Нарушение функции щитовидной железы и церебральные расстройства

Рис. 1. Эффекты тиреоидных гормонов в центральной нервной системе

Рис. 2. Механизмы развития когнитивных нарушений при дистиреозе

Сосудистые заболевания головного мозга являются острым и нерешенным вопросом современного здравоохранения и важной медико-социальной проблемой. Несмотря на колоссальные усилия фундаментальных и клинических наук, с каждым годом увеличиваются распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), и их доля в структуре смертности в мире в целом и Российской Федерации в частности [1].

В последние годы все большее звучание приобретает глобальная синдемия – совокупность кластеров болезней в популяции, которые негативно влияют друг на друга. Результаты клинической и исследовательской работы, проводимой в Российском центре неврологии и нейронаук в последние десятилетия, позволили предложить новую супранозологическую концепцию – цереброметаболическое здоровье. Это определение характеризует высококоординированную структуру физиологического взаимодействия широкого спектра сигнальных механизмов и, в свою очередь, ассоциацию гуморальных расстройств с развитием патологии головного мозга [2].

В широком спектре современных эндокринопатий заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются наиболее часто встречающимися в популяции. Так, распространенность субклинического гипотиреоза может достигать 10%. Глобальная распространенность гипертиреоза оценивается в 0,2–2,5% [3].

Тиреоидные гормоны (ТГ) играют важную роль в онтогенезе и функционировании центральной нервной системы (ЦНС). В последние годы показана роль нарушения тиреоидной функции при разных заболеваниях головного мозга, в первую очередь сосудистых.

Влияние тиреоидных гормонов на центральную нервную систему

Тиреоидные гормоны воздействуют почти на все ядерные клетки и критически важны для роста, развития и энергетического метаболизма головного мозга, влияя на нейрогенез преимущественно через активацию ядерных рецепторов ТГ, потребление кислорода, интенсивность процессов окислительного фосфорилирования и синтеза аденозинтрифосфата на клеточном уровне [4, 5]. В центральной нервной системе ТГ и их метаболиты воздействуют на множество процессов: морфогенез и дифференцировку нервных структур, нейрональный и глиальный метаболизм, модуляцию апоптоза, нейропластичность нейронов, стимуляцию ангио- и нейрогенеза, локальный и системный иммунный ответ, модуляцию динамики цитоскелета и внутриклеточный транспорт в нейронах и популяциях глиальных клеток, возможно, на гемостаз, а также на защиту от ишемического и реперфузионного повреждения (рис. 1) [6]. Данные гормоны также могут оказывать потенциальное нейропротективное воздействие на области мозга, отвечающие за обучение и память [7].

Молекулярное действие ТГ обусловлено широким спектром геномных и негеномных механизмов, которые регулируют работу митохондрий, ангио- и нейрогенез, аксональный транспорт и поддержание цитоскелета, а также влияют на работу ионных каналов, активацию и экспрессию ряда специфических белков [8]. Геномные механизмы включают связывание трийодтиронина (Т₃) с ядерными рецепторами ТГ, что приводит к регуляции транскрипции генов, участвующих в нейрогенезе, дифференцировке, миелинизации, митохондриальном биогенезе, синтезе нейротрофинов (например, мозгового нейротрофического фактора (BDNF)), а также в поддержании цитоскелета и синаптической пластичности. Трийодтиронин усиливает экспрессию генов, ответственных за антиапоптотические белки (Bcl-2), и подавляет экспрессию проапоптотических белков (Bax) [8]. Негеномные механизмы церебральных эффектов ТГ реализуются через мембранные рецепторы, такие как интегрин αVβ3, и включают активацию внутриклеточных сигнальных путей (MAPK, PI3K), модуляцию ионных каналов и транспортеров (Na⁺/K⁺-АТФаза, Ca²⁺-АТФаза), а также быстрое влияние на нейротрансмиссию (ГАМКергическую и глутаматергическую системы). Тироксин (Т₄) и тиронамины также проявляют активность, независимую от преобразования в Т₃ [9].

