе в кисте – 4,2 ± 1,0 и 0,1 ± 0,01, в аутологичном эндометрии – 3,8 ± 1,1 и 0,1 ± 0,01 балла.

Суммируя полученные результаты, можно отметить повышение уровня экспрессии ММР-1, -2, -7 и -9, а также понижение уровня ТIMP-1 в клетках рецидивирующей эндометриоидной кисты и микроочагах эндометриоза по сравнению с показателями при нерецидивирующим эндометриозе (p < 0,05).

Полученные результаты исследования выявили общность молекулярных процессов в ткани аутологичного гиперплазированного эндометрия и эндометриоза яичников, на основании чего предложена новая концепция возникновения и прогрессирования эндометриоза, согласно которой источником эндометриоза служат клетки гиперплазированного эндометрия, которые, исходя из определения апоптоза, являются биологически нецелесообразными, то есть низкий уровень апоптоза, высокая инвазивная, ангиогенная и пролиферативная активность продлевают жизнь отторгнутых и/или эктопированных клеток гиперплазированного эндометрия, которые затем формируют очаги эндометриоза [10].

Предложенная концепция отвечает на один из главных вопросов: почему у одних женщин эктопированные клетки эндометрия приводят к развитию эндометриоза, а у других эти клетки бесследно исчезают.

Таким образом, отмеченные нами клинические особенности эндометриоидных кист яичников согласуются с данными морфологических и молекулярно-биологических исследований, подтверждающих 2 варианта течения эндометриоза яичников – рецидивирующий и нерецидивирующий. При 1-м варианте молекулярно-биологические показатели свидетельствуют о более низком уровне апоптоза, активных процессах неоангиогенеза, инвазии, пролиферации, стромообразования и экспрессии ФР.

Данное исследование является предпосылкой для создания патогенетически обоснованного, дифференцированного подхода к послеоперационной, противорецидивной терапии у больных с эндометриоидными поражениями яичников, основанной на выявлении клинико-диагностических, морфологических и иммуногистохимических маркеров рецидивирования эндометриоидного процесса.

Рецидивирующий характер эндометриоидных кист подразумевает проведение послеоперационной противорецидивной терапии. Эндометриоз – гормонально-зависимый патологический процесс. Убедительным доказательством гормональной зависимости (эстроген-зависимости) эндометриоза являются следующие факторы: в основном эндометриоз наблюдается у женщин репродуктивного возраста; регрессирует в менопаузе или после овариэктомии; беременность оказывает инактивирующее влияние на эндометриоидные гетеротопии. С учетом эстроген-зависимости эндометриоза основным принципом медикаментозной терапии с применением любого гормонального агента является подавление секреции эстрадиола яичниками, с данной задачей в целом справляется группа агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), на фоне терапии которой происходит «медикаментозная овариэктомия». Назначение агонистов ГнРГ снижает чувствительность к эндогенному ГнРГ, что приводит к снижению секреции ФСГ и ЛГ и уменьшению продукции половых стероидов, в том числе уровень эстрогенов падает до постменопаузального уровня. Однако прием аГнРГ имеет ряд недостатков: высокая стоимость, невозможность длительного приема.

После трех месяцев терапии аГнРГ больных с рецидивирующими эндометриоидными кистами и сразу после операции у пациенток с нерецидивирующими кистами необходимо назначение монофазных оральных контрацептивов (ОК).

С учетом того, что все современные комбинированные оральные контрацептивы в качестве эстрогенного компонента содержат стандартные дозы этинилэстрадиола, то выбор ОК при эндометриозе зависит, прежде всего, от варианта гестагенного компонента.

Наиболее эффективным ОК в аспекте противорецидивной терапии эндометриоза является Жанин, в первую очередь из-за наличия диеногеста (2 мг). Диеногест обладает высокой гестагенной активностью, сопоставимой с таковой 19-нортестостерона, при этом не обладает эстрогенной и андрогенной активностью.

Действие Жанина характеризуется метаболической нейтральностью, что особенно ценно при проведении длительной противорецидивной терапии.

Успех противорецидивной терапии Жанином обусловлен его влиянием на молекулярно-биологические процессы апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза.

В частности, Жанин оказывает антипролиферативное действие и способствует нормализации внутриклеточных сигнальных систем. Именно высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими гестагенами объясняет его значительную антипролиферативную активность.

Одним из главных направлений действия препарата является подавление неоангиогенеза, что особенно важно, так как полученные результаты исследования свидетельствуют о прямой зависимости потенциала к рецидивированию эндометриоза и выраженности неоангиогенеза в эндометриоидной ткани.

С учетом влияния Жанина на ключевые молекулярно-биоло- гические звенья патогенетической цепи эндометриоидного процесса применение препарата является патогенетически обоснованным, что и обуславливает его клиническую эффективность.

Таким образом, вследствие особой эффективности диеногеста при эндометриозе Жанин представляет собой терапевтическую альтернативу аналогам аГнРГ и позволяет достичь выраженного противорецидивного эффекта в послеоперационном периоде у больных с эндометриоидными кистами яичников.