Сахарный диабет как симптом феохромоцитомы: клиническое наблюдение

Таблица 1. Уровень гормонов и биохимических показателей крови

Таблица 2. Уровень метанефринов и норметанефринов в суточной моче, мкг/сут

Таблица 3. Уровень свободных фракций метанефринов и норметанефринов в крови, нмоль/л

Таблица 4. Уровень гормонов в крови

Компьютерная томограмма органов брюшной полости пациентки Ч.

Введение

Феохромоцитома и параганглиома (Ф/ПГЛ) – редкие опухоли из хромаффинных клеток, продуцирующие большое количество биологически активных веществ (адреналин, норадреналин, дофамин) и развивающиеся из мозговой ткани надпочечников (80–85%) или паравертебральных ганглиев симпатической цепочки (15–20%) [1, 2].

Распространенность Ф/ПГЛ в общей популяции довольно низкая – от 1,5 до 1,6 случая на 10 тыс. Среди лиц с артериальной гипертензией таковая несколько выше – от 20 до 60 случаев на 10 тыс. Примерно у 76% больных феохромоцитома диагностируется посмертно [1].

В настоящее время выделяют два биохимических типа катехоламинпродуцирующих опухолей: адренергические и норадренергические. Продукция катехоламинов может вызывать совокупность неспецифических симптомов, часто приводящих к ошибочному диагнозу. Среди них наиболее часто отмечаются головная боль, сердцебиение, потливость и артериальная гипертензия [3–5]. Симптомы наблюдаются практически у 75% пациентов. У остальных больных патология протекает бессимптомно или с атипичными проявлениями, такими как дилатационная кардиомиопатия, боль в животе, нарушение дыхания, инфаркт миокарда, отек легких, гипертермия или кардиогенный шок [6, 7].

Многие проявления феохромоцитомы в условиях избытка катехоламинов хорошо известны. Однако нарушение метаболизма глюкозы и инсулина в данной клинической ситуации изучено недостаточно. В ряде зарубежных работ отмечена относительно частая встречаемость нарушения углеводного обмена, в том числе сахарного диабета, при данной патологии. Так, еще в 1912 г. в статье M. Herde сообщалось о гипергликемии и глюкозурии, связанных с феохромоцитомой [8]. В работах 1992, 1996 и 2001 гг. описаны случаи классических проявлений феохромоцитомы в сочетании с кетоацидозом, а также со значительной потребностью в инсулине, которая разрешалась удалением опухоли [8–10]. Согласно данным M. Moustaki и соавт., при Ф/ПГЛ распространенность сахарного диабета составляла около 50% [11]. При этом его проявления варьировались от легких инсулинорезистентных до глубоких инсулинодефицитных, таких как диабетический кетоацидоз и гипергликемическое гиперосмолярное состояние. По мнению ученых, у молодых пациентов с артериальной гипертензией и нормальной массой тела наличие сахарного диабета является ключевым фактором для постановки диагноза «феохромоцитома» [11]. Согласно другим данным, сахарный диабет имел место у 28% пациентов с кризовым течением феохромоциты и 14% пациентов с некризовым течением [12].

Классификация сахарного диабета, предложенная экспертами Всемирной организации здравоохранения в 2019 г., основана на ведущих этиопатогенетических механизмах развития гипергликемии [13, 14]. Новая классификация, так же как предыдущая [15], включает «другие специфические типы сахарного диабета», к которым относятся эндокринопатии, объединяющие заболевания с гиперсекрецией контринсулярных гормонов, – акромегалия, синдром Кушинга, глюкагонома, феохромоцитома и др.

Несмотря на доступность инструментальных методов диагностики, своевременное выявление и лечение хромаффинных опухолей остается актуальной задачей клинической медицины, от успешного решения которой зависит дальнейший прогноз.

В настоящей работе представлен клинический случай феохромоцитомы и сахарного диабета 2 типа, выявленных при первичной госпитализации пациентки по поводу декомпенсации углеводного обмена.

Клиническое наблюдение

Пациентка Ч. 37 лет поступила в эндокринологическое отделение Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского 26 июня 2020 г. с жалобами на сухость во рту и жажду, снижение массы тела на 5 кг в течение последних трех месяцев.

Из анамнеза известно, что больная в течение 11 лет страдала артериальной гипертензией, антигипертензивные препараты принимала нерегулярно. Примерно за два месяца до госпитализации появились сухость во рту, жажда и общая слабость.

