Современные представления о состоянии желудочно-кишечного тракта у детей с расстройствами аутистического спектра

Введение

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (5-е издание), расстройства аутистического спектра (РАС) характеризуются стойкими трудностями в социальной коммуникации и взаимодействии, а также ограниченным, повторяющимся поведением, интересами или занятиями. К ним относятся нарушения социальной взаимности, невербальной коммуникации и навыков выстраивания отношений, а также повторяющиеся движения или речь, предпочтение однообразия и рутины, сильные или ограниченные интересы и необычные реакции на сенсорные стимулы [1, 2]. Гетерогенность клинических проявлений РАС усугубляется широкой вариативностью интеллектуального и речевого развития, внутрииндивидуальными когнитивными расхождениями и частым сочетанием с другими нарушениями развития и психическими расстройствами [3, 4]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, аутизм диагностируется примерно у одного из 100 детей, причем диагноз обычно устанавливается в первые пять лет жизни [2]. Данные Центров по конт­ролю и профилактике заболеваний США (CDC) свидетельствуют о росте распространенности аутизма. В 2000 г. показатель составлял один случай на 150 детей. Затем наблюдалось его последовательное снижение до 1:125 в 2004 г., 1:110 в 2006 г., 1:88 в 2008 г., 1:68 в 2010 и 2012 гг., 1:59 в 2014 и 2018 гг. В 2023 г. он достиг 1:36 [5, 6]. Однако данные CDC за 2025 г. указывают на некоторое изменение тенденции: по оценкам, распространенность в США составляет один случай на 31 ребенка, что отражает небольшое снижение частоты диагнос­тики [7]. В первом популяционном исследовании распространенности РАС среди младших школьников в России был получен показатель 22,2 случая на 1000 детей. Эмпирически наблюдаемое соотношение мальчиков и девочек составило 3,2:1 [3].

Все больше данных свидетельствует о том, что различные факторы окружающей среды, влияющие на раннее развитие нервной системы, вносят вклад в этиологическую гетерогенность РАС. Среди них – компоненты рациона, изменения микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и аутоиммунные механизмы, которые могут участвовать в патогенезе РАС [7].

Коморбидность при РАС встречается значительно чаще, чем в общей популяции [8]. Среди психоневрологических нарушений в большей степени с РАС ассоциированы синдром дефицита внимания с гиперактивностью, эпилепсия, тревожные и обсессивно-компульсивные расстройства, нарушения сна и настроения, энурез, энкопрез и дизавтономия [8]. Среди соматических коморбидных патологий наиболее диагностируемыми считаются расстройства ЖКТ, достигающие распространенности 69% среди детей с РАС [9, 10]. Показано, что у детей с РАС гастро­интестинальные нарушения встречаются чаще, чем у нейротипичных сверстников, что связывают с генетическими факторами, дисбалансом кишечной микробиоты и дисфункцией иммунной системы [10–12]. Некоторые генные мутации, ассоциированные с аутизмом (например, в генах CHD8, NOS1, FOXP1 и TCF4), вызывают симптомы со стороны ЖКТ, включая нарушение моторики, запор и гастроэзофагеальный рефлюкс [13].

Кроме того, имеются данные о корреляции между тяжестью симптомов со стороны ЖКТ и более тяжелым течением РАС [10, 14]. К наиболее распрост­раненным гастроинтестинальным проявлениям у детей с РАС относят хронический запор, хроничес­кую диарею, гастроэзофагеальный рефлюкс и/или его осложнения, абдоминальный болевой синдром, метеоризм, пищевую непереносимость и/или пищевую аллергию, дисахаридазную недостаточность (лактазы, мальтазы, сахаразы, палатиназы и глюкоамилазы) [8, 11, 15]. У детей с РАС большее количество желудочно-кишечных симптомов ассоциировано с более частым самоповреждающим поведением, сокращением продолжительности сна и учащением парасомний [15, 16]. При этом гастроэнтерологическая патология у детей с РАС длительное время остается недиагностированной из-за атипичных проявлений симптомов, сложностей диагностических мероприятий, особенно у невербальных пациентов, невозможности охарактеризовать и локализовать собственные ощущения, в том числе болевые. Гастроинтестинальные нарушения иногда ошибочно принимают за неврологические симптомы, связанные с основным заболеванием. Дети с РАС демонстрируют дискомфорт через деструктивное поведение без видимых триггеров, самоповреждения, стереотипные движения, попытки надавить на живот, нарушения сна, необычные позы и указательные жесты [17]. Распространенными вокальными проявлениями, потенциально связанными с желудочно-кишечными расстройствами, считаются откашливание, гортанные звуки, отрыжка, привычный кашель и/или затрудненное глотание [15].

