Церебральный атеросклероз и инсульт: возможности профилактики и лечения

Введение

Церебральный атеросклероз (ЦА) – прогрессирующий патологический процесс, вызывающий атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга с формированием атеросклеротических бляшек, что приводит к недостаточности кровоснабжения головного мозга. Оценить точную распространенность церебрального атеросклероза сложно, потому что долгие годы болезнь протекает бессимптомно. В среднем частота ЦА в популяции колеблется от 4,2 до 12,5% [1]. Распространенность церебральных атеросклеротических бляшек и церебрального стеноза у пациентов с ишемическим инсультом значительно выше и составляет 43,2 и 62,2% соответственно [2], причем выраженность ЦА связана с высокой летальностью при инсульте и определяет риск рецидивов [3]. Годовая частота повторных ишемических эпизодов у пациентов с ЦА колеблется от 10 до 50%, а ежегодные показатели смертности достигают 12,4% [4, 5].

Основной целью лечения у пациентов с симптомным атеросклерозом артерий является предотвращение повторного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в первую очередь благодаря контролю факторов риска: поддержанию целевых значений артериального давления (АД) с помощью постоянного приема гипотензивной терапии, контролю уровня дислипидемии, нормализации массы тела, увеличению физической активности, поддержанию нормогликемии, отказу от курения [6]. Для профилактики первичного или повторного инсульта обычно используют препараты, влияющие на свертывающую систему крови: пероральные антикоагулянты, такие как варфарин, дабигатран, апиксабан и ривароксабан, и антитромбоцитарные препараты – аспирин, клопидогрел.

Препараты, влияющие на свертывающую систему крови

Антитромботическая терапия является ведущей в профилактике повторных сосудистых событий и рекомендована к назначению всем пациентам, перенесшим инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА). При кардиоэмболическом подтипе инсульта ключевую роль играет антикоагулянтная терапия, а при некардиоэмболическом (атеротромботическом, лакунарном, инсульте неустановленной этиологии) – в первую очередь необходимо назначение антиагрегантной терапии.

Антиагреганты

К основным антиагрегантам, применяемым в клинической практике, относятся ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, дипиридамол, тиклопидин, а также препараты нового поколения, такие как цилостазол, трифлузал и терутробан.

АСК является наиболее широко используемым препаратом для профилактики повторных инсультов, а ее эффективность как средства вторичной профилактики подтверждена в нескольких крупных метаанализах [7]. Механизм действия АСК связан с необратимым ингибированием ферментом циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 – мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Применение АСК еще в остром периоде инсульта снижает смертность таких пациентов, способствует уменьшению неврологического дефицита в течение первых 30 дней от начала инсульта, а также может уменьшать риск венозных тромбоэмболических осложнений. В настоящее время в остром периоде инсульта рекомендовано назначение АСК в дозе 160–325 мг в первые 48 часов от начала инсульта, в последующем с целью снижения риска геморрагических осложнений дозировка должна быть уменьшена до 75–100 мг в сутки [7].

Клопидогрел, производное тиенопиридина, необратимо блокирует поверхностный рецептор P2Y12 тромбоцитов и таким образом ограничивает агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозиндифосфатом. По данным исследования монотерапии клопидогрелом в сравнении с аспирином для вторичной профилактики инсульта у пациентов с наличием атеросклеротического поражения, показано, что клопидогрел превосходит аспирин в снижении повторных ишемических событий, включая инсульт, инфаркт миокарда и сосудистую смерть, при этом риски геморрагических осложнений у двух препаратов оказались сопоставимы [8]. Взрослым пациентам с некардиоэмболическим инсультом и ТИА рекомендовано назначение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки для снижения риска повторных сердечно-сосудистых событий.

Дипиридамол – производное пиримидопиридина, механизм его действия обусловлен повышением содержания циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах за счет ингибирования фосфодиэстеразы, а также блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма агрегации тромбоцитов. В настоящее время применяется дипиридамол медленного высвобождения в дозе 400 мг в сутки. Однако эффективность монотерапии дипиридамолом сопоставима с монотерапией АСК, при этом риск геморрагических осложнений выше, что ограничивает возможность его широкого применения.

Тиклопидин, как и клопидогрел, является тиенопиридином. Механизм его действия связан с необратимой блокадой P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что приводит к подавлению агрегации тромбоцитов. Тиклопидин в профилактических целях назначают в дозе 250 мг два раза в сутки. Однако тиклопидин обладает рядом побочных эффектов, таких как развитие выраженной нейтропении, анемии, тромбоцитопении, что ограничивает применение данного препарата несмотря на то, что его эффективность в профилактике ишемического инсульта выше, чем у АСК [9].

