Современные подходы к терапии когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции

На сегодняшний день не существует общепринятого протокола лечения когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции, при первичных дегенеративных или сосудистых заболеваниях головного мозга. Это связано с методологическими трудностями оценки эффективности проводимой терапии. В последних международных рандомизированных исследованиях в качестве конечной точки для оценки эффективности терапии умеренных когнитивных нарушений использовался показатель заболеваемости деменцией. Ни в одной из работ не показано влияния применявшихся методов лечения на данную конечную точку [7]. Таким образом, в настоящее время не подтверждена способность лекарственной терапии предотвращать или уменьшать вероятность наступления деменции. В то же время в ряде наблюдений показан положительный эффект вазоактивной, нейрометаболической и нейротрансмиттерной терапии в отношении уменьшения выраженности уже имеющихся расстройств.

Вазоактивная терапия недементных когнитивных нарушений

Терапия, направленная на оптимизацию церебрального кровотока, используется в лечении когнитивных расстройств на протяжении многих десятилетий. С патогенетических позиций указанный терапевтический подход вполне обоснован, поскольку недостаточность мозгового кровообращения является одной из наиболее частых причин когнитивных нарушений в пожилом возрасте. При этом сосудистые механизмы повреждения нейронов обсуждаются не только при цереброваскулярных нарушениях, но и при первичном нейродегенеративном процессе [8]. Вазоактивными препаратами, которые чаще всего используются в клинической практике, являются:

• ингибиторы фосфодиэстеразы: винпоцетин, стандартный экстракт гинкго билоба (EGB 761), пентоксифиллин, аминофиллин;
• блокаторы кальциевых каналов: нимодипин, циннаризин;
• альфа-2-адреноблокаторы: ницерголин, дигидроэргокриптин.

Остается открытым вопрос об оптимальной длительности вазотропной терапии: вероятно, она должна составлять не менее 2–3 месяцев, а возможно, и значительно больше. Следует подчеркнуть, что вазотропная терапия никоим образом не должна подменять собой лечения базисного сосудистого заболевания. Антигипертензивная, антитромбоцитарная и гиполипидемическая терапия проводится по соответствующим показаниям согласно общепринятым рекомендациям всем пациентам, независимо от вазотропной терапии.

Нейрометаболическая терапия

К так называемым нейрометаболическим препаратам относятся лекарственные средства, воздействующие на различные аспекты нейронального метаболизма: утилизацию глюкозы и кислорода, процессы перекисного окисления липидов, трансмембранный транспорт, синтез белков и нейротрансмиттеров. Среди этих лекарственных средств можно выделить:

• производные пирролидона: пирацетам, прамирацетам, анирацетам, N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (Фенотропил) и пр.;
• нейропептиды: Актовегин, Церебролизин, Кортексин, Семакс;
• предшественники нейротрансмиттеров: цитиколин, холина альфосцерат;
• антиоксиданты: этилметилгидроксипиридина сукцинат и др.
• На фоне применения нейрометаболических препаратов отмечается изменение функциональных свойств нейронов, образование внутриклеточных органелл, рост дендритов и образование новых синапсов. При этом, по некоторым экспериментальным данным, вторично увеличивается кровенаполнение головного мозга и выживаемость нейронов в условиях различных неблагоприятных воздействий [9, 10].

Воздействие нейрометаболических препаратов неспецифично: их эффективность отмечается как при ряде физиологических состояний (естественные возрастные изменения когнитивных функций, утомление), так и при заболеваниях головного мозга (инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, нейродегенеративный процесс). При этом отмечается улучшение, прежде всего, концентрации внимания, памяти, нейродинамики когнитивных процессов [9, 10]. Как и в отношении вазотропных препаратов, вопрос о длительности проведения нейрометаболической терапии остается открытым. В настоящее время прослеживается тенденция к более длительному использованию данных препаратов, чем было принято ранее. Однако необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности при длительном применении.

