Телмисартан и его фиксированные комбинации в современной стратегии лечения артериальной гипертензии

Введение

Повышенное артериальное давление (АД) остается одной из центральных проблем в кардиологической практике [1], и его медико-социальная значимость определяется не только широкой распространенностью, но и ключевой ролью в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, от 30 до 45% взрослого населения в мире имеют диагноз артериальной гипертензии (АГ), а в возрастной группе старше 60 лет этот показатель достигает 60% и более [2]. Данные исследования Global Burden of Disease подтверждают, что высокое АД является главным модифицируемым фактором риска, ежегодно приводящим к 10,4 млн смертей по всему миру, что актуализирует поиск более эффективных методов контроля этого состояния [3].

Ключевым звеном патогенеза АГ признана гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), определяющая центральную роль фармакологической блокады РААС в современной антигипертензивной терапии [1]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), или сартаны, наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), занимают основное место в терапевтической стратегии контроля АД [1]. В отношении снижения кардиоваскулярных рисков сартаны демонстрируют сопоставимую с иАПФ эффективность [4, 5]. Вместе с тем терапевтический профиль БРА характеризуется лучшей переносимостью, что является прямым следствием селективности их фармакологического действия [6]. В частности, в отличие от иАПФ, которые опосредованно влияют на различные медиаторные системы, сартаны целенаправленно блокируют рецепторы ангиотензина II первого типа (АТ1-рецепторы), не нарушая метаболизм брадикинина [6]. Именно этим механизмом обусловлена крайне низкая частота развития таких нежелательных явлений, как ангионевротический отек и сухой кашель, которые часто служат причиной отмены иАПФ [6]. Кроме того, сартаны демонстрируют ряд плейотропных эффектов, благоприятно влияющих на долгосрочный прогноз пациентов. Как предполагается, это связано в том числе со стимуляцией ангиотензином II рецепторов, отличных от AT1-рецепторов (блокированных БРА). Важно отметить, что подобных результатов нельзя достичь при использовании иАПФ с иным механизмом действия [7–10]. Важнейшим из данных дополнительных эффектов является церебропротекция: терапия БРА ассоциирована со снижением риска развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, а также с более медленным темпом прогрессирования когнитивных нарушений в пожилом возрасте [7–10].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано восемь представителей класса сартанов: азилсартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, телмисартан, фимасартан, эпросартан [11]. По результатам многочисленных метаанализов подтверждено, что фармакотерапия сартанами обеспечивает не только стабильное снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), но и достоверное уменьшение риска сердечно-сосудистой смертности и цереброваскулярных осложнений [12–15]. Несмотря на общность класс-эффектов, отдельные представители БРА обладают уникальными фармакокинетическими и клинико-фармакологическими профилями, что обусловливает необходимость дифференцированного подхода к их назначению. В фокусе настоящего обзора – телмисартан и его фиксированные комбинации, которые по антигипертензивной эффективности занимают лидирующие позиции в своей фармакологической группе [16–18].

Фармакологические и клинические преимущества телмисартана

Телмисартан занимает особое положение в классе БРА благодаря уникальной комбинации фармакологических свойств и доказанных клинических преимуществ [16]. В отличие от ряда других представителей класса, он является исходно активной лекарственной формой, что обеспечивает предсказуемый терапевтический эффект даже у пациентов с нарушениями функции печени [16]. Его фармакокинетический профиль характеризуется наибольшим периодом полувыведения и одной из самых высоких степеней сродства к АТ1-рецепторам, что не только гарантирует стабильный 24-часовой контроль АД, но и создает основу для надежной защиты от утренних подъемов АД и сохранения должного контроля АД в условиях возможного пропуска приема очередной дозы препарата [16, 19].

Особую клиническую значимость приобретает выраженная липофильность телмисартана и исключительно высокий объем распределения, обеспечивающие его эффективное проникновение в ткани и реализацию не только системной, но и тканевой блокады РААС [16, 19]. Этот механизм лежит в основе глубокой органопротекции, проявляющейся в способности вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, снижать артериальную жесткость и демонстрировать нефро- и церебропротективные свойства [20].