Больным с малым ишемическим инсультом (не более трех баллов по шкале National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) или ТИА высокого риска (более трех баллов по шкале ABCD2) рекомендовано раннее назначение двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 100 мг не менее 21 дня (но не более 90 дней) от развития инсульта для ранней профилактики развития повторных ишемических событий, с последующим переходом на монотерапию аспирином или клопидогрелом. Двойная антиагрегантная терапия у данных пациентов должна быть назначена в течение 24 часов после эпизода ишемического инсульта с целью профилактики возникновения повторного сосудистого события в последующие 90 дней [10].

Антикоагулянты

Антикоагулянтная терапия широко применяется для вторичной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Наиболее широкое применение получили варфарин и пероральные антикоагулянты прямого действия, такие как ривароксабан, дабигатран, апиксабан.

Варфарин выполняет антикоагулянтную роль, блокируя витамин К₁. Терапия варфарином связана с большим количеством побочных эффектов, имеет целый ряд ограничений в связи с необходимостью постоянного поддержания его концентрации в крови и контроля международного нормализованного отношения, что ограничивает возможность его широкого применения в клинической практике. Так, несмотря на первичные рекомендации, пациентам с симптоматическим внутричерепным артериальным стенозом в настоящее время рекомендуют принимать аспирин в связи с отсутствием данных о преимуществах варфарина по сравнению с АСК. Применение варфарина с целью профилактики кардиоэмболического инсульта в настоящее время также ограничено: он используется в основном у лиц с механическим клапаном сердца, а также при стенозе митрального клапана. Еще одним показанием для назначения варфарина является профилактика инсультов у больных с антифосфолипидным синдромом – частой причиной возникновения инсульта у пациентов молодого возраста. В других случаях предпочтение отдается пероральным антикоагулянтам прямого действия.

Механизм действия прямых пероральных антикоагулянтов, таких как апиксабан, ривароксабан и дабигатран, заключается в ингибировании активных центров факторов свертывания крови (F IIа (тромбин) или F Xа), что приводит к нарушению каскада реакций системы свертывания и развитию состояния гипокоагуляции. По сравнению с варфарином данные препараты имеют ряд преимуществ: они не требуют постоянного лабораторного контроля, соблюдения диеты, имеют ограниченное число лекарственных взаимодействий, а также в меньшей степени вызывают геморрагические осложнения. Учитывая вышесказанное, препараты данной группы широко применяют с целью профилактики кардиоэмболических инсультов [9].

Ривароксабан среди трех ключевых препаратов из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) обладает рядом преимуществ. Во-первых, однократный прием препарата способствует улучшению комплаенса пациента и усилению приверженности к терапии. Было показано, что прерывание терапии ПОАК у пациента с ФП в 4,5 раза увеличивает риск развития неблагоприятных сосудистых событий, что, конечно, требует обязательного учета удобства применения [11]. Во-вторых, свойства именно ривароксабана наиболее изучены у пациентов пожилого и старческого возраста, что важно, потому что инсульт является состоянием, зависимым от возраста [12]. В-третьих, ривароксабан меньше влияет на функцию почек, поэтому его можно назначать пациентам с хронической болезнью почек, что также выгодно отличает его от других препаратов, так как инсульт чаще всего развивается у пациентов с множественной патологией.

Преимущество ривароксабана было показано в исследовании REAFFIRM, где изучалась эффективность и безопасность трех ПОАК в сравнении с варфарином во вторичной профилактике инсульта или системных эмболий у пациентов с ФП. Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ишемического инсульта и внутричерепного кровотечения. Только при приеме ривароксабана, согласно полученным данным, подтверждено снижение риска повторного инсульта и внутричерепных кровотечений у пациентов с ФП [13].

Сроки для начала антикоагулянтной терапии после перенесенного инсульта при ФП зависят от тяжести нарушения мозгового кровообращения. Степень тяжести инсульта определяют по шкале NIHSS. При ОНМК на фоне ФП, согласно закону Динера, назначение антикоагулянтов рекомендуется: при ТИА – через день после события при исключении геморрагической трансформации по данным компьютерной томографии; при легком инсульте (по шкале NIHSS < 8 баллов) – с третьего дня; при среднем инсульте (по шкале NIHSS 8–15 баллов) – с шестого дня; при тяжелом инсульте (по шкале NIHSS > 16 баллов) – с 12-го дня [14].

