Роль кальция, витамина D и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза

Таблица 1. Оптимальное потребление кальция в различные периоды жизни человека

Таблица 2. Содержание кальция в солях

В клинических рекомендациях по профилактике и лечению остеопороза различных стран, в том числе и в России рекомендованы следующие нормы потребления кальция в зависимости от возраста и других факторов (таблица 1) (2, 9, 11).

Различные количества потребляемого кальция необходимы для достижения нормальной пиковой костной массы, ее сохранения и минимизации костных потерь в среднем и пожилом возрасте (профилактики остеопороза).

Отложение кальция в кость в преподростковом возрасте составляет 140-165 мг в день и возрастает до 400-500 мг в пубертатный период. Фракционная кишечная абсорбция кальция очень эффективна и оценивается приблизительно в 40%. Пик массы кости у взрослого преимущественно достигается к 20 годам, хотя и дальше на протяжении всей третьей декады жизни идет небольшое дополнительное накопление массы кости. V. Matkovic и R.P. Heaney (23) проанализировали взаимосвязь между балансом кальция и его потреблением у 519 субъектов от рождения до 30 лет. Главной детерминантой баланса кальция оказалось его потребление. В период подросткового возраста баланс кальция увеличивался и был положительным при его потреблении 1500 мг в день, что приводило к увеличению пика костной массы. Особенно важны добавки кальция у девочек и молодых женщин 12-19 лет, так как показано, что среднее потребление кальция у них менее 900 мг в день, что недостаточно для набора оптимальной пиковой костной массы и (ОП) в будущем (10).

У женщин увеличивается потребность в солях кальция во время беременности и лактации. Плод аккумулирует примерно 30 г кальция из материнского скелета, большинство которого откладывается в скелет плода в третьем триместре беременности. Во время лактации 160-300 мг материнского кальция ежедневно теряется с молоком. Динамические исследования у здоровых женщин показали быструю потерю массы кости во время лактации, затем следует быстрое восстановление после прекращения кормления грудью и возобновления менструаций. Тем не менее, женщинам в эти периоды жизни рекомендуется 1200 мг кальция в день, а лактирующим молодым женщинам (до 22-24 лет) – до 1500 мг кальция (26).

У женщин после наступления менопаузы увеличивается скорость резорбции костной ткани, уменьшается масса кости. Большинство исследователей считает адекватным в постменопаузе потребление кальция 1500 мг, а при заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами – 1000 мг кальция в день. Однако не все авторы разделяют это мнение, полагая, что повышенное потребление кальция не предупреждает потери массы кости и переломы костей, а суточное потребление кальция в количестве 400 мг при 20% его абсорбции дает такой же результат, как 1000 мг при 8% абсорбции (21).

Несколько проспективных и одномоментных исследований показали, что риск переломов бедра у мужчин имеет отрицательную корреляцию с потреблением кальция. В исследованиях указывается, что оптимальное потребление кальция для мужчин составляет 1000 мг в день.

У мужчин и женщин старше 65 лет чаще всего содержание кальция в рационе составляет не более 600 мг в сутки. Более того, кишечная абсорбция кальция, как правило, снижена из-за дефицита половых стероидов и снижения продукции почками активного метаболита витамина D – кальцитриола. У пожилых людей и оптимальное потребление кальция после 65 лет должно быть 1500 мг в день.

Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП, которая должна начинаться с подросткового возраста (т. е. с периода набора максимальной пиковой костной массы), а продолжаться в зрелом возрасте и усиливаться у пожилых. Необходимо учитывать тот факт, что реальное потребление кальция с пищей в последние годы уменьшается: например, в США оно уменьшилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. (26). В ряде российских исследований показано низкое потребление кальция (450-750 мг в сутки) у женщин в постменопаузе, живущих в городах (1, 6)

Главным фактором, способствующим повышению всасыванию кальция в тонкой и толстой кишках, является активный метаболит витамина D – кальцитриол. В его отсутствие может быть абсорбировано только 10% поступающего в организм кальция. В аналитическом обзоре, посвященном усвояемости кальция в условиях разной кислотности в желудке, показано, что у различных групп пациентов (стариков, больных, получающих высокие дозы противоязвенных препаратов, у пациентов с ахлоргидрией) наиболее эффективная абсорбция карбоната кальция происходит при условии его приема вместе с пищей, даже в отсутствие базальной секреции соляной кислоты в желудке (20).