Уникальным свойством телмисартана является его способность мощно активировать PPAR-γ рецепторы (англ. peroxisome proliferator activated receptors-γ; рецепторы-γ, активируемые пероксисомными пролифераторами), представляющие собой дополнительные регуляторы гликемического и липидного профиля, а также чувствительности тканей к сигналам инсулина, что определяет благоприятное влияние терапии препаратом на инсулинорезистентность и усиливает кардиометаболические преимущества терапии [20, 21]. Многочисленные исследования подтверждают способность препарата снижать инсулинорезистентность [22, 23] и уменьшать объем висцеральной жировой ткани [24, 25]. Согласно данным метаанализа N. Suksomboon и соавт. [26], телмисартан превосходит других представителей класса БРА по выраженности положительного воздействия на чувствительность периферических тканей к инсулину. Это подтверждается достоверным снижением уровня гликемии натощак и повышением концентрации адипонектина (адипокина с органопротективными свойствами) у пациентов с АГ в сочетании с инсулинорезистентностью или сахарным диабетом (СД) 2 типа.

В крупном международном исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) [27], посвященном лечению пациентов высокого риска с наличием сердечно-сосудистых заболеваний или СД, проводился сравнительный анализ эффективности и безопасности, а также влияния на прогноз иАПФ рамиприла (10 мг/сут), БРА телмисартана (80 мг/сут) и их комбинации (в настоящее время в клинической практике иАПФ и БРА одновременно не применяются). По результатам наблюдения (56 месяцев) было установлено, что телмисартан продемонстрировал не меньшую эффективность в отношении снижения риска наступления первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) по сравнению с рамиприлом (16,7% против 16,5% соответственно; относительный риск 1,01; 95% доверительный интервал 0,94–1,09). При этом группа телмисартана характеризовалась статистически значимо более благоприятным профилем переносимости с меньшей частотой развития кашля (1,1% против 4,2%; p < 0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; p = 0,01) и меньшей частотой прерывания терапии [27]. Таким образом, телмисартан показал сопоставимое с иАПФ улучшение прогноза и снижение риска неблагоприятных событий, но при этом имел превосходящий профиль переносимости и безопасности терапии, в то время как комбинация двух препаратов не обеспечивала дополнительных преимуществ, но значимо увеличивала риск развития нежелательных реакций.

Способность телмисартана реализовывать защиту сердца как органа-мишени АГ была подтверждена в рамках дополнительных анализов исследований ONTARGET и TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), в которые включали пациентов высокого кардиоваскулярного риска на фоне контролируемого АД. Данные этих субанализов свидетельствуют о том, что телмисартан по эффективности в регрессе гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) не уступал иАПФ рамиприлу и превосходил его по переносимости [27, 28]. При сравнении с плацебо телмисартан не только продемонстрировал статистически значимо более высокую антигипертензивную эффективность, но и проявил выраженное органопротективное действие, заключавшееся в снижении вероятности развития новых случаев ГЛЖ на 37% [28]. Такие результаты позволяют утверждать, что телмисартан не только способен уменьшать выраженность уже существующей ГЛЖ, но и демонстрирует превентивные эффекты в отношении формирования данного органного поражения, то есть в клинической практике своевременное включение в схему терапии телмисартана в сочетании с контролем АД представляет собой эффективную стратегию кардиопротекции.

Важным практическим преимуществом является профиль фармакокинетики препарата: отсутствие метаболизма через систему цитохрома P450 минимизирует лекарственные взаимодействия, а преимущественно печеночный путь выведения (до 98%) позволяет применять телмисартан без коррекции дозировки при различных стадиях хронической болезни почек (ХБП) [16, 19].

Согласно данным международных исследований PRISMA I и II, телмисартан продемонстрировал превосходство над рамиприлом в контроле АД на протяжении всех суток, с особенно выраженным преимуществом в последние шесть часов действия препарата, то есть в наиболее опасный с точки зрения сосудистых осложнений утренний период [29, 30]. Известно, что утренний подъем АД ассоциируется с увеличением риска развития ИМ на 40%, а инсульта – на 39% [31, 32]. В связи с этим контроль АД на протяжении всех суток связан с наилучшим влиянием на прогноз, именно поэтому стабильный антигипертензивный эффект телмисартана в течение 24 часов так значим с точки зрения минимизации рисков развития осложнений АГ и снижения смертности пациентов [31, 32]. Объединенный анализ исследований PRISMA I и II подтвердил статистически значимо более выраженное снижение среднесуточных показателей АД в группе телмисартана (-14,1/-9,6 мм рт. ст. против -11,1/-7,2 мм рт. ст. в группе рамиприла), при этом разница в эффективности в критические утренние часы достигала 4,8/3,3 мм рт. ст. в пользу первого препарата (p ≤ 0,0001) [33]. По другим данным, телмисартан не уступал амлодипину, считающемуся эталоном в контроле утренней динамики АД [34, 35], демонстрируя лучшую переносимость по сравнению с иАПФ [36] и превосходство по антигипертензивной эффективности над другими представителями класса БРА [37–41].