Контроль дислипидемии

Управление дислипидемией в рамках профилактики повторных ишемических инсультов обеспечивается за счет коррекции образа жизни, пищевых привычек с уменьшением потребления животных жиров, а также назначения медикаментозной терапии. К гиполипидемическим препаратам относят статины, эзетимиб, фибраты, никотиновую кислоту, ингибиторы PCSK9 и инклисиран.

Статины – наиболее часто применяемая в клинической практике и наиболее эффективная группа гиполипидемических средств. Эти препараты за счет ингибирования фермента ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают синтез холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в печени. Помимо снижения уровня холестерина данные препараты уменьшают воспалительные процессы в стенках сосудов, предотвращают тромбообразование и улучшают функции эндотелия сосудов [15]. Среди побочных эффектов статинов в первую очередь надо отметить их гепатотоксичность, точный механизм которой до конца не ясен. Гепатотоксическое действие проявляется в первую очередь повышением аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Повышение печеночных ферментов выше трех норм служит показанием для замены статина на другой препарат этой же группы или отмены применения статинов, а поражения печени различной этиологии являются ограничением для назначения данной группы препаратов. Еще один побочный эффект применения статинов – рабдомиолиз, который можно заподозрить при значительном повышении уровня креатинфосфокиназы, данное осложнение также служит показанием для отмены терапии статинами [16].

Всем пациентам с ишемическим инсультом рекомендовано назначение препаратов из группы статинов в максимально переносимых дозах с достижением целевого уровня холестерина (ХС) ЛНП < 1,4 ммоль/л или по крайней мере со снижением уровня ХС ЛНП на 50 и более процентов по сравнению с исходным значением с целью уменьшения прогрессирования атеросклеротического повреждения сосудов и снижения риска повторного инсульта [9].

Ингибитор всасывания холестерина в кишечнике – эзетимиб – препятствует всасыванию холестерина в клетках тонкого кишечника, что приводит к уменьшению его накопления в печени и усилению выведения холестерина из крови.

Фибраты – производные фиброевой кислоты, один из первых классов препаратов, используемых для лечения гиперхолестеринемии. Механизм действия фибратов связывают с их влиянием на особый подкласс ядерных рецепторов, что ведет к их пролиферации пероксисом, в результате чего процессы в ядре клетки, регулирующие метаболизм липопротеидов, становятся более интенсивными, что в свою очередь приводит к уменьшению синтеза холестерина, ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Также длительный прием фибратов ведет к повышению содержания липопротеидов высокой плотности (ЛВП) в крови. Лечение фибратами обеспечивает снижение уровня триглицеридов крови на 20–50% и повышение концентрации ЛВП на 10–20% от исходного уровня. Основным побочным эффектом фибратов, ограничивающим их применение, является повышение литогенности желчи и повышение риска желчнокаменной болезни. Фибраты в основном применяются при изолированной гипертриглицеридемии, так как по способности снижать общий холестерин и ЛНП препараты данной группы значительно уступают статинам [17].

Механизм действия никотиновой кислоты заключается в угнетении синтеза ЛОНП в печени, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, в результате чего происходит уменьшение образования ЛНП. Наиболее выраженное влияние никотиновая кислота оказывает на содержание триглицеридов. Данный препарат также способен повышать уровень ЛВП. Ограничением для назначения никотиновой кислоты является ее выраженный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся гиперемией лица, головными болями, кожным зудом, тахикардией, гипотензией.

Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (иPCSK9) представляют собой моноклональные антитела, к ним относятся эволокумаб и алирокумаб. иPCSK9 связываются и ингибируют PCSK9, синтез которой осуществляется преимущественно гепатоцитами. В норме ЛНП связывается с рецепторами ЛНП на поверхности гепатоцита, опосредуя эндоцитоз ЛНП внутрь клетки. PCSK9 воздействует на рецептор ЛНП, способствуя его деградации. В результате уменьшения количества рецепторов повышается содержание ЛНП в плазме крови. За счет ингибирования PCSK9 увеличивается количество рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов, что в свою очередь ведет к повышению транспорта ЛНП в клетки печени. Добавление препаратов данного класса к терапии статинами способно достоверно снизить риски возникновения инсульта у больных с церебральным атеросклерозом, а также ассоциировано со снижением смертности. Основным ограничением для назначения препаратов этой группы является их высокая стоимость [18].

