Революция в лечении высокоактивного рассеянного склероза: новые возможности. Сателлитный симпозиум копании «Мерк»

Профессор, д.м.н. А.Н. Бойко

Профессор, д.м.н. Д.С. Касаткин

Д.м.н. Е.В. Попова

Трансформация подходов к лечению высокоактивного рассеянного склероза

Высокоактивный рассеянный склероз (ВАРС) – тип РС, при котором имеют место наличие двух и более обострений в течение года и выявление одного или более очагов, накапливающих контраст, либо увеличение количества очагов на Т2-ВИ, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и/или спинного мозга, по сравнению с результатами предыдущего исследования.

По словам Алексея Николаевича БОЙКО, профессора кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, директора Института клинической неврологии, руководителя отдела нейроиммунологии Федерального центра мозга и нейротехнологий, директора Московского центра рассеянного склероза, президента Российского комитета исследователей рассеянного склероза (RUCTRIMS), д.м.н., заслуженного деятеля науки РФ, новая схема использования препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), учитывает современную классификацию РС. Согласно этой классификации, РС подразделяют на РС с обострениями и прогрессирующий РС. Для лечения РС с обострениями, представленного ремиттирующим РС (РРС) и вторично-прогрессирующим РС с обострениями, могут применяться интерфероны (ИФН) бета, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, кладрибин в таблетках, натализумаб, финголимод, алемтузумаб, окрелизумаб и сипонимод. При прогрессирующем РС, представленном вторично-прогрессирующим РС без обострений и первично-прогрессирующим РС, могут использоваться сипонимод и окрелизумаб.

В российском исследовании оценивали качество жизни 518 больных ВАРС из 14 российских центров с помощью неспецифической шкалы опросника SF-36 и специфической шкалы опросника MSQоL. Согласно результатам, почти все показатели были ниже контрольных. У пациентов с ВАРС по сравнению с пациентами с обычным течением РРС были более выражены изменения дневной активности, влияние клинических симптомов на качество жизни. Соответственно у таких больных отмечались более негативное отношение к системе здравоохранения и низкий общий индекс здоровья. Корреляционный анализ по Питерсу продемонстрировал негативное влияние частоты обострений на качество жизни больных ВАРС. Поэтому, по мнению эксперта, самая актуальная задача врачей – своевременно предупреждать подобные обострения.

Важное место в схеме лечения ВАРС отводится кладрибину в таблетках, выпускаемому под торговым названием Мавенклад®. Кладрибин является аналогом 2'-дезоксиаденозина. Замещение водорода атомом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от распада, увеличивая время его пребывания внутри клеток. Такими клетками преимущественно являются лимфоциты. Накопление кладрибина в лимфоцитах приводит к их апоптозу.

Исследование L.O. Jorgensen и соавт. (2020) продемонстрировало способность кладрибина снижать воспалительную активность активированной микроглии. Высокая эффективность монотерапии кладрибином в таблетках показана в двух рандомизированных исследованиях III фазы – CLARITY и CLARITY Extension. Установлено, что после двух годовых курсов кладрибина в таблетках эффективность сохраняется в течение последующих двух лет, в то время как число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню^{1, 2}. После лечения кладрибином популяции В-клеток памяти остаются истощенными, но происходит репопуляция наивных В-клеток³.

Новым механизмом воздействия на иммунную систему при РС считается терапия иммунореконституции, когда после короткой иммуносупрессии происходит восстановление субпопуляций Т-и В-клеток с новыми функциональными характеристиками. В итоге наблюдается смена «репертуара» иммунного ответа на длительное время. Кладрибин в таблетках – единственный пероральный препарат группы селективной иммунореконституции. Ретроспективный анализ показал, что терапия кладрибином в таблетках у пациентов с высокой активностью РС и наличием двух и более обострений способствует более эффективному снижению средней частоты обострений и времени до прогрессирования инвалидизации по сравнению с плацебо⁴.

Рекомендуемая кумулятивная доза кладрибина – 3,5 мг/кг массы тела в течение двух лет. Кладрибин в таблетках назначается двумя короткими курсами в первые два года лечения с последующим периодом без приема препарата на третий и четвертый год. Годовой курс терапии составляет две недели, а каждая неделя лечения состоит из четырех-пяти дней.

