Роль озонотерапии в лечении хронических дерматозов, ассоциированных с COVID-19 инфекцией

Таблица 1. Соответствие тяжести течения дерматоза и коронавирусной инфекции

Рис. 1. Тепловые карты коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена

Рис. 2. Псориаз каплевидный, COVID-ассоциированная манифестация

Рис. 3. Средние значения регресса с 95% ДИ в подгруппах с лечением озоном и без озонотерапии

Таблица 2. Средние значения регресса высыпаний для дерматозов, наиболее часто встречавшихся среди участников исследования

Рис. 4. Многоформная экссудативная эритема, ассоциированная с новой коронавирусной инфекцией (до лечения): А – 100-кратное увеличение; Б – 200-кратное увеличение

Рис. 5. Многоформная экссудативная эритема, ассоциированная с новой коронавирусной инфекцией (после лечения): А – 100-кратное увеличение; Б – 200-кратное увеличение

Рис. 6. Очаговая склеродермия после перенесенной новой коронавирусной инфекции (до лечения): А – 50-кратное увеличение; Б – 200-кратное увеличение

Рис. 7. Очаговая склеродермия после перенесенной новой коронавирусной инфекции (после лечения): А – 50-кратное увеличение; Б – 200-кратное увеличение

Рис. 8. ИГХИ к вирусным белкам SARS-CoV-2: А – до применения озонотерапии; Б – после применения озонотерапии

Введение

COVID-19 является серьезной проблемой современного здравоохранения. Мишенью вируса являются все органы и ткани, в которых присутствует металлопептидаза, называемая ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ-2) [1, 2]. В составе вируса SARS-CoV-2 находится белок S, который обладает тропностью к АПФ-2, в связи с чем COVID-19 может протекать с поражением не только легких, но и сердца, почек, печени, кожи и других органов и тканей, в которых содержатся рецепторы данного фермента [3].

Озонотерапия пользуется растущей популярностью в современной медицине. По мере появления новых знаний о механизме развития и методах лечения COVID-19 современное медицинское сообщество начало изучать возможности применения озонотерапии при инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в качестве терапевтического метода, дополняющего стандартную схему лечения [4–7]. По мнению R. Viebahn-Haensler и соавт. (2025), озонотерапия может корректировать окислительно-восстановительные нарушения вследствие окислительного стресса при реперфузии ишемизированных тканей и органов [8]. В другом исследовании продемонстрированы обезболивающий, ранозаживляющий, противомикробный эффекты озонотерапии [9]. O.S. León Fernández и соавт. (2025) показали противовоспалительный эффект озона, связанный со снижением выработки провоспалительных цитокинов и усилением эффекта основной терапии [10].

С учетом широкого набора свойств озонотерапии данный метод стали успешно применять при лечении коронавирусной инфекции. Было продемонстрировано, что озон при COVID-19 способен активизировать высвобождение противовоспалительных цитокинов, снижать активность провоспалительных цитокинов и оказывать прямое противовирусное и антибактериальное действие [11]. D. Aghamohammadi и соавт. (2024) провели исследование с целью оценки влияния озонотерапии на клинические показатели пациентов с COVID-19. Авторы установили, что применение озонотерапии наряду со стандартной терапией позволяет сократить сроки стационарного лечения пациентов и в значительно более короткие сроки добиться улучшения общего состояния больных [12]. В другом исследовании Y. He и соавт. (2024) также получили схожие результаты и установили, что сочетание озонотерапии с традиционным лечением более эффективно, чем только традиционная терапия для снижения симптомов заболевания, улучшения функции легких, уменьшения воспаления, улучшения свертываемости крови и клеточного иммунитета у пациентов [13]. В исследовании M.E.G. Serra и соавт. (2023) также продемонстрирована клиническая эффективность озонотерапии у пациентов с коронавирусной инфекцией [14]. У пациентов, получавших озонотерапию наряду с традиционной терапией COVID-19, наблюдалось выраженное клиническое улучшение симптомов коронавирусной инфекции, которое выражалось в улучшении дыхательной функции, повышении сатурации, снижении уровней С-реактивного белка, ферритина, лактатдегидрогеназы, интерлейкина 6, D-димера, а также в улучшении рентгенологической картины поражений легких, что обусловливало сокращение сроков пребывания в стационаре, при отсутствии зарегистрированных побочных эффектов.