Инклисиран представляет собой малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая предотвращает синтез PCSK9 в гепатоцитах, что приводит к повышению количества рецепторов ХС ЛНП на мембране гепатоцитов, в результате чего усиливается захват ЛНП и снижение их уровня в плазме крови. Учитывая высокую стоимость данного препарата, он назначается лицам с семейной гиперлипидемией, а также пациентам, у которых применение максимально переносимых доз других гиполипидемических средств или их комбинации не позволяет достичь целевых значений ЛНП [19].

При неэффективности монотерапии применяется комбинация гиполипидемических препаратов разных групп. Обнаружено, что комбинация невысоких дозировок лекарственных средств разных групп переносится лучше и реже сопровождается развитием побочных эффектов, чем высокие дозы препарата при монотерапии. Чаще всего применяется комбинация статинов со средствами другой группы [20]. Гиполипидемические препараты должны назначаться всем пациентам, вне зависимости от подтипа инсульта.

Атеросклеротический стеноз интракраниальных артерий уже давно лечат хирургическим путем. В настоящее время применяют эндоваскулярные вмешательства с использованием баллонной ангиопластики и установкой саморасправляющихся стентов. Такой вид хирургического лечения может своевременно восстановить кровоток, поэтому тромбэктомия с использованием стентов-ретриверов рекомендуется в качестве стандарта лечения острых ишемических инсультов с проксимальной окклюзией крупных сосудов. Однако данное оперативное вмешательство применяется только у небольшого количества пациентов с ишемическим инсультом, подходящих под определенные критерии. Учитывая высокие риски и узкие показания для подобных манипуляций, пациентам с асимптомным атеросклерозом интракраниальных и экстракраниальных артерий целесообразно провести первичную профилактику церебральной ишемии на основе выявленных факторов риска [21].

Каротидная эндартерэктомия (КЭА) рекомендована всем больным с симптомными стенозами сонных артерий более 50%. При этом рекомендовано как можно более раннее проведение операции, оптимально в течение первых двух недель с момента возникновения сосудистого события (ТИА или ишемического инсульта в бассейне стенозированной артерии), а не отсроченное ее проведение. У бессимптомных пациентов КЭА рекомендована при наличии стеноза от 70 до 99%, при этом отбор пациентов должен осуществляться с учетом коморбидных заболеваний, оценки предполагаемой продолжительности жизни. Для лиц старше 60 лет КЭА является более эффективным методом профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения, чем консервативная терапия [22, 23]. Учитывая высокий риск летальности и периоперационных осложнений, с целью первичной профилактики предпочтение отдают медикаментозной терапии, в то время как для вторичной профилактики повторных ишемических событий более целесообразно раннее хирургическое вмешательство. Хирургическое лечение в раннем периоде не улучшает исходов инсульта, а является методом профилактики возникновения повторных ишемических событий.

Коррекция тревоги как стратегия лечения атеросклероза и профилактики инсульта

Тревожные расстройства – крайне распространенная проблема в современном мире. Доказано, что наличие тревоги увеличивает риски практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. Но верно и обратное: наличие самой сердечно-сосудистой патологии связано с многократными рисками увеличения расстройств тревожного спектра, особенно в том случае, если пациент перенес какое-то острое сердечно-сосудистое событие. Страх повторения, переживания по поводу более негативного исхода, риск смерти неизбежно приводит к тревоге за свое здоровье и дальнейшую жизнь. С одной стороны, это абсолютно закономерное и естественное явление, а с другой, грань между физиологической и патологической тревогой зачастую бывает очень размытой. При этом четко показано, что тревога на 26% увеличивает возможность повторных кардиоваскулярных событий и на 48% – смертность от них, что делает ее одним из ключевых модифицируемых факторов риска [24].