Долгосрочная высокая эффективность терапии препаратом кладрибин в таблетках у 662 больных РС продемонстрирована в исследовании CLASSIC-MS⁵. За медианный десятилетний период наблюдения были получены следующие результаты: 94,6% пациентов сохраняли мобильность и не нуждались в инвалидной коляске, 83,7% не нуждались в поддерживающем устройстве при ходьбе, 63,3% пациентов не требовалось дальнейшее лечение ПИТРС.

Профессор А.Н. Бойко представил данные наблюдательного исследования больных РРС, прошедших курс лечения кладрибином в таблетках в Московском центре рассеянного склероза. За период с 2018 по 2021 г. полный курс лечения кладрибином в таблетках получили 34 пациента с ВАРС, еще 22 пациента пока прошли только первый курс терапии.

Все 34 пациента, в большинстве своем женщины (70%) (средний возраст – 34 года), имели достаточно активный рассеянный склероз (в среднем 2,42 обострения в год). У 13 (38%) больных отмечался ВАРС с самого начала заболевания, и кладрибин в таблетках стал для них первой линией терапии. Предшествующее лечение 62% пациентов включало финголимод, терифлуномид, глатирамера ацетат (ГА), ИФН-бета. До начала терапии и каждые последующие шесть месяцев проводились МРТ, оценка EDSS, исследование субпопуляций лимфоцитов крови.

Согласно полученным данным, имели место только два клинических обострения у двух пациентов на шестой и восьмой месяцы терапии, в одном случае – после коронавирусной инфекции. У 94% пациентов обострения отсутствовали. Зафиксировано значительное снижение среднегодовой частоты обострений – с 2,42 до 0,06. Субклиническая активность в виде новых активных Gd+ очагов на T1-ВИ выявлена у двух больных на 12-м и 18-м месяцах. Средний уровень EDSS статистически достоверно снизился с 2,3 до 2,0 балла. У десяти пациентов оценивали присутствие олигоклональных иммуноглобулинов (ОКИ) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в динамике. ОКИ на фоне курса кладрибина сохранялись.

Показана хорошая переносимость препарата. Нежелательные явления (НЯ) в виде лимфопении 2-й степени тяжести отмечались у трех больных, 3-й степени – у одного пациента. В одном случае имела место преходящая сыпь, в другом – реактивация герпеса лабиалис. Все НЯ совпадали с описанными в клинических исследованиях.

Таким образом, данные повседневного использования кладрибина в таблетках продемонстрировали высокую эффективность препарата при хорошей переносимости.

Эффективность кладрибина в таблетках (Мавенклад®) в рутинной практике профессор А.Н. Бойко рассмотрел на клинических примерах.

Клинический случай 1. Пациентка Ш., 1989 года рождения. В марте 2018 г. почувствовала онемение правой руки, которое регрессировало самостоятельно в течение недели. В сентябре 2018 г. возникли слабость в левой ноге, шаткость при ходьбе. После проведенного курса сосудисто-метаболического лечения нарушения регрессировали в течение месяца. В декабре 2018 г. появились двоение по вертикали, головокружение, неловкость в левой руке, слабость в левой ноге. После обращения к неврологу была проведена МРТ головного мозга, шейного и грудного отдела. Выявлены активные очаги в головном мозге, по данным анализа ЦСЖ определен олигоклональный (2-й тип) синтез иммуноглобулинов. После пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно 1 г в течение пяти дней остались неловкость в руке и слабость в левой ноге. За последние девять месяцев случились три обострения. Оценка EDSS – 2,5 балла. Отмечалось высокоактивное течение РС.

В 2019 г. после гормонотерапии пациентке Ш. назначили курс лечения препаратом Мавенклад® с расчетом по массе тела (64 кг). Суммарная доза препарата за два года терапии составила 240 мг. Состояние больной стабилизировалось. Проведенный через четыре месяца после окончания первого курса лечения анализ крови продемонстрировал значимое снижение количества В-лимфоцитов (CD-19+-клеток). Лабораторные показатели через год перед началом второго курса лечения показали практически отсутствие лимфопении.