Таким образом, определены различные эффекты, которые способны оказывать ТГ на ЦНС благодаря своему многофакторному влиянию на широкий спектр физиологических процессов. Трийодтиронин участвует в регуляции энергетического метаболизма и митохондриальной функции, нормализуя окислительное фосфорилирование, стимулируя β-окисление жирных кислот в астроцитах, увеличивая синтез АТФ и противодействуя митохондриальной дисфункции [10]. Известно и о способности Т₃ модулировать эксайтотоксичность через усиление экспрессии астроцитарных транспортеров глутамата, что способствует его клиренсу и снижает активность ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих N-метил-D-аспартат (NMDA-рецепторов), а также о его иммуномодулирующем и противовоспалительном эффектах. В частности, Т₃ демонстрирует способность снижать уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (ИЛ) 1 и 6, фактора некроза опухолей α) и подавлять активацию сигнального пути TLR4/NF-κB. Помимо этого, ТГ обладают антиоксидантным и антиапоптотическим действием, влияя на окислительный стресс. Однако их воздействие может быть двунаправленным. Известно, что Т₃ подавляет апоптоз через регуляцию ДНК-метилирования, активацию факторов транскрипции (например, KLF9) и секрецию нейротрофических факторов [11]. Еще одной немаловажной ролью ТГ является стимулирование нейропластичности и ангиогенеза за счет эффектов на реорганизацию актинового цитоскелета, увеличения плотности дендритных шипиков и синаптических белков, а также за счет стимуляции церебрального ангиогенеза через активацию фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста фибробластов 2 [12].

Влияние нарушения функции щитовидной железы на риск развития, тяжесть течения и функциональные исходы нарушений мозгового кровообращения

В исследованиях, проведенных на большой популяционной когорте, показано, что как гипер-, так и гипотиреоз связаны с повышенным риском инсульта. Однако есть исследования, результаты которых не подтверждают наличия связи между нарушением функции ЩЖ и риском развития инсульта в общей популяции [13].

Гипотиреоз (особенно манифестный) является значимым фактором риска ишемического инсульта вследствие его связи с атеросклерозом, дислипидемией, артериальной гипертензией и инсулинорезистентностью [14]. Субклинический гипотиреоз увеличивает частоту транзиторных ишемических атак. При этом обсуждается гипотеза улучшения адаптации к гипоксии за счет влияния на феномен ишемического прекондиционирования: повышенная жесткость артерий и усиление сублетальной ишемии стимулируют образование коллатералей и снижают метаболические запросы ткани [15].

Гипертиреоз, согласно результатам исследования, проведенного в Корее в 2020 г., связан с повышенным риском ишемического инсульта (ИИ) независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска [16]. Эти данные также подтверждаются данными исследования, проведенного с использованием метода менделевской рандомизации в 2024 г. [17]. Гипертиреоз ассоциирован с повышенным риском инсульта главным образом из-за связи с развитием фибрилляции предсердий и гиперметаболического состояния, сопровождающегося усиленным образованием активных форм кислорода [18]. Повышенный уровень ТГ также может приводить к увеличению сосудистого сопротивления и развитию церебрального атеросклероза [19]. Помимо этого, гипертиреоз может способствовать агрегации тромбоцитов и тромбозу, тем самым повышая риск развития ИИ [20].

Несмотря на большое количество проведенных клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов, связь между тиреоидной функцией и риском развития, тяжестью течения и функциональным исходом ишемического инсульта остается предметом изучения. Анализ прогностической ценности уровней ТГ в отношении тяжести течения и функциональных исходов перенесенного инсульта, включивший 30 оригинальных исследований, демонстрирует устойчивую связь между низким уровнем свободного или общего Т₃ при поступлении и тяжелым неврологическим дефицитом, более высокой смертностью и неблагоприятными функциональными исходами ИИ [21].

Данные о влиянии субклинического гипотиреоза на прогноз инсульта противоречивы и зависят от возраста больного. В ряде работ субклинический гипотиреоз ассоциирован с повышенным риском неблагоприятных исходов. Субклинический гипотиреоз увеличивает риск инсульта, фатального инсульта в более молодых популяциях. Так, совокупные коэффициенты риска инсульта составили 3,32 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,25–8,80 для лиц в возрасте 18–49 лет. Риск фатального инсульта в возрастных группах от 18 до 49 лет и от 50 до 64 лет также был повышен – 4,22 (95% ДИ 1,08–16,55) и 2,86 (95% ДИ 1,31–6,26) соответственно [22].

Как и в случае с гипотиреозом, в некоторых эпидемиологических исследованиях показано негативное влияние гипертиреоза на прогноз и тяжесть инсульта [21]. Субклинический гипертиреоз может быть ассоциирован с повышенным риском плохого функционального исхода через три месяца после нарушения мозгового кровообращения (НМК), особенно у получавших реперфузионную терапию, что обусловлено повышенной частотой фибрилляции предсердий и кардиоэмболических инсультов [5]. Однако нужно отметить, что не во всех исследованиях отражена независимая прогностическая значимость ТГ [23].