Нарушения пищевого поведения встречаются у 51–89% детей с РАС [18, 19] и могут дебютировать раньше основных симптомов РАС. Среди таких нарушений часто выделяют полифагию, гипорексию, пикацизм. Предполагается, что в большинстве случаев расстройства пищевого поведения при РАС связаны с генами, нарушающими нейропластичность головного мозга либо влияющими на восприятие вкусовых, температурных или других сенсорных стимулов. В настоящее время РАС чаще ассоциируются с генами, мутации в которых приводят к развитию специфических синдромов, затрагивающих нейропластичность: синдром Ретта (MECP2), синдром Ангельмана (UBE3A), KBG-синдром (ANKRD11), синдром Коффина – Сирис 1-го и 6-го типов (ARID1B, ARID2), синдром Мартина – Белл (FMR1) и др. Показано, что патогенные мутации в определенных генах коррелируют с конкретными изменениями пищевого поведения. Так, ген UBE3A (синдром Ангельмана) в 100% случаев связан с пикацизмом и непереносимостью белка, тогда как ген ANKRD11 (KBG-синдром) ассоциирован с полифагией и избирательным аппетитом [19]. Для детей с РАС характерны также пищевые неофобии (нежелание пробовать новые продукты), выраженная избирательность в питании, гастрономические ритуалы (употребление строго определенного набора продуктов в четкой последовательности, фиксированная сервировка стола и столовых приборов, определенный способ кулинарной обработки пищи), руминация [8, 20]. Для детей с РАС типичны нарушения жевания, глотания, повышенная оральная сенсорика по сравнению с нейротипичными детьми [21].

Имеющиеся данные позволяют также предположить, что для лиц с РАС характерна нарушенная проницаемость кишечного барьера. Эта гипотеза основана на положительной корреляции между уровнем зонулина – важнейшего регулятора кишечной проницаемости – и тяжестью РАС [14, 22]. Зонулин – аналог холерного токсина (zonula occludens toxin, ZOT), синтезируется в печени и эпителиальных клетках кишечника, выделяется из мембранного комплекса белков claudin – occludin – ZO‑1, ‑2, ‑3, образующего плотные контакты в апикальной части эндотелия кишечника. Это позволяет считать зонулин одним из основных факторов, реализующих механизм «ворот кишечника» и обратимо влияющих на плотность соединений. Определение зонулина в кале отражает скорость его выработки в энтероцитах, а в крови – транспорт этого белка из просвета кишечника в подслизистый слой через межклеточные пространства [23, 24].

Нарушение регуляции кишечного барьера может представлять серьезную системную угрозу и влиять как на кишечное, так и на системное воспаление. Ассоциированное с системным воспалением повреждение гематоэнцефалического барьера облегчает проникновение в мозг цитокинов, токсинов и антигенов, которые активируют микроглию – эффектор воспаления в мозге (нейровоспаления) [14]. Подобные механизмы могут приводить, в частности, к развитию компульсивного поведения [25]. Необходимо подчеркнуть, что дисфункция кишечного барьера часто связана с компульсивными проявлениями. При РАС наблюдается повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника, что может способствовать развитию воспаления по типу иммунного ответа 2-го типа (Т2-воспаления) и, как следствие, усилению повторяющегося/компульсивного поведения. Например, в исследованиях тест на проницаемость кишечника с использованием лактулозы и маннитола выявил ее повышение у пациентов с РАС [26], а образцы тканей подвздошной кишки, взятые у детей с регрессивным аутизмом, продемонстрировали значительную лимфоцитарную инфильтрацию [27]. В этих эпителиальных клетках подвздошной кишки отсутст­вовал HLA‑DR – рецептор на поверхности клеток, характерный для Т-клеток, что указывает на преобладание Т2-клеток в иммунном ответе [27]. Сказанное позволяет рассматривать дисфункцию кишечного барьера как причину повторяющегося поведения при РАС и эффективную терапевтическую мишень [28].

Активно изучается связь микробиоты кишечника с этиологией РАС из-за ее влияния на двунаправленную коммуникацию по оси «кишечник – мозг». Нейровоспаление при РАС может быть вызвано нарушением баланса кишечной микробиоты. Нейровоспалительные факторы приводят к развитию РАС, нарушая целостность кишечного барьера, активируя микроглию и изменяя регуляцию нейромедиаторов. Предполагается, что восстановление микробиоты снижает уровень воспаления в ЖКТ и корректирует нейровоспаление, а также модулирует нейромедиаторы, ослабляя проявления аутизма [29]. Некоторые нарушения микробиотического профиля стабильно определяются у пациентов с РАС, что указывает на возможную роль кишечной микробиоты как фактора, способствующего этиопатогенезу [30]. Микробиотический дисбаланс, по-видимому, играет важную роль в частом возникновении гастроинтестинальных симптомов. В нескольких исследованиях отмечалось уменьшение количества Bifidobacterium spp. и увеличение содержания Bacteroides spp. в образцах кала лиц с РАС, а также часто обнаруживалось повышение уровня Prevotella spp. (относящихся к тому же типу Bacteroidetes), различных кластеров клостридий, Sutterella и Akkermansia [31]. Для детей с РАС характерно и изменение структуры грибкового сообщества: Candida albicans встречается у них вдвое чаще, чем в нормотипичной популяции (до 57,5% в кале) [14].