Негативное влияние тревоги связано с ее эволюционной ролью. По сути, тревога – это субъективное ощущение возможной опасности, главная задача которого подготовить организм к возможной встрече с угрозой. Поэтому в рамках стрессового ответа происходит выброс адреналина, активация симпатического отдела вегетативной нервной системы, подкорковых структур, что обеспечивает мобилизацию всех ресурсов организма и формирует готовность к противостоянию (по типу реакции «дерись или убегай»). При симпатикотонии повышается АД, учащается пульс, происходит вазоконстрикция, направленная на централизацию кровообращения, повышение мышечного тонуса, выброс инсулина и приток глюкозы для обеспечения метаболических потребностей. Превентивно при выбросе адреналина срабатывает и активация провоспалительного ответа, что, по всей видимости, определяется риском возможного повреждения организма в условиях физической опасности. Так или иначе, в рамках активации симпатического отдела вегетативной нервной системы происходит выброс провоспалительных цитокинов, так как все клетки иммунной системы имеют симпатическую иннервацию. Если данный каскад физиологических изменений в рамках стрессового ответа происходит однократно в ответ на реальную угрозу, он адаптивен и помогает выживанию. Но в условиях тревоги формируется стойкая симпатикотония, человек практически не выходит из стрессового каскада, что в итоге приводит к тому, что физиологический защитный механизм становится дезадаптивным и может способствовать развитию целого ряда кардиологических и метаболически ассоциированных расстройств [25, 26].

Это особенно четко можно проследить на примере артериальной гипертензии. Пациент с избыточной тревожностью, который после утреннего измерения давления начинает переживать по поводу повышенных показателей, из-за чего дополнительно увеличивается давление в рамках стрессового ответа, бесконтрольно принимает препараты, пытаясь снизить повышенные цифры, переживает еще больше по поводу того, что АД никак не снижается, несмотря на прием гипотензивных лекарственных средств, переживает еще больше, еще больше активирует симпатическую нервную систему, что приводит к дополнительному симптоматическому повышению АД, и в итоге все заканчивается вызовом машины скорой помощи и госпитализацией. Очень опасна сопутствующая тревога у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Во-первых, гипервентиляционные кризы, ощущение нехватки воздуха в рамках тревожной реакции могут имитировать приступы ИБС. А во-вторых, стрессовая реакция в рамках симпатикотонии может вызывать вазоконстрикцию, тем самым провоцируя ишемические эпизоды и значительно увеличивая риски развития инфаркта миокарда и острых кардиоваскулярных событий.  Увеличение частоты сердечных сокращений, естественно, может вызвать срыв ритма и способствовать провокации ФП с повышением вероятности развития ОНМК. Интересно, что тревожные расстройства связаны с более быстрым прогрессированием атеросклероза, что, по всей видимости, определяется системной воспалительной реакцией [27].

Таким образом, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией на каждом приеме рекомендуется проводить оценку аффективных расстройств с подбором терапии в случае необходимости. Чтобы упростить задачу для выявления клинически значимой тревоги и депрессии, можно использовать современные приложения типа NEURO SCANNER, в которых представлены все современные шкалы и опросники для оценки эмоциональных расстройств.

В случае выявления клинически значимой тревоги при лечении пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано добавлять противотревожные средства из группы анксиолитиков. Причем выбор анксиолитика будет определяться механизмом действия: препарат должен обладать не столько седативным эффектом, сколько возможностью непосредственно действовать на механизмы развития стрессового ответа и подавлять сопутствующую этому симпатическую активацию. Рекомендовано использовать только хорошо изученные препараты, не обладающие кардиотоксичностью.

Средством выбора в этом случае служит препарат тофизопам, предположительно влияющий на ГАМК-нейротрансмиссию и имеющий механизм действия, схожий с классическими бензодиазепинами, что обеспечивает хороший контроль за вегетативными симптомами, но при этом с селективным действием, что обеспечивает ему хороший профиль безопасности и переносимости [28].

Показано, что добавление к терапии тофизопама (Грандаксина) позволяет эффективнее достигать целевых цифр АД, снижать длительность и частоту ишемии у пациентов с ИБС, лучше контролировать эпизоды аритмии, что обосновывает его применение как адъювантного препарата в профилактике инсульта и других кардиоваскулярных событий [29–32].

Заключение

Таким образом, церебральный атеросклероз – системное прогрессирующее мультифокальное заболевание, преимущественно поражающее крупные и средние артерии и являющееся одной из основных причин ишемического инсульта и ТИА. Многочисленные механизмы, лежащие в основе атеросклероза и вовлеченные в его развитие и прогрессирование, в том числе метаболические нарушения (эндотелиальная дисфункция, нейровоспаление, окислительный стресс, клеточный апоптоз), требуют комплексного подхода, который должен включать здоровый образ жизни, коррекцию традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, применение статинов, антитромботических средств, а также обязательный контроль аффективного статуса пациента. Дальнейший прогресс в изучении проблемы церебрального атеросклероза связан с поиском новых методик визуализации сосудов и атеросклеротической бляшки, а также с разработкой индивидуальных подходов к лечению и новых препаратов, уменьшающих прогрессирование заболевания. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.