В феврале 2020 г. после второго курса терапии препаратом Мавенклад® МРТ головного мозга с контрастом выявила уменьшение размеров очагов и отсутствие контраст-позитивных очагов. В неврологическом статусе – глазодвигательные нарушения отсутствуют, парезов конечностей нет, мышечная сила достаточная, объем движений полный. EDSS – 1,5 балла. Пациентка вышла замуж и планирует беременность.

Клинический случай 2. Пациент К., 1976 года рождения. В 2011 г. развился оптический неврит. После лечения под наблюдением офтальмолога зрение полностью восстановилось. В 2013 г. отмечалась слабость правых конечностей. Нарушение купировалось самостоятельно. В 2015 г. вновь появились онемение и слабость правых конечностей с последующим восстановлением силы и чувствительности в течение шести месяцев. С середины 2016 г. получал терапию ГА 20 мг в день подкожно. В июне 2018 г. – нарушение речи, в ноябре 2018 г. – оптический неврит справа. В январе 2019 г. возникли двоение, нарушение координации, пошатывание при ходьбе. МРТ головного мозга и шейного отдела показала активные очаги в белом веществе обоих полушарий, накапливающие контраст на Т1-ВИ, а также очаг С2–С3 в шейном отделе без накопления контраста. В ЦСЖ – олигоклональные иммуноглобулины, 2-й тип синтеза. Пациенту назначили пульс-терапию (7 г Солу-Медрол), после которой отмечались восстановление остроты зрения, уменьшение двоения и атаксии при ходьбе. Оценка EDSS – 3,5 балла.

Три обострения за последние семь месяцев, неэффективность ГА, отказ родственников от курса натализумаба (работа пациента связана с поездками по стране) послужили основанием для отказа от ГА и назначения курса терапии препаратом Мавенклад® с расчетом дозы в соответствии с весом (88 кг). Суммарная доза препарата Мавенклад® за два года терапии составила 300 мг. Лабораторное исследование крови, проведенное через шесть месяцев после окончания первого курса, показало преимущественное уменьшение количества Т-лимфоцитов и уровень В-лимфоцитов в пределах нормы. Эта тенденция сохранялась через год после первого курса – перед началом второго курса терапии препаратом Мавенклад®.

В феврале 2020 г., по завершении курса терапии препаратом Мавенклад®, проведенная МРТ не выявила активных очагов. EDSS – 2,0 балла. Пациент К. вернулся к активной трудовой деятельности.

Резюмируя сказанное, профессор А.Н. Бойко констатировал, что Мавенклад® показан больным ВАРС, как впервые диагностированным, так и требующим смены терапии ПИТРС, поскольку препарат:

• обеспечивает высокую длительную эффективность при максимальной продолжительности приема 20 дней в течение двух лет – к концу четвертого года терапии 75,6% пациентов не имеют обострений, 73,5% не нуждаются в ПИТРС;
• характеризуется благоприятным соотношением «польза – риск», подтвержденным результатами 15-летнего применения в клинических исследованиях при РС;
• требует минимального мониторинга по сравнению с другими ПИТРС для лечения ВАРС;
• контроль над заболеванием после завершения приема кладрибина позволяет планировать беременность (через шесть месяцев после приема последней дозы).

Старт, продолжение и дальнейшая тактика терапии ВАРС в условиях пандемии

Как отметил Дмитрий Сергеевич КАСАТКИН, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославского государственного медицинского университета, реализация стратегии лечения до цели (treatment to target) предполагает применение максимально эффективной терапии для достижения остановки патологического процесса при обеспечении достаточного уровня безопасности⁶. Целью же современной терапии РС являются контроль над активностью заболевания и недопущение инвалидизации⁷.

Разнообразие доступных ПИТРС позволяет более селективно подходить к выбору терапии, учитывая активность заболевания, соотношение «польза – риск» препаратов, индивидуальные особенности пациента, в том числе наличие коморбидной патологии. Между тем важно помнить, что даже на фоне высокоэффективной терапии у 1/5 пациентов может быть обострение, а у 1/10 – признаки прогрессирования в течение двух лет^{8, 9}. Помимо этого существуют ограничительные факторы в виде нежелательных явлений, длительного мониторинга безопасности, необходимости госпитализации, транспортировки, премедикации. Коморбидность и планируемая беременность считаются ключевыми аспектами при выборе ПИТРС. Следует также учитывать некоторые различия в базовом обследовании до назначения препарата. Решить эти проблемы позволяют новые методы терапии, в частности кладрибин в таблетках.

