Скрининг кардиотоксичности с оценкой функции внешнего дыхания у онкологических больных с локализацией опухоли в средостении

Рис. 1. Динамика ЖЕЛ у больных со сниженной и нормальной ЖЕЛ на первом визите (ЖЕЛ1)

Рис. 2. Динамическое изменение ЖЕЛ в исследуемых группах и пациентки М.

Рис. 3. Медиана ЖЕЛ у больных, получавших и не получавших блеомицин

Введение

В настоящее время достигнуты значительные успехи в лечении многих онкологических пациентов: пятилетняя выживаемость больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) достигает 90%, при неходжкинских лимфомах (НХЛ) – около 82%, в зависимости от патологоанатомического типа [1]. Лимфомы по своей распространенности занимают третье место в мире среди всех злокачественных новообразований, при этом большое число таких пациентов успешно завершают противоопухолевую терапию [2].

Довольно часто встречаются внутригрудные лимфомы (ВГЛ) – поражение внутригрудных лимфоузлов и органов средостения (от 17 до 46%) [3]. Однако мало изучено влияние опухоли, находящейся в непосредственной близости от органов дыхания и кровообращения, на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и гемодинамики.

Все большее внимание уделяется проблемам токсичности противоопухолевой терапии, определяющей не только различные осложнения во время проведения лечения, но и отдаленный прогноз у больных.

Наибольшая часть исследований нежелательных явлений противоопухолевой терапии посвящена кардиотоксичности [4]. Однако многие препараты обладают токсичностью, которая в большей степени направлена на другие органы и системы [5]. Одним из широко применяемых для химиотерапии (ХТ) препаратов является блеомицин, обладающий пульмонотоксичностью и широко применяемый в составе схем ХТ для лечения пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Одновременное воздействие двух факторов – локализации опухоли в средостении и пульмонотоксичности ХТ – на ФВД и гемодинамику у онкологических пациентов во время проведения противоопухолевого лечения и после его завершения стало предметом нашего исследования.

Цель исследования – определить влияние локализации опухоли в области средостения на функцию легких у пациентов с ВГЛ, находящихся на противоопухолевом лечении, сопровождающемся пульмонотоксическими эффектами.

Материал и методы

С целью исследования влияния внутригрудной опухоли на биомеханику дыхания и гемодинамические параметры нами были обследованы 80 больных с лимфомами: с поражением внутригрудных лимфатических узлов (n = 62) и без него (n = 18), получавших ХТ с использованием схем ABVD, BEACOP, EACODD-14, R-DA-EPOCH, RB, R-CHOP, N-AVD. Из 67 пациентов, обследованных нами в динамике во время противоопухолевого лечения и после его окончания, 46 больным был назначен блеомицин, обладающий пульмонотоксичностью.

Из 80 пациентов, включенных в исследование, 51 больной получал противоопухолевое лечение по поводу ЛХ, 29 пациентов – по поводу НХЛ. У единственной пациентки с НХЛ был диагностирован редко встречаемый вариант первичной медиастинальной лимфомы. У нее оказалась самая низкая жизненная емкость легких (ЖЕЛ), выходящая за пределы нижних значений нормы этого показателя. В соответствии с частотой встречаемости этого вида лимфом данные этой пациентки представлены отдельно.

Среди пациентов с ЛХ: 49 человек имели внутригрудное поражение, у 2 пациентов эти изменения отсутствовали. В группе больных НХЛ: у 13 (44,8%) человек было внутригрудное поражение.

Включенные в исследование пациенты обследовались в динамике: на первом визите – до начала ХТ, на втором визите – после 3-го курса ХТ, на третьем визите – после окончания ХТ, на четвертом визите – через 6–12 месяцев и более после окончания противоопухолевого лечения. Были обследованы: 51 пациент на четырех последовательных визитах, 9 больных – на трех визитах, 7 пациентов – на первом и втором визите, 13 больных – до начала лечения.

Поскольку пациенты в составе схем ХТ получали препараты, способные оказывать токсическое воздействие на миокард [6], при каждом визите проводилась электрокардиография (ЭКГ) с помощью электрокардиографа «Комплекс МИОКАРД-12» на скорости 25 мм/с длительностью не менее 30 с. Оценивались ритм, частота сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS, интервалов PQ и QT.

Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась с помощью ультразвуковой диагностической системы экспертного класса на аппарате Simens ACUSON Sequoia 512, в положении лежа, на левом боку, с отведением левой руки за голову. Визуализация сердца осуществлялась в стандартных проекциях с применением В-режима, М-режима и допплеровских показателей (тканевой и импульсно-волновой). Оценивали следующие стандартные параметры ЭхоКГ: размер левого предсердия (ЛП), индекс объема левого предсердия, трикуспидальную регургитацию, конечно-диастолический размер правого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки, конечно-диастолический размер левого желудочка, конечный диастолический объем, конечный систолический объем, фракцию выброса левого желудочка по Симпсону, среднее давление легочной артерии, время достижения максимальной скорости в аорте, объем правого желудочка в систолу и диастолу [7].