В 2023 г. было проведено проспективное исследование динамики функции ЩЖ в разные фазы ишемического инсульта и ее связи с тяжестью неврологического дефицита [24]. По результатам данного исследования выявлена транзиторная супрессия тиреоидной функции в острейшую и острую фазы инсульта с последующим ее восстановлением в хронической фазе. При этом тяжесть НМК при поступлении, оцененная по NIHSS, достоверно была ассоциирована со снижением уровня свободного Т₃ в остром периоде. Предполагаемые механизмы наблюдаемых изменений включают подавление гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси вследствие выброса кортикостероидов в ответ на инсультиндуцированный стресс и уменьшение активности дейодиназ, ответственных за конверсию Т₄ в активный Т₃, под влиянием системного воспалительного ответа и других факторов острого повреждения [24]. Таким образом, снижение уровня свободного Т₃, обычно ассоциированное с худшим функциональным исходом и повышенной смертностью после ИИ, может быть связано с тяжестью инсульта. Низкий уровеньТ₃ может служить маркером степени повреждения, однако нельзя исключать возможность порочного круга, при котором тяжелый инсульт вызывает снижение уровня Т₃, которое, в свою очередь, может усугублять повреждение мозга (например, за счет снижения астроцитарного захвата глутамата и усиления цитотоксического отека), ухудшая функциональный исход [24]. Тиреоидные гормоны могут оказывать благоприятное воздействие при ишемии мозга, ингибируя апоптоз и подавляя воспалительные реакции. Кроме того, эти гормоны оказывают нейропротективное влияние, уменьшая реактивный глиоз и увеличивая экспрессию нейротрофического фактора [25].

Результаты исследования, посвященного поиску связи между аутоантителами к ЩЖ и тяжестью ИИ, демонстрируют, что повышенный уровень тиреоидных аутоантител ассоциирован с большей тяжестью острого ИИ и показателями внутрибольничной смерти среди пациентов с нормальной функцией ЩЖ. Полученные данные позволили авторам исследования предположить, что аутоиммунный процесс, связанный с тиреоидными антителами, может усугублять повреждение эндотелия и атеросклероз, тем самым отягощая течение инсульта [26].

Связь нарушения тиреоидной функции с изменением липидного метаболизма и атеросклерозом

Гиперлипидемия, ассоциированная с гипотиреозом, характеризуется повышенными уровнями липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов в крови – модифицируемыми факторами риска развития атеросклероза [27]. Известно, что гормоны ЩЖ регулируют экспрессию ключевых ферментов, участвующих в метаболизме липидов. Как гипотиреоз, так и гипертиреоз связаны с изменением уровня липидов [28]. Патогенез гипотиреозассоциированной гиперлипидемии многофакторный. Он обусловлен комплексным воздействием как дефицита ТГ, так и повышенного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) на метаболизм липидов. У пациентов с гипотиреозом наблюдается характерный атерогенный липидный профиль [29].

Дефицит ТГ приводит к глубоким нарушениям на этапах метаболизма липидов. Поскольку ТГ являются регуляторами экспрессии рецепторов к ЛПНП (ЛПНП-Р) на гепатоцитах, их недостаток сказывается на синтезе и клиренсе ЛПНП, приводя к снижению количества ЛПНП-Р и, как следствие, клиренса ЛПНП из кровотока [30]. Кроме того, ТГ модулируют активность ключевых транскрипционных факторов липогенеза [31]. Гипотиреоз влияет на метаболизм триглицеридов путем подавления активности липопротеинлипазы и параллельно протекающей стимуляции экспрессии ингибиторов липопротеинлипазы, что усугубляет гипертриглицеридемию [32]. Помимо этого, ТГ участвуют в регуляции экспрессии транспортеров, задействованных в обратном транспорте холестерина и изменении активности ферментов, модифицирующих липопротеины высокой плотности (ЛПВП), что приводит к формированию дисфункциональных ЛПВП-частиц и нарушению обратного транспорта холестерина [33].

Кроме того, ТТГ обладает независимым от Т₃ и Т₄ прямым воздействием на метаболизм липидов. Так, ТТГ, связываясь со своим рецептором на адипоцитах и гепатоцитах и активируя cAMP/PKA-сигнальный путь, может стимулировать липолиз, увеличивать экспрессию 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и повышать уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) [34]. Это происходит под влиянием высокого уровня ТТГ и низких концентраций ТГ и относится к числу недавно выявленных биомаркеров, задействованных в патогенезе дислипидемии при гипотиреозе [35].

Таким образом, гиперлипидемия при гипотиреозе является следствием сложного взаимодействия гормональных сигналов, приводящего к дисрегуляции ключевых путей синтеза, катаболизма и транспорта липидов.

