Роль инфекционных агентов в патогенезе псориаза

Псориаз – распространенный хронический дерматоз мультифакториального генеза. Клинически проявляется в виде мономорфной сыпи, состоящей из плоских папул различных размеров, бляшек розово-красного цвета. Мелкие бляшки сливаются в крупные и быстро покрываются рыхлыми серебристыми белыми чешуйками. Помимо кожи поражаются ногти и суставы, крайне редко – слизистые оболочки [1]. Распространенность данного заболевания составляет около 2% среди европейской популяции.

На сегодняшний день этиология псориаза остается невыясненной, но известно о генетической предрасположенности к нему. Считается, что таковая имеется у 2/3 пациентов с клиническими проявлениями псориаза. Врожденная предрасположенность является полигенной. Описано 20 различных генных локализаций, влияющих на риск развития псориаза [2]. Максимальный риск опо­средован генами, ответственными за функции воспаления и иммунные реакции. К ним относится HLA-Сw6, в наибольшей степени ассоциированный с псориазом и определяющий клинические симптомы. У позитивных в отношении данного гена пациентов дебют заболевания приходится на более ранний возраст, у них чаще встречаются каплевидный псориаз, клинические проявления обширны, ухудшения связаны с инфекциями глотки [3].

В роли триггеров, запускающих патологический процесс у пациентов с генетической предрасположенностью к псориазу, выступают различные внешние факторы. Вместе с тем природа антигена, активирующего Т-лимфоциты при псориазе, по-прежнему неясна.

Зачастую триггерами внешней среды, активирующими патологический процесс, являются инфекционные заболевания. Так, установлена четкая связь между инфекцией верхних дыхательных путей, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А, и каплевидным псориазом. Впервые взаимосвязь псориаза и стрептококковой инфекции была установлена Винфилдом [2] на примере острого экзантемного псориаза, которому предшествовала острая стрептококковая инфекция глотки [4]. Очень часто такая связь прослеживается в анамнезе у детей и молодых людей. Некоторые исследователи высказывают предположения о роли стрептококков в инициации вульгарного псориаза, основанные на сообщениях о повышенных титрах антистрептолизина-О и/или положительных результатах посева из ротоглотки на стрептококки группы А [5–7].

Способов проникновения стрептококков в эпителиальные клетки несколько. Один из них – связывание фибронектина с поверхностными молекулами стрептококков, что позволяет возбудителю проникать в клетки эпителия глотки и миндалин. В ткани миндалин стрептококки могут проявлять резистентность к антимикробным факторам иммунной защиты организма и антибиотикам с экстрацеллюлярным механизмом действия. Как следствие – длительная персистенция возбудителя в ткани миндалин и глотки. Это подтверждается результатами исследования хирургически удаленных тканей [2].

Дальнейшее развитие патологического процесса предполагает активацию Т-клеток суперантигенами стрептококков. Происходит индукция специфического кожного хомингового рецептора (от англ. homing – возвращающийся домой) на Т-клетках, что и объясняет их возможную миграцию в кожу [4]. Данное предположение было также подтверждено S.L. Sigurdardottir и соавт.: при исследовании ткани миндалин больных псориазом выявлено повышенное содержание Т-клеток со специфическим кожным хоминговым рецептором (в отличие от здоровых лиц). Впоследствии у таких больных были идентифицированы одинаковые олигоклональные Т-клетки в ткани миндалин и псориатических бляшках [8].

Не менее важна и способность стрептококков к молекулярной мимикрии. Ее классический пример – ревматическая лихорадка. Идентифицированы гомологи между протеинами кератиноцитов и стрептококков – М-протеины и кератины (протеины цитоскелета кератиноцитов) [4]. Т-клетки пациентов с псориазом демонстрируют повышенный ответ не только к гомологичным пептидам стрептококковых М-протеинов [8–10], но и к кератину эпидермиса человека [5, 8, 10, 11]. При этом стрептококковые М-протеины обнаруживались в сосочках и эпидермисе пораженной кожи. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) у пациентов с псориазом в псориатических высыпаниях идентифицирована специфичная стрептококковая ДНК [2]. Видимо, стрептококковые протеины проникают в кожу с помощью дендритных клеток.

Предположительно, обострения псориатического процесса инициируются перекрестной реакцией Т-клеток с эпитопами стрептококковых М-протеинов и кератина человека [4, 8]. Таким образом, иммунологический ответ по принципу перекрестной реакции против аутологичных протеинов может сохраняться и после лечения стрептококковой инфекции.

