Современная комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа, или Борьба с «неподдающимся пациентом»

На протяжении длительного времени сахарный диабет (СД) вследствие своей широкой и стремительно растущей распространенности по всему миру остается одной из важнейших проблем современного здравоохранения. По данным эпидемиологических исследований, с 2010 по 2012 г. СД заболели около 86 млн человек [1]. Как подчеркивают эксперты Всемирной организации здравоохранения, это заболевание поражает людей всех возрастов и национальностей [2]. Согласно Государственному регистру больных сахарным диабетом, в Российской Федерации также отмечается неуклонный рост количества пациентов с СД. Так, если в 2009 г. было зарегистрировано 3,121 млн больных СД, то к 2012 г. эта цифра возросла до 3,779 млн человек, из которых на долю пациентов с СД 2 типа приходится более 90% (табл. 1) [3]. Важно отметить, что представленные в табл. 1 статистические данные не отражают истинную эпидемиологическую картину. По сведениям разных авторов, реальное количество больных СД в России может превышать 12 млн человек. 

В настоящее время СД занимает третье место среди непосред­ственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. СД в состоянии декомпенсации способствует прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений, которые в свою очередь приводят к инвалидизации и смерти пациентов. При этом накоплено огромное количество данных, свидетельствующих о том, что эффективный контроль СД может свести до минимума или даже предотвратить многие осложнения заболевания. Например, анализ результатов крупномасштабного исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial – Исследование по контролю диабета и его осложнений) наглядно продемонстрировал, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% уменьшает риск развития микрососудистых осложнений – ретинопатии и неф­ропатии – на 35%. Напомним, исследование DCCT проводилось с 1982 по 1993 г. и было посвящено изучению влияния различных режимов лечения СД на частоту и степень тяжести поздних осложнений. В ходе данного исследования активный контроль гликемии в сочетании с нормализацией артериального давления способствовал значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний, а также периферических ангиопатий у пациентов с СД 2 типа [4]. 

Таким образом, компенсация нарушений углеводного обмена является основной целью лечения пациента с СД 2 типа. Только применение комплексной и патогенетически обоснованной терапии, учитывающей хроническое течение заболевания, гетерогенность метаболических нарушений, прогрессирующее уменьшение массы бета-клеток, возраст больных и опасность развития гипогликемических состояний, а также необходимость восстановления нарушенной секреции инсулина, при условии достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля позволит достичь по­ставленной цели – нормогликемии. 

Все три комбинации одновременно уменьшают инсулинорезистентность и стимулируют секрецию инсулина. На рис. 2 отражены все возможные комбинации сахароснижающих препаратов. Комбинация аГПП-1 с базальным инсулином проходит стадию клинических испытаний и пока еще не зарегистрирована. 

Наиболее распространенным вариантом комбинированной сахароснижающей терапии является сочетание ПСМ и метформина. Производные сульфонилмочевины, в частности глибенкламид, стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а метформин снижает резистентность тканей за счет подавления глюконеогенеза в печени, повышения утилизации глюкозы периферическими тканями, что способствует нормализации показателей не только углеводного, но и липидного обмена. Эффективность комбинированной пероральной терапии глибенкламидом и метформином доказана в ряде исследований. В частности, T.H. Allavoine и соавт. оценили эффективность фиксированной комбинации 500 мг метформина 

и 2,5 мг глибенкламида в ходе двойного слепого исследования длительностью 16 недель у больных СД 2 типа. Уровень HbA1c оказался почти на 1% ниже при применении комбинированного препарата метформина и глибенкламида по сравнению с монотерапией отдельными компонентами комбинации. При этом часть больных (менее 10% от рандомизированных в исследование) исходно уже получали комбинированную терапию [8]. 

При назначении нескольких препаратов важно помнить о том, что увеличение их количества прямо коррелирует с ухудшением такого параметра, как соблюдение пациентом режима лечения. В исследовании DARTS (Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland – Аудит и исследование диабета в Тайсайде, Шотландия) индекс следования лечению (процент количества принятых таблеток от количества рекомендованных; считался приемлемым при значении более 90%) равнялся 31% при монотерапии ПСМ, 34% при монотерапии метформином и всего лишь 13% при назначении их комбинации. В связи с этим большой интерес представляет использование комбинации ПСМ и метформина в одной таблетированной лекарственной форме. 

