Сепсис-индуцированная дисфункция печени: современная диагностика и стратегии лечения

Классификация инфекционного процесса и критерии диагностики сепсиса

Cепсис – патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекционный агент различной природы (бактериальный, вирусный, грибковый). Сепсис, тяжелый сепсис и септический шок являются одними из ведущих причин госпитализации и смерти. Ежегодно во всем мире регистрируют около 20 млн случаев сепсиса, показатели смертности при которых варьируются от 30 до 50% [1, 2].

Изучение патогенеза сепсиса и разработка новых направлений терапии не привели к значительному снижению летальности. В настоящее время она остается высокой.

Основная причина смерти при сепсисе связана с развитием синдрома полиорганной дисфункции, в частности с прогрессирующей печеночной недостаточностью [1, 3, 4].

Тяжелый сепсис и септический шок, будучи наиболее тяжелыми формами воспалительной реакции организма, сопровождаются нарушением функций органов и систем, удаленных от основного очага инфекции. При полиорганной недостаточности с примерно одинаковой частотой нарушаются функции сердечно-сосудистой (60,2%) и центральной нервной системы (60,2%), почек (60,2%), печени (56,1%) [4].

Среди органов, поражаемых при септических состояниях, печень занимает особое место. Участвуя в ответе на системную воспалительную реакцию, она регулирует широкий спектр метаболических и защитных реакций. Установлено, что прогрессирование печеночной недостаточности коррелирует с повышенным риском летального исхода. Поэтому актуальными задачами медицины критических состояний являются своевременная диагностика осложнений септического процесса и их коррекция [3–5].

Эпидемиология

По данным многочисленных исследований, частота сепсиса в индустриально развитых странах достигает 50–100 случаев на 100 тыс. населения [1–3, 5–7].

Доказано, что исходными фоновыми факторами, влияющими на течение инфекционного процесса и развитие осложнений, связанных с нарушением функции печени, служат:

• возраст (в группе риска новорожденные и пожилые пациенты; с каждым годом жизни вероятность смерти при заболевании сепсисом повышается на 0,67%);
• сопутствующая патология (злокачественные новообразования, цирроз печени и др.);
• иммуносупрессия (длительный прием глюкокортикостероидов (ГКС), лучевая или химиотерапия).

Кроме того, на риск развития сепсиса и его тяжесть влияют генетические факторы (дефицит комплемента, неполноценная функция нейтрофилов, дефекты паттерн-распознающих молекул, таких как CD14, TLR, измененная способность к экспрессии цитокинов) [2].

Результаты американского исследования продемонстрировали значимость расовых различий при определении прогноза летальности при сепсисе. Относительный риск смерти по сравнению с белым населением у негроидной расы, американских индейцев и коренных алеутов выше (2,24 и 1,24 соответственно), а у азиатов ниже (0,78). Относительный риск смерти среди мужского населения по сравнению с женским идентичен для всех рас – 1,27 [1, 2].

Этиопатогенез

Сегодня в большинстве многопрофильных медицинских учреждений наблюдается незначительное превалирование грамотрицательного сепсиса. В одномоментном эпидемиологическом исследовании EPIC II (2007 г.) по оценке распространенности инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с участием свыше 14 000 пациентов из 76 стран была определена этиологическая структура септических состояний. Грамположительные микроорганизмы стали причиной инфекции в отделении интенсивной терапии в 47% случаев, грамотрицательные – в 62% случаев. Установлена взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс [2].

Клинически определяют две причины печеночной дисфункции при сепсисе [3, 7, 8]:

• гипоксический гепатит;
• сепсис-ассоциированный холестаз.

Патогенез сепсис-ассоциированного холестаза можно объяснить аналитическими методами, известными как ОМИКс-технологии. Ученым удалось оценить геном (ДНК), сигнальные РНК, аминокислоты (протеом) в клетках ткани печени и организме в целом при развитии сепсиса. Показано, что транскрипционный ядерный фактор NF-kB играет ключевую роль в регуляции активности генов, участвующих в воспалительных, иммунных и метаболических реакциях в печени. Воспалительные сигналы снижают экспрессию гепатоцеллюлярных транспортеров в гепатоцитах. В результате возникает глубокое повреждение механизмов клеточной детоксикации, транспорта желчных кислот и билирубина, что и служит причиной холестаза [4].

Септический процесс вызывает значительные изменения макро- и микроциркуляции в печени. При сепсисе может не нарушаться оксигенация печени, но подавляется утилизация кислорода в митохондриях гепатоцитов, нарушается энергетический метаболизм в результате ингибирования NO митохондриальной функции клеток. Это состояние определяется как цитопатическая гипоксия [3, 4, 7].