При прохождении диспансеризации в анализе крови от 25 июня 2020 г. выявлено повышение уровня глюкозы плазмы до 19,6 ммоль/л. Больная обратилась за консультацией эндокринолога госпиталя и была госпитализирована в эндокринологическое отделение по неотложным показаниям.

По результатам обследования в отделении в общем анализе крови отмечено невыраженное снижение уровня гемоглобина – 116 г/л (табл. 1). Уровень эритроцитов составил 4,65 × 10¹² г/л, лейкоцитов – 10,9 × 10⁹ г/л, тромбоцитов – 267 × 10⁹ г/л. Скорость оседания эритроцитов была повышена до 31 мм/ч.

При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, почек патологии не обнаружено. В проекции правого надпочечника определялось кистозно-солидное округлое образование с четкими ровными контурами размером 3,1 × 2,3 × 2,8 см, в режиме с цветовым допплеровским картированием – единичный локус интранодулярного кровотока. Визуализация левого надпочечника была затруднена из-за кишечника.

На основании результатов обследования был установлен сахарный диабет (гипергликемия – до 24 ммоль/л, глюкозурия – до 28 ммоль/л, уровень гликированного гемоглина – 9%, С-пептида – 4,1 нг/мл).

На фоне назначенной инсулинотерапии в базис-болюсном режиме в дозе 44 ЕД/сут в сочетании с приемом метформина в дозе 1000 мг/сут на третьи – пятые сутки наблюдалось снижение гликемии натощак до 10 ммоль/л и постпрандальной гликемии до 11 ммоль/л.

Наличие стойкой артериальной гипертензии на фоне впервые выявленного сахарного диабета у 37-летней пациентки с нормальным весом (индекс массы тела – 24,7 кг/м²) и обнаруженное при ультразвуковом исследовании  от 26 июня 2020 г. новообразование в правом надпочечнике размером до 3,1 см определили необходимость поиска гормонально-активной опухоли надпочечников (феохромоцитомы).

В анализе суточной мочи обнаружен повышенный уровень норметанефринов – 2175,3 мкг/сут при нормальном уровне метанефринов (табл. 2).

Исследование в плазме крови свободных метанефринов и норметанефринов также выявило изолированное повышение уровня свободных норметанефринов до 4,26 нмоль/л (табл. 3).

Дообследование, предполагавшее определение уровня гормонов (табл. 4), проведение УЗИ щитовидной железы, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и исследование сосудов сетчатки, позволило исключить множественную эндокринную неоплазию 2а и 2б типов, а также синдром Хиппеля – Линдау.

УЗИ щитовидной железы: передне-задние размеры правой доли – 2,0 см (объем – 10,8 см³), левой доли – 1,8 см (объем – 8,4 см³), перешейка – 0,6 см, контуры волнистые, структура паренхимы выраженно перестроена за счет участков с пониженной эхогенностью, четко очерченные узловые образования отсутствуют.

МРТ гипофиза: форма гипофизарной ямки обычная, симметрия гипофиза не нарушена, размер фронтальной, вертикальной и сагиттальной плоскостей 1,5 × 0,5 × 1,0 см соответственно, что соответствует норме, патологических включений в ткани гипофиза не выявлено, гипофизарная воронка расположена по средней линии, селлярно-хиазмальная цистерна обычной конфигурации, перекрест зрительных нервов и кавернозные синусы без особенностей, патологические изменения гипофизарной зоны не обнаружены.

Пациентке Ч. была проведена компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением органов брюшной полости и таза (рисунок).

КТ органов брюшной полости и таза: новообразования в правом надпочечнике размером 3,2 × 2,1 см (плотность – 39 ЕН) и левом надпочечнике размером 1,3 × 3,0 см (плотность – 31 ЕН).

Согласно результатам обследования, установлен диагноз: двусторонняя феохромоцитома, изолированный норадреналиновый тип секреции, симптоматическая артериальная гипертензия третьей степени, сахарный диабет вследствие феохромоцитомы.

Пациентке была подобрана антигипертензивная и инcулинотерапия в базис-болюсном режиме.

Больная была выписана с рекомендацией проконсультироваться у специалистов Эндокринологического научного центра, от которой она временно воздержалась.

В октябре 2020 г. во время суточного дежурства у пациентки случился гипертонический криз с повышением артериального давления до 260/140 мм рт. ст., на фоне которого развился ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии с легким центральным правосторонним гемипарезом. Больная была госпитализирована в неврологическое отделение Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского. Углеводный обмен на момент поступления и в период госпитализации был компенсирован базис-болюсной инсулинотерапией и приемом метформина. На 28 октября 2020 г. уровень гликированного гемоглобина составлял 6,8%.