Озонотерапия также широко применяется для лечения различных кожных заболеваний как неинфекционной [15–17], так и инфекционной природы [18–20]. Так, при псориазе озонотерапия способствует нормализации скорости дифференцировки базальных кератиноцитов, что улучшает состояние кожи [21]. Исследование, проведенное J. Zeng и соавт. (2020), показало, что озонотерапия может ослабить местные воспалительные реакции и активацию Th17-клеток при псориазе [22]. G. Qin и соавт. (2018) показали эффективность озонотерапии при атопическом дерматите [23]. Согласно мнению Я.Ю. Иллюк (2022), озонотерапия при атопическом дерматите обладает иммуномодулирующим действием вследствие подавления выработки провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, способствует более длительной ремиссии заболевания [24]. В исследовании J. Zeng и соавт. (2020) была доказана роль озонотерапии в восстановлении микробиома кожи у пациентов с атопическим дерматитом [25]. L. Li и соавт. (2025) показали эффективность озонотерапии при лечении буллезного пемфигоида [26]. В исследовании Т. Pyatkovskyy и соавт. (2025) была продемонстрирована клиническая эффективность озонотерапии у пациента с тяжелой формой акне [27]. T.L. Bomfim и соавт. (2021) показали, что озонотерапия может успешно применяться в качестве дополнительного метода лечения при трофических язвах нижних конечностей [28].

Несмотря на то что имеется целый ряд исследований, посвященных изучению эффективности озонотерапии в лечении различных кожных заболеваний, ни в одном из них не была изучена роль озона при COVID-19-ассоциированных дерматозах. В данной работе впервые проведена оценка эффективности озонотерапии в лечении дерматозов, дебютировавших или обострившихся после перенесенной коронавирусной инфекции.

Цель исследования – оценить эффективность применения озонотерапии при COVID-19-ассоциированных дерматозах.

Материал и методы

В период с сентября 2022 г. по сентябрь 2024 г. проведено проспективное исследование с участием 92 пациентов, у которых в течение 12 недель с момента заражения COVID-19 отмечались обострение или манифестация дерматоза.

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 18 лет; манифестация или обострение дерматоза в течение 12 недель с момента заражения SARS-CoV-2; подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: лица, не достигшие 18-летнего возраста; сопутствующее тяжелое соматическое заболевание в стадии обострения и декомпенсации; онкологические заболевания; пациенты с признаками манифестного психоза, поражения центральной нервной системы; вредные привычки: курение, алкоголизм, наркомания; отсутствие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; манифестация в ходе исследования тяжелых соматических заболеваний (с необходимостью проведения соответствующей терапии); несоблюдение требований исследования.

Исследование проводили на базе ĸлиниĸи ĸожных и венеричесĸих болезней им. В.А. Рахманова Университетской клинической больницы № 2 Сеченовского Университета.

Биоптаты кожи направляли в централизованное патологоанатомическое отделение Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского Университета.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 06-23 от 06.04.2023 г.).

39 пациентам была проведена инцизионная биопсия кожи. Для верификации вируса был проведен иммуногистохимический анализ с использованием антител к белкам SARS-CoV-2 – поликлональных антител от компании GeneTex к шиповидному белку и нуклеокапсиду. 22 пациента наряду со стандартной комплексной терапией, согласно клиническим рекомендациям, получали озонотерапию. 70 пациентов, согласно клиническим рекомендациям, получали только стандартную комплексную терапию.

Для озонотерапии применяли методику внутривенного введения озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 2 мг на 200 мл раствора. Процедуры выполнялись три раза в неделю. Курс лечения составлял пять процедур. Для получения кислородно-озоновой смеси использовали автоматическую озонотерапевтическую установку УОТА-60-01 «Медозон».

Сбор и систематизацию данных проводили в пакете Microsoft Excel (Microsoft, США). Обработку результатов исследования проводили в программе IBM SPSS Statistics 27.0 (StatSoft Inc., США). Корреляционный анализ осуществляли в программном обеспечении JASP (свободное). Силу корреляции оценивали с помощью определения коэффициента корреляции r, результаты которого располагаются в диапазоне от «+1» – сильная прямая корреляционная связь, до «-1» – сильная обратная корреляционная связь. Значение «0» означает отсутствие корреляционных связей. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Оценка особенностей течения дерматозов на фоне коронавирусной инфекции

Для участия в исследовании было отобрано 92 пациента с дерматозами, дебютировавшими или обострившимися в течение 12 недель с момента заражения SARS-CoV-2. В ходе исследования установлено, что в 49 (53,3%) случаях отмечалась манифестация дерматоза на фоне коронавирусной инфекции, а в 43 (46,7%) случаях – обострение уже имеющегося дерматоза.