Таким образом, уникальные фармакокинетические преимущества телмисартана, в частности его способность обеспечивать стабильный циркадный контроль АД с особым акцентом на критически важный утренний период, определяют его высокую клиническую ценность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание органопротективных и метаболических эффектов с оптимальным антигипертензивным действием делает телмисартан препаратом выбора для современных стратегий лечения АГ, особенно у пациентов с метаболическими нарушениями и высоким кардиоваскулярным риском.

Фиксированные комбинации с телмисартаном

Современные стандарты лечения АГ предписывают начинать антигипертензивную терапию сразу с комбинации препаратов для большинства пациентов [1]. Приоритет отдается использованию фиксированных комбинаций антигипертензивных средств, что соответствует принципу «одной таблетки» и направлено на повышение приверженности к лечению [1, 42]. Отступление от данного подхода допустимо лишь в отдельных клинических ситуациях: например, при лечении пациентов с низким сердечно-сосудистым риском и уровнем АД ниже 150/90 мм рт. ст., лиц старше 80 лет, а также больных с диагностированным синдромом старческой астении, где требуется более осторожное титрование доз [1, 42].

Стратегия оптимизации комбинированной терапии на основе БРА предполагает их рациональное сочетание с тиазидными/тиазидоподобными диуретиками или антагонистами кальция (АК). В подобных комбинациях реализован принцип фармакологического синергизма, что позволяет достигать стабильного контроля АД в короткие сроки [1, 42]. В контексте выбора конкретных лекарственных средств особый интерес представляют современные фиксированные комбинации, обеспечивающие соблюдение ключевых принципов антигипертензивной терапии. На российском фармацевтическом рынке этому критерию соответствуют препараты Темлатенз® [43] и Актитенз® [44] производства компании ООО «ПАНБИО ФАРМ» (Россия), дающие клиницистам гибкие возможности для персонализированного подхода. Темлатенз® представляет собой комбинацию гидрохлоротиазида (ГХТ) и телмисартана, этот препарат доступен в дозировках 12,5 + 40 мг и 12,5 + 80 мг. Актитенз® является фиксированной комбинацией амлодипина и телмисартана и предлагает четыре варианта дозировок: 5 + 40 мг, 10 + 40 мг, 5 + 80 мг, 10 + 80 мг, что позволяет индивидуализировать терапию у пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском, которым необходим стабильный контроль АД.

Комбинации такого типа являются, несомненно, рациональными, поскольку отвечают основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивной терапии у пациентов с АГ в сочетании с поражением органов-мишеней, и/или СД, и/или ХБП: в подобных клинических ситуациях рекомендуется начинать лечение с комбинации блокатора РААС с АК или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком (при ХБП 4 и 5 стадии – с петлевым диуретиком) в связи с наилучшим влиянием этих комбинаций на частоту достижения целевого АД и снижение сердечно-сосудистого риска, а также с органопротективным потенциалом блокады РААС [1].

Клиническая эффективность фиксированной комбинации телмисартана и гидрохлоротиазида

ГХТ, будучи тиазидным диуретиком, реализует свой антигипертензивный эффект преимущественно через усиление почечной экскреции ионов натрия и хлора [45].

Добавление к ГХТ блокатора РААС, в частности телмисартана, усиливает антигипертензивный эффект, а также нивелирует потенциальные риски нежелательных реакций на фоне монотерапии данным диуретиком, обеспечивая значительные терапевтические преимущества комбинированной терапии [46]. С точки зрения клинической значимости наличие фиксированной комбинации телмисартана и ГХТ представляет особую ценность для практического здравоохранения. Данная комбинация объединяет препараты с взаимодополняющими механизмами действия, демонстрирующие не только синергизм антигипертензивного эффекта, но и благоприятный профиль безопасности, подтвержденный многочисленными клиническими исследованиями и длительным опытом применения [47–49].