Для изучения влияния пульмонотоксичности используемой ХТ была выполнена оценка ФВД аппаратом «Спирограф Jaeger FlowScreen Pro». Перед началом каждого исследования проводились калибрование аппарата и подробный инструктаж пациентов. ФВД измеряли с 12.00 до 13.00 дня, были выполнены последовательно три исследования с дальнейшим выбором лучшей попытки. Параметры спирометрии определяли в процентах от должных величин. За нижнюю границу нормы принято 80% от должного показателя [8]. Проанализированы: ЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), индекс Тиффно (ИТ). Исследуемые параметры оценивали в процентах от должных величин.

Применялись непараметрические методы оценки значимости: метод Манна –Уитни был использован для сравнения двух независимых величин; при сравнении трех и более независимых величин применялся метод Краскела – Уоллиса с поправкой Бонферрони в необходимых ситуациях. При изучении ассоциации показателей использовалась корреляция Спирмена. Статистические выбросы определялись как показатели – более Q3 + (Q1–Q3) × 1,5 и менее (Q1–Q3) × 1,5 – Q1, где Q1 и Q3 – нижний и третий квартили соответственно, и не учитывались в статистической обработке. При анализе качественных признаков был использован критерий χ². Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 процентилей), абсолютных чисел или процентов.

Результаты

В рамках скрининга кардиотоксичности применяемых схем химиотерапии, для оценки влияния внутригрудной опухоли на ФВД у пациентов с лимфомами мы проводили спирометрию на каждом визите. При первом обследовании у 39% пациентов с внутригрудным поражением ЖЕЛ и другие параметры ФВД были менее 80% от должных величин; у 9,4% – менее 70%. Среди больных со сниженными показателями: 66,7% – пациенты с ЛХ, 33% – с НХЛ, 21% – с анамнезом табакокурения, 12,5% – с ожирением. Клинически эти больные отличались мало, в группе со сниженными показателями ФВД было несколько больше больных, жаловавшихся на зуд (р = 0,036). Уровень лактатдегидрогеназы у пациентов с низкими показателями ФВД был повышен – 394,9 (262,6–595,1) Ед/л, в то время как в группе с нормальным уровнем показателей ФВД он составлял 239,6 (186,4–310,5) Ед/л, р = 0,0015. Возраст в группах с низкими и нормальными показателями ФВД не различался.

Исследование динамики ЖЕЛ при внутригрудном поражении в группах с ее различной исходной величиной (рис. 1) показало, что медианы ЖЕЛ быстро увеличиваются в группе с исходно сниженными показателями ФВД: 72,3 (68,1–78,8)% от должной ЖЕЛ (ДЖЕЛ) – на первом визите; далее последовательно – 88,2 (77,7–96,8)%, 94,7 (85,3–105,8)% и 99,4 (85,3–114,0)%; в то же время у больных с нормальными показателями ЖЕЛ на старте обследования в дальнейшем динамика была незначительной, с периодами повышения и снижения: 92,3 (87,8–98,2)% – на старте обследований, 97,4 (80,3–100,0)% – на втором визите, несколько меньше 93,8 (88,2–108,0)% – на третьем визите, и на четвертом ЖЕЛ вновь повышалась до нормальной величины – 101,5 (86,1 – 108,0)%.

Динамика ЖЕЛ у больных с внутригрудным поражением и без него имела некоторые различия (рис. 2). На первом визите у больных без ВГЛ (n = 61) ЖЕЛ составляла 86,6 (75,9–94,2)%, на втором визите – 93,2 (85,4–99,3)%, на третьем – 93,8 (88,2–106,0)%,  на четвертом – 99,4 (83,9–106,0)%. Несмотря на то что параметры ЖЕЛ находятся в пределах нормальных значений, отмечается статистически значимое закономерное увеличение этого показателя, р < 0,0001.

За время наблюдения у больных с ВГЛ отмечается некоторое снижение медианы ЖЕЛ к моменту окончания противоопухолевого лечения в сравнении с больными без внутригрудного поражения. К моменту четвертого визита медианы ЖЕЛ у больных обеих групп сближаются и находятся в пределах референсных значений.

На рисунке 2 также представлена кривая ЖЕЛ пациентки М., 34 года, с первичной медиастинальной лимфомой с массивным поражением легких. У этой больной до начала противоопухолевого лечения ЖЕЛ была самой низкой среди больных исследуемой группы – 64,4% ДЖЕЛ. Через 3 месяца (2-й визит) после начала ХТ отмечено значительное улучшение состояния (уменьшение кашля и одышки) и увеличение ЖЕЛ. На 3-м визите ЖЕЛ динамически увеличилась, полностью исчезли кашель и одышка. Через год после окончания ХТ и лучевой терапии ЖЕЛ стала в два раза больше, чем на старте лечения (115,0% ДЖЕЛ).