Проиллюстрируем вышесказанное на примере истории болезни пациентки Н. 

Больная Н., 1965 года рождения, обратилась с жалобами на слабость, повышенную жажду. Данные анамнеза суммированы на рис. 3. Важно отметить, что с 24–25 лет у пациентки наблюдалась прогрессирующая прибавка массы тела – с 58 кг до 72 кг. К моменту обращения в возрасте 46,5 лет масса тела составляла 99 кг при росте 172 см. Во время второй беременности отмечено повышение гликемии. Диагностирован гестационный диабет. Но в последующем пациентка не наблюдалась у эндо­кринолога. В постоперационном периоде после холецистэктомии был зафиксирован эпизод гипергликемии. Однако пациентка не соблюдала диету, не получала сахароснижающую терапию, не проводила самоконтроль гликемии. Только через 2 года после перенесенной холецистэктомии при обследовании, во время которого была выявлена гипергликемия 10,1 ммоль/л, пациентке был поставлен диагноз СД 2 типа. Она прошла обучение в специализированной школе для больных СД, был начат подбор сахароснижающей терапии. 

На момент обращения выявлены гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, а также повышенное артериальное давление (табл. 2) на фоне сахароснижающей (пациентка получала метформин в дозе 2500 мг в сутки) и гипотензивной терапии. На первом этапе работы пациентке рекомендовано ведение дневника питания и самоконтроль гликемии. В табл. 3 представлен пример дневниковой записи. 

Принимая во внимание анамнестические и лабораторно-инструментальные данные, принято решение о переводе пациентки на комбинированную сахароснижающую терапию препаратом Глибомет® (глибенкламид 2,5 мг и метформин 400 мг) 4 таблетки в сутки (2 таблетки утром во время завтрака и 2 вечером во время ужина). Предпочтение было отдано не свободной, а фиксированной комбинации двух сахароснижающих препаратов, так как данная лекарственная форма позволяет упростить режим приема лекарственных средств (сократить кратность приема, не увеличивая количество разных препаратов). Подчеркнем, что такие фиксированные комбинации уже используются для лечения других заболеваний, например артериальной гипертензии, но до сих пор редко применяются в диабетологии. При выборе сочетания глибенкламида и метформина в первую очередь учитывалось то, что компоненты комбинации должны потенцировать действие друг друга, но не вызывать выраженной гипогликемии. Для сравнения в табл. 4 представлены суммированные данные об эффективности различных комбинаций сахароснижающих препаратов. 

Важно, чтобы составляющие комбинации обладали не только взаимодополняющим механизмом действия, но и сочетались по фармакокинетическому профилю. Глибенкламид связывается с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток, изменяя активность К-АТФ-азы и способствуя закрытию калиевых каналов. С одной стороны, это приводит к повышению соотношения АТФ/АДФ в цитоплазме и деполяризации мембраны бета-клеток. С другой стороны, это способствует открытию потенциалзависимых Са2+-каналов, повышению уровня кальция в цитоплазме и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул в межклеточную жидкость и кровь. Внепанкреатическое действие препарата обусловлено увеличением числа инсулиновых рецепторов и возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы в инсулинзависимых тканях (жировой и мышечной). Увеличение активности гликогенсинтазы повышает утилизацию глюкозы печенью и мышцами. Малое содержание глибенкламида в составе комбинированного препарата снижает вероятность развития гипогликемических эпизодов. 

Уже через 7 дней терапии препаратом Глибомет® пациентка отметила отсутствие ранее беспокоивших ее жалоб, а уже через 

2 недели лечения по данным самоконтроля глюкозы наблюдалась положительная динамика – снижение гликемии натощак 

с 8,5 до 7,9 ммоль/л и постпрандиально с 10,1 до 8,5 ммоль/л. А через 12 недель пациентка достигла целевых значений гликемии натощак – менее 7,0 ммоль/л. 