В настоящее время признано, что витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, с одной стороны регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и с другой – контролирующей процессы костного ремоделирования и минерализации костной ткани. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению синтетических, а также существующих в природе форм витамина D (8). Витамин D₂ (эргокальциферол) содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения. Как и витамин D₃, он относится к группе жирорастворимых витаминов. У человека витамин D₂ обладает близкой к витамину D₃ биологической активностью, поступает в организм в относительно небольших количествах (не более 20-30% от потребности), и метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D₃ действием. Вторая природная форма витамина D – витамин D₃ (холекальциферол) образуется в организме позвоночных животных, в том числе и млекопитающих. В организме витамин D₃ образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина D₃) – 7-дегидрохолестерина под влиянием коротковолнового ультрафиолетового В-облучения солнечного света при температуре тела.

Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где он синтезируется под влиянием ультрафиолетового облучения в холекальциферол, и через желудочно-кишечный тракт в виде эргокальциферола), должен подвергнуться в организме ряду превращений.

Почки являются не только местом синтеза ферментов, превращающих 25ОНD₃ в активные метаболиты (прежде всего 1a-гидроксилаза), а также самого кальцитриола, но и органом, содержащим большое количество рецепторов витамина D. Почки контролируют и регулируют гомеостаз кальция и фосфора (в виде аниона НРО4-2).

По современным представлениям, кальцитриол наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, важнейшей частью которого является костная система как основное депо Са в организме, оказывает стимулирующее влияние на постоянно протекающие процессы формирования и резорбции костной ткани. Кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым действием, а через остеобласты, также он способствует минерализации костного матрикса. Имеются данные, что повышение уровня кальцитриола при его экзогенном введении (или его аналогов) стимулирует активность 24a-гидроксилазы, которая увеличивает образование другого активного метаболита – 24a, 25(ОН)₂D₃. Предполагают, что этот метаболит витамина D играет роль в процессе заживления микропереломов и образования микромозолей в костях, что ведет к повышению плотности и прочности костной ткани (15).

В физиологических условиях потребность в витамине D варирует от 200 до 400 МЕ (у взрослых) до 600-800 МЕ (у стариков) и до 1000 МЕ у лиц, проживающих в райнонах Крайнего Севера в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10-30 мин), солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D (7).

Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции являются важным звеном в патогенезе большинства форм ОП.

Наиболее выражен дефицит витамина D, а также доказана его роль, в развитии сенильного ОП. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4-х кратное снижение способности образовывать витамин D в коже (19). Согласно современным критериям, гиповитаминоз D определяется при уровне 25ОНD в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), D-витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а D-дефицит – <25 нмол/л (10 нг/мл) (8).

Роль солей кальция и витамина D в профилактике остеопороза

Имеются данные, что добавки кальция могут уменьшить минимальную дозу эстрогена для сохранения и поддержания массы костной ткани у женщин в постменопаузе. С другой стороны, большинство исследователей считает, что только добавки кальция не могут предотвратить потерю массы кости в постменопаузе. В работе I.R. Reid и соавт. (29) было показано (750 мг кальция в рационе и 1000 мг добавка кальция или плацебо), что в контрольной группе потери массы костной ткани во всем скелете составляли 1% в год, а в исследуемой группе почти в два раза меньше. В исследовании Recker и соавт. (28) продемонстрировано снижение частоты переломов позвонков на 45% у пожилых женщин, принимавших 600 мг кальция, при сравнении с группой плацебо. Результаты российских исследований по профилактике костных потерь в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости у женщин с остеопенией в постменопаузе с помощью 1000 мг кальция и 400/800 МЕ витамина D₃ (2 таблетки Кальций-Д₃ Никомед или 2 таблетки Кальций-Д₃ Никомед форте) ежедневно в течение года продемонстрировали достоверные различия между МПКТ измеряемых отделов скелета у женщин, получавших терапию, при сравнении с группой наблюдения (4, 5, 6).

Таким образом, приведенные выше данные подтверждают роль солей кальция в замедлении потерь массы кости и даже в уменьшении частоты переломов костей. Также все авторы отмечают безопасность профилактики солями кальция и небольшую стоимость лечения.

Значение солей кальция в терапии ОП

К настоящему времени установлено, что самостоятельной роли в лечении ОП препараты кальция не играют. Тем не менее практически ни одна терапевтическая программа не планируется без назначения солей кальция. Это обусловлено, с одной стороны, гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов (кальцитонинов, бисфосфонатов, эстрогенов), При назначении вышеуказанных препаратов дополнительно применяют не менее 500 мг кальция. При лечении активными метаболитами витамина D соли кальция либо не добавляют, либо дают в половинной дозе.