Перед назначением терапии иммуносупрессивными препаратами необходимо оценить статус иммунизации. Например, перед назначением кладрибина, алемтузумаба, финголимода в отсутствие документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе (AVZ) или полном курсе вакцинации от нее пациент должен пройти обследование на наличие антител. Вакцинация против вируса ветряной оспы у серонегативных пациентов до начала лечения проводится с учетом соотношения «польза – риск». Предпочтительны инактивированные вакцины^{10, 11}.

Курс терапии ВАРС кладрибином в таблетках имеет ряд преимуществ. Пероральный прием один раз в сутки двумя короткими курсами – пять дней в начале первого месяца и пять дней в начале второго месяца соответствующего года позволяет пациенту проходить лечение кладрибином в домашних условиях, а не в стационаре, минимизируя контакты.

Терапия больных ВАРС алемтузумабом, окрелизумабом, финголимодом, натализумабом осуществляется только в условиях стационара. Так, применение алемтузумаба требует сложной подготовки в виде премедикации и постмедикации, окрелизумаба – достаточно длительного пребывания пациента в стационаре, финголимода – мониторинга безопасности.

Не менее важен и последующий мониторинг показателей крови с целью предупреждения возможного развития побочных реакций. Во время терапии кладрибином в таблетках проводят развернутый общий анализ крови через два и шесть месяцев после начала терапии в первые два года лечения. Более длительный ежемесячный мониторинг показателей крови требуется во время терапии алемтузумабом. Достаточно часто (один раз в три месяца) выполняется развернутый общий анализ крови при использовании финголимода и натализумаба.

Повышенный риск инфекций, обусловленных хронической иммуносупрессией, характерен для многих высокоэффективных ПИТРС. Для алемтузумаба специфическими инфекциями являются туберкулез, кандидоз и листериоз, для финголимода – криптококковый менингит, для окрелизумаба, натализумаба и кладрибина – Herpes zoster.

По словам профессора Д.С. Касаткина, у пациентов, получающих кладрибин в таблетках, тип ответа на терапию позволяет определить соответствующие подходы к дальнейшему лечению. Пациенты с оптимальным и отсроченным ответом (типы I и II) не нуждаются в дополнительной терапии в течение четырех лет после начала курса лечения кладрибином в таблетках¹². Отсутствие ответа или среднесрочный ответ предполагают назначение дополнительного курса или переключения на другой ПИТРС между вторым и четвертым годами. Пока подходы к терапии, предусматривающие дополнительные курсы кладрибина после четырех лет, в клинических исследованиях не изучены. «На мой взгляд, нет никаких препятствий для повторного курса кладрибина через четыре года. Надеюсь, со временем мы получим этому подтверждение, в том числе в клинических и наблюдательных исследованиях», – пояснил эксперт.

Препарат Мавенклад® можно рассматривать как наиболее оптимальный ПИТРС при ВАРС в период пандемии коронавирусной инфекции. Профессор Д.С. Касаткин перечислил основные преимущества кладрибина в таблетках, которые обосновывают его применение в период пандемии COVID-19:

• транзиторный характер иммуносупрессии;
• максимальное влияние на клетки врожденного иммунитета;
• отсутствие данных о повышении риска тяжелого течения COVID-19 на фоне лечения;
• формирование иммунного ответа на вакцинацию против СOVID-19;
• возможность использования в домашних условиях;
• простой мониторинг;
• отсутствие необходимости в частом посещении лечебно-профилактического учреждения.