Ацетилхолинергическая и глутаматергическая терапия

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), согласно общепринятому международному протоколу, представляют собой стандартную терапию болезни Альцгеймера с синдромом деменции легкой и умеренной выраженности. В 2000-х гг. предпринимались исследования эффективности данных препаратов при умеренных когнитивных нарушениях. Было показано, что на фоне длительного (2–3 года) использования донепезила и галантамина отмечается достоверное улучшение когнитивных функций у данной категории пациентов, что, однако, не приводило к снижению заболеваемости деменцией [7]. В связи с этим нет оснований для широкого применения ацетилхолинергических препаратов. Однако, с нашей точки зрения, в отдельных случаях, при прогрессирующем течении когнитивных нарушений и при неэффективности вазотропной и нейрометаболической терапии, ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут использоваться и в отсутствие деменции. Для лечения деменции также широко используется антагонист N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов) к глутамату мемантин. Исследований влияния долгосрочного применения данного препарата на заболеваемость деменцией не проводилось. Однако, учитывая наш опыт, препарат может оказывать положительный симптоматический эффект в отношении выраженности расстройств при синдроме умеренных когнитивных нарушений [11].

Дофаминергическая и норадренергическая терапия

Известно, что с возрастом уменьшается синтез и активность церебральных нейротрансмиттеров, в значительной степени указанные изменения затрагивают дофаминергическую и норадренергическую системы. Как дофаминергическая, так и норадренергическая медиация играет важную роль в обеспечении когнитивных функций. Дофамин участвует в «иннервации» лобной коры из среднего мозга (так называемый мезокортикальный дофаминергический путь) [12]. Следует отметить, что заболевания с выраженной дофаминергической недостаточностью, такие как болезнь Паркинсона, закономерно сопровождаются когнитивными расстройствами различной степени выраженности. При этом начало дофаминергической терапии сопровождается определенным улучшением когнитивных функций [13]. Дисфункция норадренергической системы также отрицательно сказывается на процессах запоминания [14]. Как уже было сказано выше, ноотропный эффект ряда сосудистых препаратов связан в том числе с активацией церебральной норадренергической системы. 

Ряд последних исследований с применением метода позитронно-эмиссионной томографии свидетельствует, что выраженность изменений дофаминергической системы в пожилом возрасте коррелирует с выраженностью возрастного снижения внимания и памяти [15, 16]. В клинической практике для коррекции недементных когнитивных нарушений широко используется пирибедил (препарат Проноран, производство «Лаборатории Сервье»). Проноран одновременно усиливает как дофаминергическую, так и норадренергическую медиацию, так как совмещает в себе свойства агониста D2/D3-рецепторов к дофамину и антагониста пресинаптических альфа-2-адренорецепторов. Кроме того, по данным экспериментальных методов исследования, на фоне применения Пронорана увеличивается церебральное и периферическое кровоснабжение, что создает дополнительные преимущества при лечении пациентов с когнитивными нарушениями сосудистой этиологии [17–19].

Проноран хорошо зарекомендовал себя как высокоэффективный противопаркинсонический препарат [13]. Однако исторически первым показанием к его применению были недементные когнитивные нарушения. Во Франции и других западноевропейских странах эффективность Пронорана оценивалась в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, в которых принимало участие в общей сложности несколько тысяч пациентов. Было показано, что на фоне применения Пронорана отмечается положительная динамика показателей памяти, концентрации внимания, активности и гибкости интеллектуальных процессов, а также регресс субъективных неврологических симптомов: головной боли, несистемного головокружения, повышенной утомляемости и т.д. [18, 19]. По данным D. Nagaradja и S. Jayashree (2001), которые использовали Проноран у 60 пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений с применением двойного слепого метода, более чем в два раза увеличилась частота когнитивного улучшения по краткой шкале оценки психического статуса по сравнению с плацебо [20].

В нашей стране эффективность Пронорана при недементных когнитивных нарушениях, связанных с дисциркуляторной энцефалопатией, оценивалась в целом ряде исследований. На базе Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова 29 пациентов (средний возраст 68,4 ± 6,4 лет) с синдромом умеренных когнитивных нарушений сосудистой этиологии получали Проноран в течение 3 месяцев. Было показано, что терапия Пронораном способствует улучшению состояния пациентов, прежде всего в сфере памяти, внимания, абстрактного мышления и психомоторных способностей. Когнитивное улучшение сопровождалось регрессом субъективных неврологических симптомов, положительной оценкой проводимой терапии со стороны пациентов [17]. Эти данные впоследствии были воспроизведены на значительно более широкой выборке пациентов в исследовании «Прометей».