В рамках масштабного наблюдательного исследования MICCAT-2 (Micardis Community Ambulatory Monitoring Trial) [17], проводившегося в условиях реальной клинической практики, была изучена эффективность телмисартана в режиме монотерапии и в комбинации с ГХТ. В исследовании участвовали 1619 пациентов с неконтролируемой АГ, часть из которых ранее уже получала антигипертензивную терапию. Протокол лечения предусматривал гибкое титрование доз: терапию начинали с телмисартана 40 мг/сут, с последующим увеличением дозы до 80 мг/сут при недостаточном контроле АД (> 140/85 мм рт. ст.). При сохранении повышенных значений АД через 4 недели к терапии добавляли ГХТ в дозе 12,5 мг. После 8-недельного курса терапии с титрованием доз (телмисартан в дозе 40–80 мг с возможным добавлением ГХТ в дозе 12,5 мг) было зафиксировано статистически значимое снижение среднесуточного АД во всей когорте пациентов на -10,7/-6,5 мм рт. ст. (p < 0,0001), при этом у ранее не леченных пациентов снижение достигло -12/-8 мм рт. ст., а у пациентов, уже получавших терапию, – -8/-5 мм рт. ст. В подгруппе пациентов с исходным среднесуточным АД ≥ 130/85 мм рт. ст. снижение составило -16,8/-11,4 мм рт. ст. По завершении лечения целевые уровни АД были достигнуты у 70% пациентов по критериям суточного мониторирования АД (СМАД) и у 79% – по критериям офисного измерения, а это в свою очередь иллюстрирует надежный антигипертензивный эффект телмисартана и его комбинаций в условиях рутинной клинической практики [17].

В 2001 г. было проведено одно из наиболее масштабных сравнительных исследований по оценке антигипертензивной эффективности монотерапии телмисартаном в дозе 80 мг и фиксированной комбинации телмисартана (80 мг) с ГХТ (12,5 мг) [47]. В исследовании участвовали 818 пациентов с эссенциальной АГ легкой и средней степени тяжести, у которых сохранялся недостаточный контроль АД на фоне предшествующей монотерапии телмисартаном. После 8-недельного открытого периода пациенты (средний возраст 55,3 года; диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст.) были рандомизированы в две группы: приема фиксированной комбинации телмисартана, 80 мг + ГХТ, 12,5 мг один раз в сутки (n = 246) или продолжения монотерапии телмисартаном в дозе 80 мг/сут (n = 245). По завершении 8-недельного двойного слепого периода лечения в группе комбинированной терапии было зарегистрировано статистически значимо более выраженное снижение АД по сравнению с монотерапией – дополнительное уменьшение показателей АД составило 5,7/3,1 мм рт. ст. (p < 0,01). Целевые значения САД были достигнуты у 85% пациентов, получавших комбинированную терапию, против 60% в группе монотерапии [47].

В 2013 г. S.E. Kjeldsen и соавт. [48] представили результаты объединенного анализа семи рандомизированных клинических исследований, посвященного изучению антигипертензивной эффективности и переносимости фиксированных комбинаций телмисартана с ГХТ в сравнении с монотерапией телмисартаном. Исследование охватило 3654 пациента с АГ 1–3 степени, из которых 688 человек (18,8%) сформировали группу лиц старше 65 лет, а 2966 пациентов (81,2%) – группу моложе 65 лет. Продолжительность наблюдения в среднем составила восемь недель. Средний уровень АД в группе пациентов ≥ 65 лет составлял 165,8/100,7 мм рт. ст., тогда как в группе до 65 лет – 157,8/101,8 мм рт. ст.