Каковы пути для достижения оптимального потребления кальция? Имеются три возможности: продукты для ежедневного использования, продукты, обогащенные кальцием, и добавки солей кальция. В реальной жизни для профилактики и лечения ОП предпочтительны рациональное питание и препараты кальция. Кальциевые добавки применяются как в виде отдельных солей кальция, так и в форме комбинированных препаратов. В таблице 2 показано содержание кальция в различных его солях.

Для профилактики и лечения ОП с точки зрения достаточности дозировки и удобства приема лекарства пациентов в 1 таблетке кальцийсодержащего препарата должно быть не менее 500 мг кальция элемента. Все препараты, содержащие соли кальция, можно разделить на три группы. Первая группа – монопрепараты, содержащие только соль кальция. Вторая группа – комбинированные препараты, в состав которых включены соли кальция и витамин D. Третья группа – поливитаминные средства, в которые входят соли кальция. Препараты третьей группы не могут рассматриваться как профилактические средства в отношении ОП, так как содержание в них кальция не превышает 200 мг. Среди многообразия препаратов кальция, с нашей точки, зрения для профилактики и лечения ОП наибольшего внимания заслуживают комбинированные препараты, содержащие не менее 400-600 мг кальция и 200-400 МЕ витамина D (Кальций-Д₃ Никомед, Кальций-Д₃ Никомед форте).

В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболических остеопатий, а также гипокальциемии применяют три группы препаратов витамина D.

1. Нативные витамины – эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол ( витамин D₃).
2. Структурные аналоги витамина D₂ – дигидротахистерол (АТ-10, Тахистин), их используют преимущественно при лечении гипокальциемии.
3. Активные метаболиты витамина D – 1aOHD₃ – альфакальцидол (Этальфа) и 1a, 25(OH)₂D₃ – кальцитриол (Рокалтрол, Остеотриол).

Результаты клинического применения препаратов витамина D для профилактики и лечения остеопороза

Анализируя эффективность препаратов витамина D для профилактики ОП, необходимо учитывать, что в большинстве исследований они применялись совместно с солями кальция. Основным критерием эффективности применения того или иного средства для лечения ОП в настоящее время является возможность предотвращения переломов костей, доказанная в крупных проспективных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований.

Витамин D₂ и D₃ в лечении инволюционного остеопороза

Значительно более впечатляющие результаты получены при применении нативных витаминов D у лиц старших возрастных групп.

К настоящему времени имеются доказательства, что применение эргокальциферола (внутримышечно 150000-300000 ЕД в год) (18) в сочетании с солями кальция у лиц старше 75 лет способно достоверно уменьшать частоту переломов костей.

Проведенное во Франции исследование, охватившее 3270 женщин старше 75 лет, проживающих в домах престарелых, показало, что назначение 600-800 МЕ холекальциферола и 1200 мг кальция достоверно повышало на 2,7% МПКТ проксимального отдела бедренной кости в отличие от пациенток контрольной группы, у которых указанный показатель за время наблюдения снизился на 4,6% (12). Также было выявлено снижение на 43% (р£0,05) частоты переломов шейки бедра и на 32% (р=0,015) – всех других видов переломов по сравнению с группой плацебо. 1404 пациентки продолжили лечение до 3 лет. Наблюдалось дальнейшее, несколько менее выраженное, но статистически достоверное снижение частоты переломов как шейки бедра, так переломов иной локализации (12).

Практическая значимость результатов данного исследования состоит и в том, что оно продемонстрировало возможность проведения даже в старческом возрасте активной профилактики ОП и переломов костей, которая может осуществляться с использованием недорогих и безопасных препаратов. Такое заключение особенно важно с точки зрения фармакоэкономики, когда при затрате небольших средств можно добиться максимального результата, в данном случае – достоверного снижения частоты переломов проксимального отдела бедренной кости.

В то же время Lips и соавт. (22) , применяя холекальциферол 10 мкг (400 ЕД) в день, не выявили достоверных различий в частоте переломов костей при сравнении с плацебо-группой.

Лечение солями Са и витамином D₃ в трехлетних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях с участием 389 мужчин и женщин в среднем возрасте 71 год показало эффективность в отношении повышения МПК в позвоночнике, особенно в период лечения, а также снизило количество внепозвоночных переломов костей (13, 25).

В настоящее время во всех клинических рекомендациях по ведению остеопороза утверждается с высокой степенью доказательности, что соли кальция в сочетании с холекальциферолом являются основным методом фармакопрофилактики остеопороза, обязательным компонентом терапии установленного остеопороза с антирезорбтивными препаратами, а в качестве монотерапии могут применяться у пожилых лиц с доказанным дефицитом витамина D.