Актуальным в период пандемии остается вопрос вакцинации больных рассеянным склерозом. По данным ряда зарубежных авторов, потенциально безопасными считаются белковые/субъединичные вакцины и вакцины, основанные на мРНК. В израильском исследовании 555 пациентов с РС были вакцинированы РНК-вакциной, из них 74,6% получали ПИТРС¹³. Зафиксирован один летальный исход у пациентки с оценкой по EDSS 9,0 балла. Ухудшение состояния в течение двух дней после введения первой дозы вакцины наблюдалось у 2% пациентов, после введения второй дозы – у 4,8% пациентов, что, по мнению авторов, ассоциировалось с повышением температуры тела. Обострения РС после введения первой дозы отмечались в 2,1% случаев, после введения второй дозы – в 1,6% случаев. После вакцинации наблюдалось некоторое снижение эффективности анти-В-клеточной терапии.

По мнению экспертов, терапию окрелизумабом, алемтузумабом и кладрибином можно начинать не ранее чем через четыре недели после введения последней дозы вакцины¹⁴. Положение о том, что при использовании ряда ПИТРС, потенциально снижающих иммунный ответ, возникает необходимость ревакцинации (бустера), активно обсуждается. Эксперты сходятся во мнении, что пациенты, получавшие модуляторы сфингозин-1-рецепторов (финголимод, сипонимод), анти-СD52 (алемтузумаб), анти-CD20 (окрелизумаб, ритуксимаб и аналоги), должны быть вакцинированы дополнительной дозой вакцины. Бустер вводится не ранее чем через 28 дней после второго введения вакцины.

Пациенты, планирующие или получающие терапию кладрибином в таблетках, имеют определенные преимущества в отношении проведения вакцинации против COVID-19. Согласно международным рекомендациям, последнюю дозу вакцины следует вводить за четыре недели до начала терапии и в любое время после курса кладрибина. Следующий курс кладрибина в таблетках рекомендуется не ранее чем через четыре недели после введения последней дозы вакцины.

Таким образом, использование кладрибина в таблетках (Мавенклад®) безопасно и эффективно, в том числе в период инфекционных заболеваний. Между тем вакцинация пациентов, в частности от SARS-CoV-2, требует адекватной оценки рисков и выполняется после консультации со специалистом по РС.

Особенности планирования семьи у пациенток с РС, выбор терапии

По данным, представленным Екатериной Валериевной ПОПОВОЙ, д.м.н., заведующей межокружным отделением рассеянного склероза Городской клинической больницы № 24, ассистентом кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, РС у женщин регистрируется в два раза чаще, чем у мужчин¹⁵. С учетом того что чаще дебют заболевания отмечается в молодом возрасте, вопросы о влиянии беременности и родов на течение заболевания, здоровье плода, использовании ПИТРС после родоразрешения крайне актуальны для пациенток с РС репродуктивного возраста^{16, 17}.

В период беременности имеет место более благоприятное течение заболевания. Полученные в ряде наблюдательных исследований данные показали постепенное снижение активности РС к третьему триместру беременности и увеличение частоты обострений к третьему месяцу после родоразрешения. Можно предположить, что в основе этого лежат специфические иммунные реакции, происходящие в организме женщины во время беременности, а также значительные гормональные сдвиги. Несмотря на позитивные данные в отношении беременности при РС, не стоит забывать, что каждый конкретный случай следует рассматривать индивидуально. Так, у пациенток с высокой активностью заболевания беременность может оказаться недостаточной для контроля над ним.

По имеющимся оценкам, долгосрочные эффекты беременности в отношении РС скорее всего являются благоприятными. В ретроспективных исследованиях скорости прогрессирования инвалидизации у рожавших и нерожавших пациенток с РС показано, что у рожавших женщин для достижения уровня EDSS 4,0 и 6,0 балла требовалось значительно больше времени. Кроме того, женщины, рожавшие два раза и более, имели лучший прогноз в отношении прогрессирования.

Риск обострений после родов определяется рядом факторов, к которым относятся высокая частота обострений за два года до наступления беременности, высокие значения EDSS на момент зачатия, применение ПИТРС перед зачатием, отсрочка возобновления терапии РС после родов, несмотря на возможное усиление активности заболевания.

Беременные с РС, отмечающие ухудшение исходных нарушений или явно новые проявления РС, должны проходить неврологический осмотр с оценкой EDSS¹⁸. В случае новой активности заболевания во втором и третьем триместрах (но не в первом) возможно применение гормональной пульс-терапии метилпреднизолоном короткими курсами (3–5 дней)¹⁹.