В ходе работы оценивались дозировки телмисартана – 40–80 мг и ГХТ – 12,5–25 мг. По результатам анализа продемонстрировано значительное преимущество комбинированной терапии перед монотерапией телмисартаном. Наиболее выраженное снижение САД наблюдалось при использовании комбинации телмисартана, 80 мг + ГХТ, 25 мг, особенно среди пациентов с исходно высокими показателями АД. В популяции лиц в возрасте 65 лет и старше снижение САД в подгруппах с исходным уровнем < 150, 150–160, 160–170 и ≥ 170 мм рт. ст. достигло 15,7; 21,6; 30,0 и 35,5 мм рт. ст. соответственно. Среди пациентов моложе 65 лет соответствующие показатели находились на уровне 18,7; 24,7; 30,8 и 40,7 мм рт. ст. Аналогичная закономерность наблюдалась и в отношении ДАД. Применение комбинации телмисартана, 80 мг + ГХТ, 25 мг обеспечило максимальное снижение ДАД во всех подгруппах: у пациентов 65 лет и старше – на 17,7; 18,6 и 21,8 мм рт. ст. при исходном ДАД < 100, 100–105 и ≥ 105 мм рт. ст. соответственно. В более молодой возрастной группе снижение составило 16,4; 17,2 и 20,2 мм рт. ст. Суммарное снижение АД в группе пациентов 65 лет и старше на фоне приема комбинации телмисартана, 80 мг + ГХТ, 25 мг достигло 30,1/19,0 мм рт. ст., что существенно превышало эффект монотерапии телмисартаном, 80 мг (21,7/13,0 мм рт. ст.). При этом комбинированная терапия продемонстрировала сопоставимый с монотерапией и плацебо профиль переносимости в обеих возрастных группах, подтверждая ее благоприятное соотношение эффективности и безопасности [48].

Фиксированная комбинация телмисартана с ГХТ обеспечивает высокую эффективность при объем-зависимых механизмах повышения АД, что наблюдается при так называемой солечувствительной АГ [50], избыточной массе тела и ожирении [51], а также в период перименопаузы [52], при этом телмисартан нивелирует характерные для диуретика метаболические нарушения.

Клиническая эффективность фиксированной комбинации телмисартана и амлодипина

Уникальной характеристикой комбинации амлодипина и телмисартана является ее сверхдлительное действие, обусловленное продолжительным периодом полувыведения: 24–30 часов для телмисартана и 35–50 часов для амлодипина [53–57]. Данное свойство обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект на протяжении всех суток, минимизирует вариабельность АД и гарантирует надежный контроль АД в критически важные утренние часы [18, 58].

Анализ данных клинических исследований показывает значительные преимущества фиксированной комбинации амлодипина и телмисартана перед монотерапией амлодипином [18]. В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 947 пациентов (средний возраст 56,5 года) комбинация амлодипина и телмисартана в дозах 10 + 80 мг и 10 + 40 мг обеспечила статистически значимое (p < 0,001) дополнительное снижение офисного АД на 3,9/2,8 и 3,7/2,8 мм рт. ст. соответственно по сравнению с монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Доля пациентов, достигших целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.), в группах комбинированной терапии составила 60,3–66,5% против 50,2–51,1% в группе монотерапии [18].

В другом, 12-недельном исследовании с участием пациентов с АГ 2 степени применение фиксированной комбинации амлодипина и телмисартана в дозе 5 + 40 мг обеспечило значительно более выраженное снижение АД (-27,4/-20,1%) по сравнению с монотерапией амлодипином 5 мг (-16,6/-13,3%), p < 0,05. Ответ на терапию в виде достижения АД < 130/80 мм рт. ст. наблюдался у 87,3% пациентов в группе комбинированной терапии против 69,3% в группе монотерапии (р < 0,05) [58].

По данным международного исследования с участием 858 пациентов со средним исходным АД 185,4/103,3 мм рт. ст. была подтверждена высокая эффективность комбинации амлодипина и телмисартана (10 + 80 мг) при тяжелой гипертензии. Через восемь недель терапии зафиксировано снижение АД на 47,5/18,7 мм рт. ст., что значительно превосходило результаты монотерапии телмисартаном (p < 0,0001) и амлодипином (p = 0,0002). Преимущество комбинированной терапии было отмечено уже с первой недели применения [59].

В рандомизированном двойном слепом исследовании T.W. Littlejohn и соавт. [60] с участием 1461 пациента максимальное снижение АД достигло -26,4/-20,1 мм рт. ст. при использовании комбинации телмисартана (80 мг) с амлодипином (10 мг), и оно сопровождалось достижением целевого уровня АД у 76,5% пациентов. Важно отметить, что частота периферических отеков в группе комбинированной терапии (11,3%) была существенно ниже, чем при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг (17,8%).