Преобладающими оказались больные псориазом – 44 (47,8%) случая. Атопический дерматит встречался у 6 (6,5%) пациентов, васкулит – у 6 (6,5%), розацеа – у 5 (5,4%) пациентов. Остальные дерматозы встречались в единичных случаях: пузырчатка – 4 (4,3%), экзема – 3 (3,3%), кольцевидная гранулема – 4 (4,3%), очаговая склеродермия – 3 (3,3%), многоформная экссудативная эритема – 2 (2,2%), пиодермия – 2 (2,2%), болезнь Девержи – 2 (2,2%), гнездная алопеция – 2 (2,2%), красный плоский лишай – 2 (2,2%), крапивница – 1 (1,1%), гангренозная пиодермия – 1 (1,1%), болезнь Дарье – 1 (1,1%), андрогенетическая алопеция – 1 (1,1%), липоидный некробиоз –1 (1,1%), панникулит – 1 (1,1%), парапсориаз – 1 (1,1%).

У большинства участников исследования коронавирусная инфекция протекала в легкой форме. Установлено, что между тяжестью течения коронавирусной инфекции и выраженностью кожного процесса корреляционных связей не прослеживается: были пациенты с легким течением коронавирусной инфекции, однако имеющие достаточно тяжело протекающий дерматоз (коэффициент корреляции Пирсона, r = 0,19; коэффициент корреляции Спирмена, р = 0,084). Результаты исследования приведены в табл. 1.

В ходе исследования также не было установлено корреляционных связей между тяжестью течения коронавирусной инфекции и возрастом пациента (r = 0,21; р = 0,063). Корреляционной связи между периодом, прошедшим с момента заражения коронавирусной инфекцией и обострением или манифестацией дерматоза, тоже не прослеживается (r = 0,31; р > 0,05). Корреляционная связь не наблюдалась между длительностью заболевания и временем обострения дерматоза после коронавирусной инфекции, а также временем регресса высыпаний. Данные отображены на рис. 1.

У 39 (42,4%) участников исследования было проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследования биоптатов кожи. При морфологическом исследовании были определены типичные признаки, характерные для каждого из изучаемых дерматозов, однако каких-либо особенностей вирусного поражения кожи выявлено не было. Во всех биоптатах определяли множественные фокусы лимфогистиоцитарной инфильтрации различной степени выраженности в обоих слоях дермы, причем среди клеток воспаления доминировали лимфоциты, также в инфильтрате присутствовали немногочисленные макрофаги.

На рис. 2 продемонстрирован каплевидный псориаз, развившийся спустя семь дней после заражения COVID-19.

При анализе результатов иммуногистохимического исследования (ИГХИ) с антителами к нуклеокапсиду и спайк-белку SARS-CoV-2 во всех биоптатах обнаружена умеренно и сильно выраженная цитоплазматическая экспрессия гранулярного характера обоих маркеров. Компоненты вируса локализовались в эндотелии сосудов преимущественно ретикулярного слоя дермы, в клетках воспалительного инфильтрата, расположенного периваскулярно, в клетках рогового слоя эпидермиса (кератиноцитах), а также в цитоплазме клеток групп потовых желез.

Оценка эффективности озонотерапии в лечении дерматозов, ассоциированных с COVID-19

С целью оценки эффективности озонотерапии участники исследования были разделены на две группы: в первую вошли 22 пациента с дерматозами, получавшие озонотерапию на фоне стандартной терапии согласно клиническим рекомендациям; вторую составили остальные 70 пациентов, получавшие только стандартную терапию согласно клиническим рекомендациям.

Установлено, что лечение с дополнительным использованием озона способствует более высокому проценту регресса высыпаний у пациентов с хроническими дерматозами, ассоциированными с COVID-19-инфекцией. На рис. 3 продемонстрированы средние значения регресса в группах с лечением озоном и без озонотерапии.

В таблице 2 приведены средние значения регресса высыпаний для дерматозов, обострившихся или манифестировавших на фоне перенесенной коронавирусной инфекции.