В ряде исследований также указывается на связь гипо- и гипертиреоза с повышенным риском развития атеросклероза вследствие ремоделирования артериальной стенки [36]. Согласно данным систематического обзора, существует зависимость между субклиническим и манифестным гипотиреозом и увеличением толщины комплекса «интима – медиа» [36]. К механизмам таковой относят эндотелиальную дисфункцию, а именно нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, опосредованное снижением синтеза оксида азота [37]. Важную роль также играет хроническое субклиническое воспаление, обусловленное как циркулирующими антителами, так и связыванием ТТГ со своими рецепторами на иммунных клетках (макрофагах), гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Это активирует провоспалительные сигнальные пути и приводит к высвобождению цитокинов (например, ИЛ-6), которые стимулируют образование и дестабилизацию атеросклеротических бляшек [38]. Кроме того, описаны повышение жесткости сосудистой стенки и прямое влияние на гладкомышечные клетки и синтез коллагена [39].

Влияние тиреоидных гормонов на когнитивные функции

Проблема когнитивных нарушений (КН) является одной из самых чувствительных для современного здравоохранения в частности и общества в целом. Так, сосудистая деменция составляет от 20 до 40% всех видов деменции [40]. В пожилом возрасте КН чаще всего имеют полиэтиологическую природу. У пациентов с ЦВЗ дисфункция ЩЖ может быть потенциальной причиной ухудшения когнитивных способностей.

Явный гипотиреоз ассоциирован с нарушениями вербальной памяти, внимания, исполнительных функций, а также с депрессивной и тревожной симптоматикой [41]. Пожилой возраст и длительность заболевания усугубляют когнитивный дефицит [42]. Результаты метаанализов указывают на связь гипотиреоза со снижением когнитивных функций у лиц моложе 75 лет [43].

Явный гипертиреоз характеризуется снижением внимания и памяти [41, 42]. Субклинический гипертиреоз ассоциирован с повышенным риском деменции у пожилых [44]. И повышение, и снижение концентрации свободного Т₄ с течением времени приводит к более быстрому развитию КН у людей среднего и пожилого возраста, несмотря на отсутствие манифестного дистиреоза [45].

Отдельное внимание уделяется роли аутоиммунных антител к тиреопероксидазе (анти-ТПО) и рецепторам ТТГ, ассоциированных с КН, предположительно, в связи с прямым воздействием на нейроны и глию, васкулопатией, активацией провоспалительных цитокинов и перекрестной реактивностью с нейрональными антигенами.

Важным методом прижизненной идентификации нарушений мозга является нейровизуализация – компьютерная и магнитно-резонансная томографии (МРТ) головного мозга. Описаны нейровизуализационные паттерны патологии ЩЖ. Согласно результатам МРТ головного мозга, при гипотиреозе фиксируются изменения в перфузии и активации фронтальных зон [46]. При гипертиреозе по МРТ-данным отмечается атрофия гиппокампа и височных долей, а по данным позитронно-эмиссионной томографии – снижение метаболизма глюкозы в лимбической системе [47].

Нарушение перфузии мозга является установленным фактором риска развития деменции и транзиторных ишемических атак. Результаты, полученные в рамках Роттердамского исследования, свидетельствуют о том, что как гипо-, так и гипертиреоидные состояния, а также аутоиммунный тиреоидит ухудшают церебральную гемодинамику как на уровне глобальной перфузии мозга, так и на уровне микроциркуляции. При низких значениях свободного T₄ и высоком уровне ТТГ отмечено развитие сердечной недостаточности и снижение сердечного выброса, что также может ухудшать перфузию мозга. В случае хронического аутоиммунного тиреоидита ухудшение гемодинамики может быть обусловлено эндотелиальной дисфункцией и повышением артериального давления [48].

Роль тиреоидных нарушений в развитии расстройств тревожно-депрессивного спектра

Расстройства настроения широко распространены у пациентов с инсультом, причем во всех возрастных группах [49]. Постинсультная депрессия и тревога затрагивают каждого третьего, выжившего в первый год после НМК [50].

Патогенез постинсультной депрессии сложен, включая дисрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси [51].

К предполагаемым механизмам связи относят нарушение регуляции серотонинергической нейропередачи и системы ГАМК под влиянием ТГ, а также их роль в нейропротекции, метаболизме нейронов и окислительном стрессе после инсульта [52].

Дистиреоз оказывает значимое влияние на развитие депрессии и тревоги через гормональные, аутоиммунные, сосудистые и нейротрансмиттерные механизмы [41]. Продемонстрирована устойчивая связь гипотиреоза с депрессивными симптомами, особенно при снижении уровней свободных T₃ и T₄ и повышении уровня анти-ТПО [53]. Субклинический гипотиреоз ассоциирован со значимыми структурными и функциональными изменениями в мозге, особенно в лобных и затылочных областях, что может объяснять более высокие, чем в популяции, показатели депрессии и тревожности [54].