Согласно рost-hoc анализу восьми рандомизированных двойных слепых исследований, проведенному S. Neldam и соавт. [61], стартовая терапия фиксированной комбинацией телмисартана и амлодипина позволяет достичь целевых значений АД быстрее и эффективнее, чем монотерапия отдельными препаратами (телмисартан и амлодипин). Анализ эффективности проводился на самых ранних сроках лечения – на первой, второй и/или четвертой неделе. Показано, что у пациентов, начавших лечение с комбинированной терапии, снижение САД и ДАД было более выраженным (p < 0,0001), чем у больных, принимавших один препарат. При этом частота достижения целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.), а также отдельных целевых показателей САД (< 140 мм рт. ст.) и ДАД (< 90 мм рт. ст.) была статистически значимо выше во всех временных точках (p < 0,05). Кроме того, у пациентов, у которых ранее не удавалось достичь контроля АД с помощью монотерапии, переход на комбинацию телмисартана с амлодипином также приводил к значительно более выраженному снижению АД (p < 0,05) и повышал вероятность достижения целевых значений. Таким образом, комбинированная терапия телмисартаном и амлодипином является эффективной стратегией как для начального лечения АГ, обеспечивая более быстрое достижение контроля, так и для усиления терапии у пациентов с неконтролируемым давлением на фоне приема одного препарата [61].

В исследовании R. Fogari и соавт. [62] продемонстрировано, что добавление телмисартана (80 мг) к амлодипину (10 мг) не только усиливает антигипертензивный эффект (-28,1/-21,7 мм рт. ст.), но и существенно уменьшает выраженность периферических отеков: прирост объема лодыжек составил 7,9% против 26,7% при монотерапии амлодипином (p < 0,01).

Необходимо отметить, что важной проблемой в кардиологии является высокая вариабельность АД, которая сама по себе служит независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [63]. Одним из интегральных показателей, характеризующих вариабельность АД в динамике на фоне лечения, является индекс сглаживания (ИС, англ. smoothness index) [64]. Этот показатель рассчитывается на основе данных СМАД в динамике – до начала лечения и на его фоне, когда имеются признаки достижения целевых уровней АД. Формула расчета отдельно для САД и ДАД представляет собой отношение усредненного снижения АД за каждый час к стандартному отклонению этого показателя (то есть, по сути, к вариабельности АД) [61, 62]. Высокий ИС (превышающий 1,0) свидетельствует о мощном и равномерном антигипертензивном эффекте в течение суток [61]. В отличие от стандартного параметра T/P (Т (trough) – величина остаточного гипотензивного действия, Р (peak) — величина максимального гипотензивного эффекта) ИС учитывает не только степень, но и равномерность снижения АД, обратно коррелируя с его вариабельностью [64].

Наиболее важным аспектом ИС для практического применения является его прогностическая ценность в отношении органопротекции [65]. В исследованиях демонстрируется, что ИС служит независимым предиктором регресса поражений органов-мишеней [66]. В частности, установлена корреляция высоких значений ИС со снижением массы миокарда левого желудочка и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [67, 68]. Примечательно, что в этих же исследованиях аналогичных корреляций с уровнем офисного или среднесуточного АД, а также с отношением T/P выявлено не было [67, 68]. Следовательно, ИС представляет собой интегральный показатель, сочетающий оценку эффективности антигипертензивной терапии и ее прогностической значимости для органной защиты.

В этой связи особый интерес представляют результаты метаанализа G. Parati и соавт. [69], посвященного сравнительной оценке стабильности суточного антигипертензивного эффекта различных препаратов на основе ИС. В основу работы легли данные программы клинических исследований телмисартана с применением СМАД. В анализ были включены 11 проспективных рандомизированных исследований (n = 5188). Дизайн исследований варьировался и включал плацебо-контролируемые работы и открытые протоколы продолжительностью от 4 до 14 недель. Изучались различные режимы терапии: монотерапия телмисартаном (40 и 80 мг), лозартаном (50 мг), валсартаном (80 и 160 мг), рамиприлом (10 мг), амлодипином (5 мг), а также их комбинации с ГХТ. Ключевым выводом работы стало то, что монотерапия телмисартаном в дозе 80 мг обеспечивала достоверно более высокие значения ИС (p < 0,05), чем все другие режимы монотерапии, а все комбинированные режимы превосходили по этому показателю монотерапию. Наиболее благоприятный профиль ИС был ассоциирован с терапией на основе телмисартана и амлодипина, что подчеркивает потенциал данной комбинации для обеспечения стабильного суточного контроля АД [69].