Средние значения регресса высыпаний в группах с озонотерапией и без нее статистически значимо различаются (р < 0,005). Наименьший процент регресса высыпаний был отмечен при очаговой склеродермии, при всех остальных дерматозах достигнут высокий терапевтический эффект озонотерапии.

При проведении повторного морфологического и иммуногистохимического исследований пациентам, проходившим озонотерапию в комбинации со стандартной терапией, было установлено значительное уменьшение выраженности и распространенности воспалительных изменений кожи, а также экспрессии вирусных белков, однако полного исчезновения вирусных частиц не происходило, что доказывает персистенцию вируса после проведенного лечения.

Так, при изучении гистологической картины кожи пациентов с многоформной экссудативной эритемой до лечения отмечались характерные признаки данного дерматоза: ортокератоз эпидермиса, апоптотические кератиноциты, экзоцитоз лимфоцитов, экстравазация эритроцитов, сателлитные некрозы, отек верхней части дермы, многочисленные мелкие фокусы лимфогистиоцитарной инфильтрации периваскулярной локализации в обоих слоях дермы (рис. 4).

После лечения с применением озонотерапии при достижении выраженного клинического эффекта в биоптатах кожи гиперкератоз эпидермиса стал менее выражен; отмечались менее интенсивный отек дермы, единичные мелкие фокусы лимфогистиоцитарной инфильтрации периваскулярной локализации в обоих слоях дермы и вблизи фокуса фиброза (рис. 5).

При очаговой склеродермии после перенесенной новой коронавирусной инфекции в биоптатах кожи до лечения отмечались многочисленные фокусы выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрации преимущественно линейного характера, периваскулярной локализации в ретикулярном слое дермы, а также гомогенизация отдельных коллагеновых волокон дермы и фиброз папиллярного слоя дермы (рис. 6).

После комплексного лечения с использованием озона отмечались единичные фокусы минимально выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрации преимущественно линейного характера, периваскулярной локализации в папиллярном и ретикулярном слоях дермы; выраженный фиброз папиллярного слоя дермы; гомогенизация отдельных коллагеновых волокон (рис. 7).

Результаты иммуногистохимического исследования всех биоптатов кожи показали, что озонотерапия способствует снижению экспрессии спайкового и нуклеокапсидного белков, что приводит к снижению их патологического влияния на структуры кожи (рис. 8).

Таким образом, в результате гистологических исследований были продемонстрированы морфологические изменения кожи при различных COVID-19-ассоциированных дерматозах. Иммуногистохимически подтвержденное наличие нуклеокапсидного и спайкового вирусных белков в клетках дермы доказывает прямую роль SARS-COV-2 в манифестации и обострении кожных заболеваний на фоне перенесенной коронавирусной инфекции. Результаты повторных морфологических и иммуногистохимических анализов фрагментов кожи после проведенного комплексного лечения с дополнительным применением озонотерапии показали выраженную эффективность данного метода терапии, проявляющуюся в уменьшении воспалительных явлений, а также снижении экспрессии вирусных белков в коже.

Обсуждение

Коронавирусная инфекция является частой причиной манифестации или обострения хронических дерматозов, в связи с чем возникает необходимость поиска безопасных и эффективных методов терапии. G. Martínez-Sánchez и соавт. (2020) показали, что при коронавирусной инфекции озонотерапия обладает цитопротективным действием, что проявляется высокой эффективностью ее в борьбе с повреждением органов, вызванным воспалением и окислительным стрессом [29].

A. Cenci и соавт. (2022) также изучили роль озонотерапии при коронавирусной инфекции и выявили ее иммунорегуляторные свойства [30]. Авторы пришли к мнению, что озонотерапия активизирует иммунный ответ, который в основном проявляется активацией Т-лимфоцитов и кишечной микробиоты, что может влиять на течение болезни.