После стабилизации состояния пациентка была проконсультирована специалистами Эндокринологического научного центра, в частности ей было рекомендовано продолжить предоперационную кардиотропную терапию (доксазозин, бисопролол, амлодипин) с последующей госпитализацией.

Пациентка от запланированной даты госпитализации отказалась.

В ноябре 2020 г. в домашних условиях, вероятно, на фоне очередного феохромоцитомного криза наступил летальный исход.

Обсуждение

У пациентов с Ф/ПГЛ патогенез сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе многофакторный: нарушение секреции и дефицит инсулина, дефекты в передаче сигналов инсулина, а также увеличение образования эндогенной глюкозы и нарушение экзогенного поглощения глюкозы. При Ф/ПГЛ основными механизмами изменений гомеостаза глюкозы, связанных с гиперсекрецией катехоламинов, являются нарушение секреции инсулина и глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), а также повышение инсулинорезистентности. В связи с различием в сродстве адреналина и норадреналина с адренергическими рецепторами секреторный фенотип опухоли может по-разному влиять на метаболизм глюкозы у пациентов с Ф/ПГЛ. Адреналин характеризуется более высоким сродством с адренергическими α2-рецепторами, которые подавляют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. И наоборот, норадреналин обладает более высоким сродством с α-рецепторами, которые повышают резистентность к инсулину вследствие увеличения уровня свободных жирных кислот, секреции глюкагона и поглощения глюкозы мышцами. Норадреналин может ингибировать секрецию ГПП-1 через адренергические α1- и/или α2-рецепторы [16]. Так, в исследовании K. Harada и соавт. было показано, что адреналин способен увеличивать секрецию ГПП-1 через адренергические рецепторы α1, α2 и β1 [17]. Будущие исследования помогут выявить связь между уровнем ГПП-1 и типом секреции катехоламинов у пациентов с Ф/ПГЛ.

Согласно консенсусу рабочей группы по эндокринной гипертензии Европейского общества по артериальной гипертензии 2020 г. [18], наличие гипертензии и сахарного диабета при нормальной массе тела (индекс массы тела – менее 25 кг/м²) у пациентов в возрасте до 50 лет должно вызывать серьезное подозрение в отношении Ф/ПГЛ, поэтому в данной популяции рекомендуется биохимическое тестирование [19]. При вторичном сахарном диабете целесообразен персонализированный терапевтический подход исходя из секреторного фенотипа. Адренергический фенотип, тесно связанный со снижением секреции инсулина, предполагает назначение инсулина с последующим снижением его дозы или отменой после операции. При норадренергическом фенотипе, преимущественно ассоциированном с повышенной инсулинорезистентностью, назначают диету, метформин или другие пероральные сахароснижающие препараты. Возможно также рассмотреть вопрос о применении агонистов рецепторов ГПП-1, так как считается, что у пациентов с Ф/ПГЛ секреция ГПП-1 может быть нарушена.

Своевременное оперативное удаление феохромоцитомы практически в 80% случаев приводит к исчезновению гипергликемии и артериальной гипертензии [11]. Следовательно, ранняя диагностика злокачественной феохромоцитомы у лиц с атипичными проявлениями хромаффинсекретирующей опухоли крайне важна [20, 21]. Однако необходимо учитывать, что после хирургической резекции опухоли возможно повышение частоты эпизодов гипогликемий [22], что требует тщательного динамического наблюдения. По разным данным, таковая может составлять от 13% [23] до 21% [24].

В школах сахарного диабета, гипертонической болезни, эндокринных заболеваний необходимо заниматься психологическим консультированием, а также информационно-разъяснительной работой индивидуально и в группах в отношении особенностей вторичных заболеваний, хромаффинных опухолей в целом и феохромоцитом в частности.

Выводы

Представленный клинический случай позволяет сделать следующие выводы.

1. Дифференциальная диагностика при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа у лиц с гипертонической болезнью должна включать поиск новообразования в надпочечниках (феохромоцитомы).
2. При обнаружении феохромоцитомы у страдающих сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью хирургическое лечение является жизнеспасающим. Оно приводит к компенсации сахарного диабета или излечению от него, если развитие было обусловлено феохромоцитомой.
3. После оперативного лечения пациенты нуждаются в динамическом наблюдении с целью оценки возможной гипогликемии и своевременной ее коррекции.
4. Психологическая подготовка пациентов к хирургическому лечению требует участия врачей разных специальностей (кардиолог, эндокринолог, хирург, психотерапевт), что позволит улучшить прогноз.