Известно несколько защитных механизмов, обеспечивающих постоянство печеночного кровотока.

Первый – «печеночный артериальный буферный ответ» – центральный механизм, увеличивающий артериальный печеночный кровоток. Это свойство, называемое артериализацией печеночного кровотока, реализуется с участием аденозина. При любых условиях, приводящих к уменьшению сердечного выброса (а следовательно, кровотока портальной системы), метаболиты и тканевые гормоны (двуокись углерода, аденозин, гистамин, брадикинин, простагландины) вызывают сужение портальных венул, уменьшая портальный кровоток, но расширяют печеночные артериолы, усиливая приток артериальной крови к печени [3, 4, 7, 9].

Второй защитный механизм обеспечивается благодаря фенестрации эндотелиальных клеток, выстилающих синусоиды, через которые происходит интенсивная диффузия кислорода к клеткам печени [3, 7].

Активация и дисфункция эндотелиально-клеточного барьера обусловливают значительное поступление лейкоцитов и тромбоцитов в микрососудистое русло печени, последующее формирование микротромбов и ишемическое повреждение печени. Инфильтрированные в печень активированные нейтрофилы, продуцируя большое количество активных форм кислорода и протеиназ, приводят к ее повреждению. Дефенестрация эндотелиальных клеток синусоидов бактериальными токсинами нарушает не только второй защитный механизм – диффузию кислорода к клеткам печени, но и обмен липопротеинов и макромолекул между кровью и гепатоцитами, что также является дополнительным механизмом гиперлипидемии при сепсисе [3, 4].

При критических ситуациях, таких как септический шок, сосудистые механизмы защиты от снижения портального кровотока изменяются, печеночный артериальный буферный ответ повреждается. Как следствие, развивается гипоксический гепатит [4, 8].

При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом пула цитокинов, воздействующих на РНК, группы провоспалительных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, вызывают частичную обструкцию синусоидов. Увеличение циркулирующих уровней эндотелина, эндотелий-зависимого фактора вазоконстрикции приводит к сокращению постсинусоидальных сфинктеров. В результате повышается синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части. Основным проявлением этого становятся увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немалой степени способствует возникновению септической гиповолемии. Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока [3–5, 7, 10].

Следовательно, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма. При этом насыщение крови кислородом снижено. Парциальное давление кислорода в центральной зоне ниже, чем на периферии печеночной дольки. Это способствует чувствительности центральных гепатоцитов к гипоксии, часто приводящей к некрозу [3, 5, 7].

Результаты исследований подтверждают, что в процессе развития сепсиса среди различных функций печени прежде всего нарушается выделительная – устранение эндо- и ксенобиотиков в результате холестаза [10].

Клинические симптомы и диагностика

Нарушения функции печени при сепсисе могут варьироваться от субклинической формы до явной недостаточности [3, 4, 7].

При поступлении в стационар больной может находиться в критическом состоянии, но это необязательное условие, которое отмечается в 50%. Как правило, клинические симптомы повреждения печени становятся очевидными в первый день госпитализации и проявляются тянущей болью в правом подреберье. При осмотре определяется увеличенная болезненная печень. Однако эти симптомы отходят на задний план на фоне клинических признаков тяжелого основного заболевания [5, 6, 11].

В условиях септического шока печеночную дисфункцию принято считать двухфазным процессом с начальным развитием гипоксического гепатита и последующим развитием (спустя несколько дней) желтухи. Обычно признаки желтухи определяются через 2–7 дней от начала развития бактериемии. Тем не менее бактериемия не является предиктором возникновения печеночной недостаточности или холестаза. Примерно 1/3 пациентов с сепсисом имеет признаки холестатической желтухи за 1–9 дней до первых положительных результатов бактериального посева крови [2, 5, 7, 11].

Общепринятыми критериями гипоксического гепатита считаются [3, 7, 9, 12, 13]:

• наличие основного заболевания с типичной клинической картиной шока;
• резкое возрастание уровня трансаминаз (обычно уровень аланинаминотрансферазы превышает уровень аспартатаминотрансферазы более чем в 20 раз относительно нормы; впоследствии (в течение 10–14 дней) отмечается быстрая нормализация значений трансаминаз);
• раннее и острое снижение уровня протромбина;
• исключение других этиологических факторов, способствующих развитию острого гепатита.

К факторам риска, связанным с высокой смертностью больных гипоксическим гепатитом и развившейся печеночной недостаточностью, относятся [8, 12, 13]:

• уровень трансаминаз в сыворотке крови, лактатдегидрогеназы (ЛДГ4 и ЛДГ5), лактата, более чем в два раза превышащий верхнюю границу нормы;
• острое развитие гипербилирубинемии > 34,2 мкмоль/л;
• протромбиновое время или международное нормализованное отношение, более чем в 1,5 раза превышающее контрольные значения;
• состояние септического шока, более 10 баллов по шкале SOFA.