Для исследования влияния пульмонотоксичности блеомицина на показатели ФВД включенные в исследование больные были поделены на две группы: получающие ХТ с включением блеомицина (n = 21) и без него (n = 46).

На рисунке 3 видно, что в обеих группах наблюдалось динамическое увеличение ЖЕЛ до нормальных значений, р = 0,024 и р = 0,0004 соответственно. При этом именно в группе больных, принимавших блеомицин, на 3-м визите происходило некоторое снижение ЖЕЛ: 87,3 (75,6–105,3)% – на первом визите; 96,0 (89,6–99,3)% – на втором; 96,2 (90,0–108,5) % – на третьем; 99,4 (75,4–107,0)% – в отдаленном периоде после лечения (см. рис. 3). У больных, не получавших блеомицин, ЖЕЛ закономерно динамически увеличивается: 85,1 (75,9–92,3)%; 89,3 (79,3–98,7)%; 93,3 (86,5–104,0)%; 98,8 (85,5–105,0)% соответственно. Так же, как ЖЕЛ и ОФВ₁, динамически увеличивался ИТ – от первого визита пациента к четвертому, р = 0,0007. Таким образом, положительная динамика показателей ФВД отражала влияние проводимого противоопухолевого лечения.

При исследовании параметров ЭКГ и ЭхоКГ признаков кардиотоксичности выявлено не было. Интересно, что на втором, третьем и четвертом визитах (на втором и четвертом статистически значимо) в группе со сниженными показателями ФВД увеличился индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) при сопоставимых значениях артериального давления (АД). В группе с нормальной исходной ФВД на втором визите ИММЛЖ – 94,8 (85,4–112,0) мл/м² при 78,5 (66,6–86,1) мл/м² на старте обследования; на четвертом визите – 93,6 (75,1–103,3) мл/м² при 72,8 (66,2–87,2) мл/м² на старте обследования. Таким образом, изменения ИММЛЖ соответствовали более выраженному снижению ФВД, при том что АД в группах не различалось. По-видимому, это является известным влиянием гипоксии на ремоделирование миокарда ЛЖ [9].

В нашем исследовании пульмонотоксическое действие блеомицина было инструментально заметным, но минимальным и не мешало восстановлению функции легких в отдаленном периоде.

Заключение

В результате проведенного исследования показано, что до начала ХТ у 39% пациентов с внутригрудной локализацией опухоли ЖЕЛ и другие параметры ФВД были менее 80% от должных величин; у 9,4% – менее 70%.

Исследование динамики ЖЕЛ на фоне ХТ при внутригрудном поражении в группах с ее различной исходной величиной показало, что медианы ЖЕЛ быстро увеличиваются в группе больных с исходно сниженными показателями ФВД, а у пациентов с нормальными показателями ЖЕЛ на старте обследования динамика в дальнейшем незначительная.

Было продемонстрировано, что динамика ЖЕЛ у больных с внутригрудным поражением и без него имела некоторые различия. Несмотря на то что параметры ЖЕЛ находятся в пределах нормальных значений, у больных без внутригрудного поражения регистрируется статистически значимое закономерное увеличение этого показателя на фоне проводимой ХТ, р < 0,0001.

У пациентов с внутригрудным поражением отмечается снижение медианы ЖЕЛ к моменту окончания противоопухолевого лечения по сравнению с больными без внутригрудного поражения. В ближайшем отдаленном периоде после окончания противоопухолевого лечения медианы ЖЕЛ у больных обеих групп сближаются и находятся в пределах референсных значений.

При исследовании влияния пульмонотоксичности на показатели ФВД в группах больных, получавших и не получавших блеомицин, мы выявили динамическое увеличение ЖЕЛ до нормальных значений, р = 0,024 и р = 0,0004 соответственно. При этом, именно в группе больных, принимавших блеомицин, в период окончания ХТ происходило некоторое снижение ЖЕЛ. У пациентов, не получавших блеомицин, динамика ЖЕЛ закономерно представляет прямую по увеличению этого показателя на фоне проводимой противоопухолевой терапии.

Проведенное исследование показало, что параметры ФВД у онкологических больных с локализацией опухоли в средостении соответствуют ответу на противоопухолевое лечение. При оценке параметров ЭКГ и ЭхоКГ признаков кардиотоксичности за время наблюдения выявлено не было.

Токсическое пульмонологическое действие блеомицина в составе применяемых схем ХТ клинически не выражено, не оказывает значимого влияния на параметры функции внешнего дыхания и не выявляется в ближайшем периоде после успешного завершения противоопухолевой терапии.