Влияние дисфункции ЩЖ при тревожных расстройствах остается менее изученным. Согласно результатам систематического обзора, посвященного анализу функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси при тревожных расстройствах, имеет место значимая коморбидность для тревожных расстройств и заболеваний щитовидной железы [55]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что аутоиммунный тиреоидит является значимым фактором риска развития психоэмоциональных нарушений: 23,8% пациентов страдают депрессией, 41,6% – тревожными расстройствами [56].

Взаимосвязь нарушения функции щитовидной железы и приверженности лечению

У пациентов с гипотиреозом приверженность заместительной терапии левотироксином варьируется от низкой до умеренной. Среди неприверженных лечению большинство (93%) были классифицированы как ненамеренно неприверженные, то есть они забывали о приеме препарата или были небрежны в его применении [57]. Выявлена статистически значимая корреляция между субъективно оцениваемыми проявлениями так называемого мозгового тумана, симптомокомплекса, включающего в том числе когнитивную дисфункцию и мнестические расстройства, и снижением приверженности терапии пациентов с гипотиреозом [58]. В то же время соблюдение режима заместительной гормональной терапии может уменьшать риск развития деменции, особенно у пациентов пожилого возраста с впервые выявленным гипотиреозом [59].

Приверженность терапии – ключевой фактор, определяющий эффективность лечения. Однако при ЦВЗ данная проблема требует дальнейшего изучения, особенно в отношении влияния коморбидных расстройств, таких как патология щитовидной железы [60].

Анализ современных научных данных убедительно демонстрирует существование тесной и многогранной связи между функцией щитовидной железы и церебральным здоровьем. Такие нарушения, как гипо- и гипертиреоз, включая их субклинические формы, могут рассматриваться в качестве модифицируемых факторов риска развития и неблагоприятного течения цереброваскулярных заболеваний и когнитивных расстройств (рис. 2).

Основные механизмы этого влияния носят комплексный характер и включают:

• прямое воздействие на мозг. Тиреоидные гормоны являются критическими регуляторами энергетического метаболизма, нейропластичности, нейропротекции, антиоксидантной защиты и нейротрансмиссии в ЦНС. Их дефицит или избыток нарушает эти процессы, повышая уязвимость мозга к ишемическому повреждению и затрудняя восстановление;
• опосредованный сердечно-сосудистый эффект. Дисфункция ЩЖ способствует развитию и прогрессированию атеросклероза через индукцию дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, хронического воспаления и повышения жесткости сосудистой стенки. Гипертиреоз дополнительно увеличивает риск кардиоэмболических инсультов вследствие фибрилляции предсердий;
• воздействие на церебральную гемодинамику. Как гипо-, так и гипертиреоидные состояния ассоциированы с ухудшением перфузии головного мозга, что создает дополнительный риск развития ишемии и снижения когнитивных функций;
• влияние аутоиммунитета. Наличие тиреоидных аутоантител (антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину) само по себе является независимым фактором риска более тяжелого течения инсульта и нарушения когнитивных функций, вероятно, за счет усугубления эндотелиальной дисфункции и системного воспаления.

Заключение

Значимость дистиреоза в клинике широкого спектра патологических состояний может указывать на целесообразность интеграции оценки функции ЩЖ в алгоритмы ведения как лиц с ЦВЗ, так и лиц с высоким риском их развития. Расширение концепции цереброметаболического здоровья за счет включения оценки тиреоидного статуса открывает перспективы для разработки более эффективных стратегий первичной и вторичной профилактики заболеваний головного мозга, а также для реализации персонализированного подхода к лечению неврологических пациентов. Особого внимания заслуживает изменение тиреоидного статуса в остром периоде инсульта, которое может быть как маркером тяжести повреждения мозга, так и самостоятельным патогенетическим звеном, формирующим порочный круг и ухудшающим функциональный исход.

Дисфункция ЩЖ вносит значительный вклад в развитие КН, депрессии и тревожных расстройств, существенно снижая качество жизни больных. Низкая приверженность лечению, в том числе связанная с когнитивными нарушениями, является дополнительным барьером на пути к достижению эффективного контроля как тиреоидной, так и цереброваскулярной патологии. Дальнейшие исследования должны быть направлены на уточнение причинно-следственных связей и клинических особенностей течения ЦВЗ в комплексе с тиреоидной патологией, а также на оценку потенциальной пользы коррекции тиреоидных нарушений для улучшения неврологического прогноза.