Установлена взаимосвязь между заболеваниями ЛОР-органов и псориазом [10, 12]. Высказывается предположение о возможном риске возникновения псориаза у пациентов с хроническим риносинуситом без назальных полипов. В оригинальном исследовании I.J. Keller и соавт. в течение пяти лет наблюдали за пациентами с хроническим риносинуситом без назальных полипов. Среди 13 242 пациентов встречаемость псориаза составила 1,41 случая на тысячу человек в год. Это говорит о повышенном риске развития псориаза у таких пациентов. В группе сравнения, включавшей 39 726 больных, отмечено 0,69 случая псориаза на тысячу человек в год. Авторы объясняют сопо­ставление двух различных на первый взгляд заболеваний тем, что хронический синусит без назальных полипов и псориаз считаются Тh₁-опосредованной патологией. Одним из возможных механизмов развития псориаза считают участие S100-протеинов, включающих псориазин и кальпротектин, которые играют определенную роль в формировании и поддержании антимикробной защиты. Выявлено снижение экспрессии этих протеинов в эпителии у пациентов с хроническим риносинуситом без назальных полипов, что способно приводить к снижению иммунной резистентности и барьерной функции. Последнее может инициировать развитие псориаза [13].

Важная роль S100-протеинов подтверждена также в работе С.А. Ильиной и соавт. Методом ПЦР в реальном режиме времени с использованием меченных флуоресцентными агентами олигонуклеотидных проб были проанализированы профили экспрессии генов S100A8 и S100A9 в пораженной псориазом коже и визуально непораженной коже тех же больных до и после PUVA-терапии. Экспериментально было показано значительное повышение экспрессии генов S100A8 и S100A9 в пораженной псориазом коже по сравнению с непораженной кожей тех же пациентов до лечения. После PUVA-терапии наблюдалось снижение экспрессии генов S100A8 и S100A9 практически у всех пациентов. Таким образом, полученные результаты позволяют считать, что высокий уровень экспрессии генов S100A8 и S100A9 отражает состояние патологического процесса при псориазе, а транскрипционная активность этих генов является индикатором эффективности лечения псориаза на молекулярном уровне [14].

В пользу теории о роли инфекционных агентов в патогенезе псориаза свидетельствует и ряд исследований влияния антибиотикотерапии на течение псориаза.

Так, была отмечена положительная динамика в виде регресса высыпаний при назначении рифампицина в комбинации с пенициллином или эритромицином [11]. Одно из последних исследований основывалось на предположении, что вульгарный псориаз является следствием хронической субклинической стрептококковой инфекции неясной локализации. В исследование, продолжавшееся два года, были включены 30 пациентов, которые страдали заболеванием более пяти лет и у которых предшествовавшая терапия оказалась неэффективной. Титр антител против стрептолизина-О превышал 200 IU/мл, у 7 пациентов наблюдалась положительная реакция на C-реактивный белок, в культуре мазка из зева у 2 пациентов был обнаружен стрептококк группы А, у 6 – Streptococcus viridans. Первые 24 недели терапии бензатина бензилпенициллин (1,2 млн ЕД) вводили внутримышечно каждые две недели. В течение 25–48 недель бензатина бензилпенициллин (1,2 млн ЕД) вводили один раз в месяц. Значительное выздоровление отмечалось начиная с 12-й недели (среднее значение индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index – индекс площади поражения и тяжести псориаза) до начала – 32,7, через 12 недель – 19,1, через 24 – 8,7, через 36 – 3,5, через 48 недель – 1,5). В течение двухлетнего наблюдения пациенты сохраняли ремиссию. В 2010 г. эта же группа исследователей изучала эффект длительного приема азитромицина. Из 50 пациентов (со степенью псориаза от умеренной до тяжелой) 30 получали азитромицин в течение 24 курсов (первый курс – две недели, всего 48 недель): четыре дня пероральный прием 500 мг однократно, затем десять дней перерыв. Остальные 20 пациентов получали таблетку витамина C. Значительное выздоровление по индексу PASI отмечалось начиная с 12-й недели у большинства пациентов, получавших азитромицин. В конце 48-й недели 18 пациентов (60%) имели превосходное выздоровление, 6 (20%) – хорошее, 4 (13%) пациента – умеренное. PASI 75 (снижение не менее чем на 75% от исходного уровня) составил 80%, то есть наблюдался у 24 пациентов. В контрольной группе существенных изменений отмечено не было [15, 16].