Эти данные коррелируют с результатами, полученными М.Б. Анциферовым и соавт. в ходе открытого многоцентрового исследования [9]. Критериями включения в данное исследование были длительность СД 2 типа 1 год и более, возраст старше 

35 лет и индекс массы тела < 35 кг/м². С учетом ранее проводимой терапии стартовая доза препарата Глибомет® равнялась

 2–4 таблеткам в сутки. При необходимости суточная доза корректировалась в сторону увеличения или уменьшения на 0,5–1 таблетку под контролем гликемии натощак до достижения целевого уровня. Коррекция дозы препарата осуществлялась еженедельно. Максимальная суточная доза Глибомета составляла пять таблеток. Исходно препарат назначался 2 раза в день: утром и вечером. При необходимости кратность приема препарата увеличивалась до 3 раз в день. Длительность наблюдения составила 12 недель. Во время исследования отмечалось достоверное снижение среднего уровня гликемии натощак с 9,3 ± 2,4 

до 8,4 ± 2,3 ммоль/л (р < 0,05). Анализ динамики гликемии натощак в период исследования показал, что ее уровень через 2 недели терапии снизился до 8 ммоль/л, а к 8-й неделе достиг 7,6 ммоль/л. К 12-й неделе отмечалось значительное увеличение доли больных, имевших удовлетворительный уровень гликемии натощак, то есть ниже 7,8 ммоль/л. В процессе терапии наблюдалось достоверное снижение среднего уровня HbA1c с 7,9 ± 1,2 до 7,3 ± 0,8% (р < 0,001); возросла доля пациентов, имевших к 12-й неделе удовлетворительный уровень HbA1c (< 7,5%). Важно отметить, что достоверное снижение уровня HbA1c наблюдалось во всех возрастных группах, в том числе у больных старше 60 лет (7,8 ± 1,1% исходно и 7,0 ± 0,9% в конце исследования, р < 0,001). Достоверных отличий в динамике снижения HbA1c в зависимости от длительности заболевания выявлено не было. Анализ конечных результатов по гликемическому контролю у больных с различным исходным уровнем HbA1c показал, что в группе больных, имевших исходно удовлетворительный уровень HbA1c (< 7,5%), не произошло его увеличения. В то же время более чем у половины пациентов (53%) из группы первоначально неудовлетворительного контроля (HbA1c 7,5–9%) произошло его улучшение. А в группе больных, обладавших перед началом исследования крайне неудовлетворительным гликемическим статусом (HbA1c > 9%), 20% пациентов смогли добиться удовлетворительного контроля на фоне терапии Глибометом. Средняя доза препарата Глибомет® к концу исследования составила 2,5 таблетки в сутки. При этом 43% больных получали не более 5 мг глибенкламида в сутки. 

Данные самоконтроля пациентки Н. показали наличие сохраняющейся незначительной гиперинсулинемии (на верхней границе референсных значений инсулина) и повышенный уровень HbA1c через 3 месяца приема препарата Глибомет®. При этом анализ дневника питания выявил погрешности в рационе и режиме питания. Пациентка повторно прошла обучение в специализированной школе для больных СД, как следствие, через 3 месяца отмечена положительная динамика – нормализация показателей углеводного обмена на фоне снижения массы тела на 7,6 кг. Зафиксирована нормализация показателей липидо­граммы. По субъективным ощущениям пациентки, усиленный «вечерний голод», наблюдавшийся ранее, уменьшился. 

Как видно из данных, представленных в табл. 2, у пациентки имела место инсулинорезистентность. В основе развития СД 2 типа лежит сочетание двух патофизиологических дефектов: генетически детерминированная дисфункция бета-клеток островков поджелудочной железы и инсулинорезистентность периферических тканей. Эти дефекты образуют некий «порочный круг»: чем сильнее выражена инсулинорезистентность, тем больше инсулина вырабатывается бета-клетками для ее преодоления, а чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже становится чувствительность к нему периферических тканей. Известно, что снижение чувствительности тканей к инсулину связано с абдоминальным ожирением, развивающимся на фоне низкой физической активности и избыточного питания. Можно сказать, что на фоне применения препарата Глибомет® и диетотерапии отмечено не только снижение уровня инсулина и гликемии, но и своего рода прерывание «порочного круга», что позволяет не только контролировать заболевание, но и замедлить его прогрессирование. 

При анализе показателей артериального давления выявлена тенденция к его снижению на фоне увеличения доз базовой антигипертензивной терапии, а также при стабилизации показателей углеводного обмена и снижения массы тела. 

Через 6 месяцев наблюдения принято решение уменьшить дозу препарата Глибомет® (глибенкламид 2,5 мг и метформин 

400 мг) до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером. В табл. 5 представлена динамика показателей углеводного обмена (включая данные самоконтроля) на фоне терапии сниженной дозой препарата Глибомет®. 

Все вышеизложенные факты способствовали повышению комплаентности пациентки при лечении.