Специальный объединенный анализ данных десяти клинических исследований [70] был посвящен сравнительной оценке влияния на ИС фиксированной комбинации амлодипина с телмисартаном в различных дозировках (5 и 40 мг, 10 и 40 мг, 5 и 80 мг, 10 и 80 мг). Сравнение проводилось с монотерапией максимальными дозами антигипертензивных препаратов (амлодипин, 10 мг; рамиприл, 10 мг; телмисартан, 80 мг; валсартан, 160 мг) и плацебо. В анализ вошли данные 4294 пациентов со средним исходным офисным АД 155,0/99,4 мм рт. ст. Результаты показали статистически значимое (p < 0,0001) превосходство комбинированной терапии. Среднее значение ИС для САД/ДАД в группе фиксированной комбинации амлодипина с телмисартаном составило 1,81/1,51, что существенно превысило показатели монотерапии телмисартаном, 80 мг (1,12/0,90); амлодипином, 10 мг (1,33/1,09); валсартаном, 160 мг (1,01/0,81); рамиприлом, 10 мг (0,83/0,63); плацебо (0,23/0,18) [70]. Полученные данные свидетельствуют о том, что именно фиксированная комбинация амлодипина и телмисартана обеспечивает наиболее мощный и стабильный суточный контроль АД, демонстрируя оптимальный баланс между степенью снижения давления и минимизацией его вариабельности.

Таким образом, комбинация телмисартана с амлодипином обеспечивает не только мощный антигипертензивный эффект, но и оптимальный суточный контроль АД с благоприятным профилем безопасности, что подтверждено результатами многочисленных клинических исследований [29, 30, 71].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, опубликованном в 2023 г. M. Xie и соавт. [72], была оценена эффективность антигипертензивных препаратов в виде фиксированных комбинаций в одной таблетке у пациентов с неконтролируемой АГ. В итоговый анализ вошло 32 исследования, общее количество участников в которых составило 16 273. Анализ показал, что именно при использовании комбинации телмисартана с амлодипином продемонстрирована наивысшая эффективность по такому ключевому показателю, как частота контроля АД, среди всех сравниваемых препаратов. Помимо этого, результаты исследования свидетельствуют о том, что антигипертензивные препараты в виде фиксированных комбинаций превосходят по эффективности монотерапию. Было также установлено, что комбинированные препараты из класса БРА + АК, к которому и относится телмисартан с амлодипином, обладают преимуществами в снижении как САД, так и ДАД, а также в достижении целевых показателей контроля АГ [72].

Заключение

Достижение целевых значений АД – ключевая задача при ведении пациентов с АГ. В контексте ее решения антигипертензивная терапия, основанная на приеме телмисартана, представляет собой один из высокоэффективных инструментов для долгосрочного контроля АД, что обусловлено его высокой гипотензивной активностью и благоприятным профилем переносимости. Широкий спектр клинических исследований подтверждает не только эффективность монотерапии телмисартаном, но и выраженные преимущества его фиксированных комбинаций. Применение фиксированной комбинации телмисартана с ГХТ (препарат Темлатенз®, «ПАНБИО ФАРМ») эффективно при задержке жидкости в организме пациента и объем-зависимых механизмах повышения АД с формированием солечувствительной АГ. Комбинация с амлодипином (препарат Актитенз®, «ПАНБИО ФАРМ») демонстрирует синергизм действия, мощный антигипертензивный эффект и возможность коррекции повышенной вариабельности АД, а также дополнительные антиатеросклеротические и антиангинальные эффекты. Можно сделать вывод, что телмисартан и его фиксированные комбинации представляют собой эффективный, безопасный и патогенетически обоснованный инструмент для достижения целевых значений АД и снижения кардиоваскулярного риска и должны широко применяться в реальной клинической практике. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.