S.L. Sigurdardottir и соавт., проанализировав сообщения об эффективности тонзиллэктомии у пациентов с псориазом, пришли к следующему выводу. В ряде случаев данная операция позволяет добиться долговременной ремиссии, снизить выраженность кожных высыпаний и дозы лекарственных препаратов, по возможности отказаться от применения дорогостоящих лекарственных препаратов, что особенно актуально в связи с широким внедрением в практику биолоджиков, или медицинских продуктов биологического происхождения [8].

Кроме того, имеется предположение, что в патогенезе псориаза определенная роль принадлежит вирусу папилломы человека (HPV, human papilloma virus) [17–19].

Установлена связь псориаза с HPV-носительством. Имеются сообщения об обнаружении в эпидермальных чешуйках ДНК EV (epidermodysplasia verruciformis – эпидермодисплазия верруциформная) HPV различных типов, а также специфических антител в крови [20–22]. Предложена модель патогенеза псориаза, основанная только на epidermodysplasia verruciformis HPV-влиянии [23].

Известно, что HPV-носительство может протекать бессимптомно достаточно долго. Многие типы HPV являются кожными комменсалами. По данным S.L. Sigurdardottir и соавт., в коже 23 (74%) здоровых пациентов без каких-либо внешних проявлений свыше шести месяцев постоянно обнаруживался вирус бета-HPV [24].

Комменсальное HPV-носительство было подтверждено после того, как HPV обнаружили в образцах кожи у 38 (71%) больных псориазом и только у 36 (58%) пациентов контрольной группы. Кроме того, было показано, что уровень HPVL у больных псориазом достоверно ниже в стадии ремиссии по сравнению со стадией обострения. Увеличение HPVL коррелирует с нарушениями микрофлоры кожи и обострением псориаза (в частности, увеличивается количество S. aureus) [25, 26].

Что касается первичности или вторичности повышенного HPV-носительства, считается, что HPV-носительство имеет первичный характер по отношению к инициации псориаза. Данное предположение основывается на том, что частота обнаружения EV-HPV в псориатических чешуйках у детей совпадает с частотой его обнаружения у взрослых [27].

Основываясь на представлениях об инициирующей роли бактериальных и вирусных агентов в патогенезе псориаза, мы провели исследование, целью которого стало определение наличия либо отсутствия в образцах кожи ряда микроорганизмов.

Материалом послужили образцы кожи, полученные методом пункционной биопсии (длина пробойника 5 мм), взятые с участков кожи, пораженных псориатическими высыпаниями, а также чешуйки кожи, полученные методом соскоба.

Все участники исследования страдали распространенным вульгарным псориазом (прогрессирующая стадия). На момент взятия биопсий пациенты не получали наружной терапии как минимум сутки. Длительность заболевания составляла от нескольких месяцев до нескольких лет. В анамнезе пациенты использовали различные методы терапии (наружное лечение, иммунодепрессанты, физиолечение). Всего нами было обследовано 10 пациентов (6 мужчин и 4 женщины). Возраст больных варьировал от 25 до 60 лет. Исследование одобрено Локальным комитетом по этике при Институте общей генетики РАН и соответствует прин­ципам, изложенным в Декларации Хельсинкского соглашения.

Биоптаты и чешуйки кожи исследовали методом ПЦР на предмет качественного выявления HPV (типирование не проводили), S. pyogenes. Впервые для выявления ДНК возбудителя использовались биоптаты кожи, что позволяет исключить предположение о транзиторной контаминации кожи бактериальными и вирусными агентами.

HPV обнаружили в четырех образцах (как биопсийный материал, так и чешуйки), причем все полученные образцы были взяты у мужчин. В одном образце, взятом у женщины, обнаружили S. pyogenes (в чешуйках и биоптате).

Таким образом, из полученных десяти образцов биопсийного материала и чешуек кожи пять оказались положительными (наличие микроорганизмов), причем преобладал вирус папилломы человека (в четырех образцах). Бактериальный агент S. pyogenes был обнаружен в одном образце.

Полученные результаты позволяют предположить, что бактериально-вирусные агенты играют ключевую роль в патогенезе псориатического процесса, и подтверждают необходимость дальнейшего детального изучения роли микробиоты кожи в данном аспекте.