По мнению Е.В. Поповой, МРТ целесообразно проводить лишь при дебюте заболевания во время беременности со второго триместра без введения контрастного вещества. Следует избегать введения контраста на протяжении всей беременности^{19, 20}.

Наличие РС у беременной не влияет на выбор анестезии при родоразрешении¹⁹. Безусловно, метод обезболивания выбирает анестезиолог. Кроме того, наличие РС не исключает возможность самопроизвольных родов. Другие методы родоразрешения назначаются акушером-гинекологом по акушерским показаниям.

Дискутабельным остается вопрос о грудном вскармливании. Общепринятая тактика раннего прикладывания ребенка к груди должна применяться и у женщин с РС. В недавно опубликованном руководстве Ассоциации британских неврологов для женщин с РС рекомендовано грудное вскармливание²¹. Но необходимо учитывать, что длительное грудное вскармливание не страхует больную РС от восстановления частоты обострений к третьему месяцу после родов. В связи с этим с больными РС надо обсуждать возможность раннего перевода ребенка на искусственное вскармливание и необходимость раннего начала приема ПИТРС.

Подбирать ПИТРС женщинам с РС, планирующим беременность, следует с учетом особенностей препаратов. Речь идет о механизме действия (некоторые ПИТРС вызывают изменение функции иммунной системы более широкого спектра), способе применения (низкомолекулярные препараты способны проникать через плаценту), периоде полувыведения и периоде отмывки (ПИТРС могут обладать долгосрочными эффектами, несовместимыми с беременностью), противопоказаниях (большинство ПИТРС противопоказаны во время беременности), рисках для плода и матери, применении в период лактации.

Согласно рекомендациям по применению ПИТРС, только два препарата первой линии терапии показаны к использованию при планировании и во время беременности – высокодозный ИФН-бета и ГА. Основанием для изменения инструкции по применению ИФН-бета с разрешением использования при беременности и грудном вскармливании послужили европейский, скандинавский, германский регистры случаев беременности и глобальная база данных безопасности препаратов компании «Мерк»^{22, 23}. Следует отметить, что данные были получены в отношении оригинальных препаратов. Были сделаны выводы, что прием высокодозного ИФН-бета во время беременности не влияет на массу тела и рост новорожденных, не повышает риск невынашивания беременности, врожденных пороков, преждевременных родов и преждевременного прерывания беременности. ИФН-бета в отличие от большинства ПИТРС можно использовать в период лактации.

Среди ПИТРС второй линии, представленных в рекомендациях, только натализумаб можно применять до 30 недель беременности при высокой активности РС. Остальные препараты (финголимод, алемтузумаб, окрелизумаб, кладрибин) при планировании беременности предусматривают разные периоды отмывки. Так, для кладрибина в таблетках он составляет шесть месяцев.

Кладрибин в таблетках, действующий по принципу селективной иммунной реконституции, назначается коротким курсом и сохраняет клиническую эффективность после прекращения приема. Следовательно, период без терапии дает возможность планировать беременность при высокоактивном РС под контролем активности заболевания. Терапию препаратом Мавенклад® проводят двумя короткими курсами в год в течение первых двух лет, на третьем и четвертом годах терапия препаратом не требуется. Через шесть месяцев после приема последней дозы препарата Мавенклад® на втором году лечения можно приступать к планированию беременности. Если беременность наступила во время терапии, лечение кладрибином в таблетках прекращают.

Заключение

Выбор оптимальной терапии, которая изменит течение РС и позволит больным ВАРС продлить период без значительной физической инвалидности, – задача непростая. В данном аспекте особый интерес представляет кладрибин в таблетках (Мавенклад®). Результаты исследований и клинический опыт применения показывают, что Мавенклад® – новый высокоэффективный препарат для патогенетического лечения ВАРС с хорошо изученным профилем безопасности и наиболее благоприятным соотношением «польза – риск» среди современных высокоэффективных ПИТРС. Препарат Мавенклад®, эффективность которого сохраняется и после прекращения приема, предоставляет «окно возможностей» пациенткам с ВАРС для планирования беременности. Удобная схема мониторинга и схема приема препарата способствуют снижению нагрузки на врача и пациента, что позволяет повысить приверженность терапии РС.