M.E. Fernández-Cuadros и соавт. (2020) изучали физиологические основы и терапевтические возможности озонотерапии при COVID-19 и установили, что озон обладает биологическими свойствами, позволяющими использовать его в качестве альтернативной терапии на разных стадиях заражения SARS-CoV-2 [31]. Озон может инактивировать вирус путем прямого (O₃) или непрямого окисления (активные формы кислорода и липопероксиды), а также стимулировать клеточный и гуморальный иммунитет, что играет большую роль на ранней стадии заражения COVID-19. Озон улучшает газообмен, уменьшает воспаление и модулирует антиоксидантную систему, поэтому он может быть полезен при развитии цитокинового шторма, а также на этапе гипоксемии и/или полиорганной недостаточности [32]. Однако авторы не выявили существенного улучшения состояния пациентов с COVID-19, а отметили лишь улучшение лабораторных показателей, что проявлялось в снижении уровней интерлейкина 6, лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка и D-димера на фоне терапии озоном [32]. B. Yousefi и соавт. (2022) также продемонстрировали улучшение лабораторных показателей пациентов с COVID-19 без выраженного улучшения клинической картины заболевания [33].

Популярность озонотерапии в дерматологии связана с ее высокой эффективностью и безопасностью при лечении широкого спектра кожных заболеваний. Согласно мнению L. Tan и соавт. (2018), озонотерапия при вульгарном псориазе эффективна и безопасна, а ее результативность эквивалентна действию местных глюкокортикоидных препаратов [34]. J. Lu и соавт. (2018) показали, что озонотерапия может снизить колонизацию золотистого стафилококка и облегчить состояние пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени [35]. M. Currò и соавт. (2018) показали, что местная терапия озонированным маслом способствует ремоделированию тканей и снижению воспаления при ксеротическом облитерирующем баланите [36]. A.M. Ibrahim и соавт. (2020) применили озонотерапию при лечении больных с множественными остроконечными кондиломами и установили, что клинический эффект наблюдался в более чем 90% случаев [37]. M. Hassanien и соавт. (2018) применили озонотерапию в комплексном лечении пациентов с язвенными поражениями нижних конечностей при системной склеродермии. Пациенты, получавшие озонотерапию, в более короткие сроки достигли клинически значимого улучшения благодаря корригирующим и противовоспалительным свойствам озона [38]. F. Galluccio и соавт. (2022) описали клинический случай больного системной склеродермией, синдромом Рейно и отеком кистей рук, у которого озонотерапия способствовала улучшению клинических показателей и снижению функциональной недостаточности [39]. На сегодняшний день нет исследований, посвященных изучению роли озонотерапии в лечении дерматозов, связанных с коронавирусной инфекцией. В нашем исследовании впервые продемонстрирована клиническая, морфологическая и иммуногистохимическая эффективность озонотерапии у пациентов с COVID-19-ассоциированными дерматозами.

За время лечения и наблюдения не было зафиксировано побочных эффектов и нежелательных реакций на фоне озонотерапии, что позволяет говорить о клинической эффективности и безопасности данной методики.

Заключение

Коронавирусная инфекция часто становится причиной манифестации или обострения дерматозов. Установлено, что между периодом, прошедшим с момента заражения коронавирусной инфекцией и развитием обострения или манифестации дерматоза, не прослеживается корреляционной связи (r = 0,31; р > 0,05). Также не прослеживается связи между тяжестью течения SARS-CoV-2 и тяжестью течения дерматозов (r = 0,19; р = 0,084).

По результатам гистологического исследования установлено, что среди клеток воспаления доминируют лимфоциты, также в инфильтрате присутствуют немногочисленные макрофаги. Во всех образцах кожи инфильтрат более выражен в ретикулярном слое дермы, преимущественно периваскулярно, около волосяных фолликулов, сальных и потовых желез. Признаки деструктивного (некротического) васкулита не обнаружены ни в одном из образцов. Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи показали, что у пациентов с обострением или манифестацией кожного процесса после коронавирусной инфекции в биоптатах кожи обнаруживаются нуклеокапсидный и спайковый белки SARS-CoV-2.

Озонотерапия приводит к уменьшению воспалительных явлений и снижению концентрации вирусных белков в биоптатах кожи после лечения. Включение озонотерапии в схемы лечения пациентов с различными COVID-ассоциированными дерматозами приводит к регрессу до 80% высыпаний, значительно улучшая состояние пациентов. Регресс высыпаний в группе пациентов, получавших озонотерапию, оказался статистически значимо выше (р < 0,005). За период лечения не было зафиксировано клинически значимых побочных эффектов озонотерапии. Полученные результаты исследования позволили сделать выводы о клинической эффективности и безопасности озонотерапии у пациентов с COVID-19-ассоциированными дерматозами. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.