В первой части исследования «Прометей» для оценки эффективности Пронорана использовались нейропсихологические тесты. Всего терапию получали 574 пациента из 33 городов 30 регионов России, из них 336 женщин и 238 мужчин, в возрасте от 60 до 89 лет (средний возраст 69,5 ± 5,5 лет), с легкими или умеренными когнитивными нарушениями нейродегенеративного и/или сосудистого характера. Было зафиксировано статистически значимое улучшение результата по краткой шкале оценки психического статуса и теста рисования часов, которое отмечалось уже на 6-й неделе лечения и еще более нарастало к окончанию 12-недельного наблюдения [4]. Во второй части исследования «Прометей» приняли участие 2058 пациентов, из них 1447 женщин и 611 мужчин, в возрасте от 50 до 94 лет (средний возраст 64,9 ± 8,3 лет), с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия I или II стадии» и с легкими или умеренными когнитивными нарушениями. Пациенты наблюдались в поликлиниках 54 городов 37 регионов России. Использовались шкалы общего клинического впечатления, которые, согласно общепринятым рекомендациям, служат для определения клинической значимости тех или иных изменений показателей тестов. При этом у 67% пациентов к окончанию 12-недельного наблюдения было отмечено «значительное» или «умеренное» улучшение [21].

Наиболее значимыми факторами риска когнитивной недостаточности после возраста и наследственной отягощенности являются сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериальная гипертония, атеросклероз, болезни сердца и др. В исследовании ФУЭТЕ оценивалась эффективность Пронорана в сравнении с вазотропной и нейрометаболической терапией при недементных когнитивных нарушениях у пациентов с церебральным атеросклерозом и артериальной гипертонией. Наблюдались 189 пациентов, из них 132 женщины и 57 мужчин, в возрасте от 42 до 82 лет (средний возраст 63,6 ± 8,5 лет), с когнитивными расстройствами на фоне указанных заболеваний. Пациенты были распределены в четыре сопоставимые по полу, возрасту, образованию и выраженности когнитивных нарушений группы. Первая группа получала Проноран, вторая – пирацетам, третья – стандартный экстракт гинкго билоба и четвертая – винпоцетин. Срок наблюдения составил три месяца. В качестве параметров оценки эффективности терапии анализировались показатель по шкале самооценки памяти D. McNair и результат объективной оценки когнитивных функций по Монреальской шкале. Было показано, что на фоне проводимой терапии отмечается регресс как субъективных, так и объективных когнитивных расстройств во всех сравниваемых терапевтических группах. При этом выраженность улучшения обоих параметров была большей в группе Пронорана, и это улучшение достигало статистической значимости начиная со второго месяца наблюдения (рис. 2) [22]. Таким образом, в настоящее время, как по данным проведенных исследований, так и по результатам клинической практики, Проноран зарекомендовал себя как эффективное лекарственное средство, улучшающее когнитивные способности у пациентов без деменции.

Немедикамeнтозные методы коррекции когнитивных расстройств

При негрубых нарушениях когнитивных функций могут быть полезны специальные упражнения по тренировке памяти и внимания. Механическое заучивание (стихи, тексты) не очень эффективно. Более целесообразны методы, направленные на повышение мотивации пациента, обучение эффективным стратегиям запоминания, тренировка способности длительно поддерживать концентрацию внимания, активное включение эмоциональной поддержки и воображения. Эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушениях [23]. По данным ретроспективных наблюдений, прогрессирование когнитивных нарушений и наступление деменции могут быть замедлены на фоне не только когнитивных, но и физических упражнений, а также диеты, обогащенной натуральными антиоксидантами (растительное масло, цитрусовые, морепродукты и др.) [24, 25]. Таким образом, несмотря на отсутствие общепринятых рекомендаций по лечению недементных когнитивных нарушений, использование доступных на сегодняшний день лекарственных средств, применение немедикаментозных методов позволяют уменьшить выраженность имеющихся расстройств и тем самым повысить качество жизни пациентов и их ближайшего окружения.