В настоящее время предполагается, что возможно раннее прогнозирование тяжести течения септического процесса при установлении содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса. Проанализированные учеными результаты лабораторных исследований были связаны с тяжестью изменений в печени и коррелировали с прогнозом. Полученная информация может иметь значение при выборе лечебной тактики пациентов, находящихся в критическом состоянии [3, 6].

Данные анализы необходимо проводить после установления диагноза сепсиса (таблица). Для диагностики сепсиса целесообразно выполнять количественный прокальцитониновый тест. При концентрации прокальцитонина 2 нг/мл и более тест считается положительным. Прокальцитониновый тест – один из наиболее специфичных и чувствительных маркеров бактериальной инфекции. При неочевидной бактериальной природе синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) прокальцитониновый тест позволяет в ранние сроки определить бактериальную природу септического процесса. Для верификации грибковой или вирусной природы инфекционного процесса прокальцитониновый тест может использоваться для дифференцирования природы ССВР и природы инфекции. В качестве диагностического лабораторного теста при грибковой инфекции рекомендовано определение маннанового антигена и антиманнановых антител в качестве дополнительных диагностических тестов [1–3, 5–7].

Лечение

В настоящее время терапевтические возможности коррекции сепсис-индуцированной дисфункции печени базируются только на общих принципиальных положениях интенсивной терапии. Рекомендации по диагностике и терапии больных сепсисом основаны на достижениях и мировом опыте и сформулированы с позиций доказательной медицины. Основная цель терапии – раннее восстановление гемодинамики. Это позволяет восстановить перфузию печени, что крайне важно в предотвращении ее дисфункции [1, 2, 5, 6].

Исходя из современных представлений, лечение тяжелого сепсиса и септического шока должно начинаться в минимально короткий срок от развития клинической картины и установления диагноза.

Основные направления лечения тяжелого сепсиса и септического шока [1, 2] предполагают:

• санацию (контроль) очага инфекции;
• назначение антибактериальной (противовирусной, антифунгальной) терапии;
• стабилизацию гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессоры, инотропы);
• респираторную поддержку (при необходимости);
• использование дополнительных методов терапии, направленных на нормализацию функционирования органов и систем.

Дискутабельным остается вопрос эффективности использования ГКС при сепсис-индуцированной печеночной дисфункции. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ГКС могут влиять на иммуномодуляцию вызванного сепсисом холестаза через индукцию гепатобилиарных транспортеров и восстановление транспорта желчи [2].

Искусственные системы поддержки функции печени

В качестве дополнительных методов терапии рассматриваются искусственные системы поддержки печени [1, 14, 15]. В зависимости от используемых технологий их можно разделить:

• на биологические;
• небиологические (искусственные, или свободные от клеточных технологий);
• биоискусственные (гибридные устройства).

Механизм действия биологических систем искусственной поддержки функции печени основан на перфузии крови или плазмы через экстракорпоральный биореактор, содержащий живые культуры клеток печени. Применение этих устройств направлено на поддержку дезинтоксикационной и метаболической функции печени при развитии печеночной недостаточности. Небиологические устройства, наоборот, только удаляют водорастворимые и связанные с белками крови токсины. Биоискусственные или гибридные системы сочетают обе технологии [2, 15].

Доказано, что применение искусственных систем поддержки функции печени позволяет снизить летальность при тяжелой печеночной недостаточности. Одной из таких систем является экстракорпоральный альбуминовый диализ (ECAD), который позволяет удалять низко- и среднемолекулярные альбумин-связанные вещества, такие как эндотоксин, цитокины и NO. В одном из проведенных исследований данный метод применяли в качестве дополнительной терапии пациентов с декомпенсированным циррозом печени и прогрессирующей терминальной стадией печеночной недостаточности. Применение ECAD ассоциировалось с улучшением системной гемодинамики. Метаанализ четырех рандомизированных исследований выявил увеличение выживаемости пациентов с циррозом печени и тяжелой печеночной недостаточностью, прошедших ECAD, по сравнению с группой больных, находившихся на стандартной терапии [15].

Дальнейшее применение данного метода важно для развития эффективного направления в терапии сепсис-индуцированных состояний.

Необходимо развитие такой отрасли, как трансляционная медицина. Она дает представление о молекулярных механизмах повреждения печени при сепсисе. Лучшее понимание патофизиологической реакции печени на септический процесс, раннее выявление дисфункции печени и своевременное адекватное лечение тяжелого сепсиса и септического шока играют решающую роль в увеличении выживаемости [3, 7].