У лиц с РАС помимо распространенных функциональных гастроинтестинальных нарушений нередко диагностируются воспалительные заболевания ЖКТ [32]. Для скрининга интестинального воспаления интерес представляют неинвазивные фекальные биомаркеры: кальпротектин и кальций-связывающий белок S100A12, которые высвобождаются нейтрофилами, моноцитами и инфильтрирующими макрофагами в ответ на воспаление в ЖКТ. Недавний систематический обзор и метаанализ представил предварительные данные о том, что повышенный уровень кальпротектина наблюдается у части детей с РАС, причем этот показатель прямо коррелирует с тяжестью как интестинального воспаления, так и аутистических черт [33]. Выявлена и взаимосвязь между уровнем фекального кальпротектина и тяжестью симптомов аутизма, оцененной по рейтинговой шкале диагностики аутизма у детей CARS (Childhood Autism Rating Scale) [13, 34].

Пищевые антигены могут поддерживать хроническое воспаление и повышенную кишечную проницаемость у детей с РАС, особенно в отношении белков злаковых (глютена) и коровьего молока (казеина). Предполагается также, что не полностью переваренные пептиды (глютено- и казеоморфины), достигая центральной нервной системы, действуют как агонисты опиоидов, снижают болевую чувствительность и определяют в том числе феномен аутоагрессии, свойственный РАС [35]. В ходе исследований установлена высокая частота непереносимости глютена у детей с РАС: при этом у большинства пациентов выявлена генетическая предрасположенность к целиакии, а у меньшей части – нецелиакийная чувствительность к глютену (НЦЧГ) – неаутоиммунная, неаллергическая непереносимость глютена [36].

Цель – оценить состояние ЖКТ у детей с РАС с помощью неинвазивных методов исследования с учетом современных представлений о состоянии ЖКТ у данной когорты пациентов.

Материал и методы

В обсервационном исследовании участвовало 105 детей (34 девочки и 71 мальчик) в возрасте от 1,5 до 6 лет 7 месяцев (средний возраст – 3,9 ± 1,4 года) с диагнозами, соответствующими кодам F84.0 и F84.4 Международной классификации болезней 10-го пересмотра, что релевантно РАС. Критерии включения:

• установленный диагноз РАС;
• возраст 1,5–7 лет;
• согласие родителей на проведение диагностичес­ких мероприятий.

Дизайн исследования включал:

• клиническую оценку – анализ анамнестических данных и данных объективного осмотра по шкале IMAS (Integrative Medicine Assessment Scale) для объективизации результатов;
• лабораторную и инструментальную диагностику:
• иммунологическое исследование крови с определением суммарных иммуноглобулинов (Ig) классов A, M, G, E, антител к тканевой трансглутаминазе класса A (anti‑tTG IgA), антител к глиадину класса G (AGA‑IgG), антител к эндомизию класса A (EMA‑IgA);
• копрологические исследования: определение концентрации зонулина и кальпротектина в кале методом иммуноферментного анализа;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Для описательного анализа количественных признаков использовали программу PAST, в которой реализованы современные универсальные непараметрические (рандомизационно-перестановочные) алгоритмы построения доверительных интервалов и статистических сравнений на основе процедур бутстрепа и Монте‑Карло. Оценивали соответствие нормальному распределению, средние значения, медианы с 95%-ными доверительными интервалами.

Результаты и обсуждение

Мальчиков было в два раза больше, чем девочек. Практически у половины пациентов отмечались стереотипность приема пищи, выбор ограниченного количества продуктов, строгий порядок приема блюд и напитков, трудности при дегустации новых продуктов. У 51 (48,6%) пациента имели место сложности с пережевыванием пищи: несмотря на возраст (старше 3,5 года) и полную дентацию, они употребляли только гомогенизированную пищу. Одним из наиболее важных наблюдений стала комплексная оценка по шкале IMAS, выявившая нарушения дефекации у 75,2% детей: из них у 12 (11,4%) зафиксирована диарея, у 63,8% – запор (оценка проведена в соответствии с Римскими критериями IV, 2016 г.). Кроме того, у многих детей опорожнение кишечника происходило исключительно в вертикальном положении и требовало стимуляции слабительными препаратами. У 26 (24,7%) пациентов наблюдалось отсутствие центрального контроля тазовых функций.

У всех детей для объективизации переносимости глютена и казеина, оценки кишечной проницаемости и интестинального воспаления исследованы уровни сывороточных антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе, эндомизию, казеину, а также проведены анализы микробиоты, фекального зонулина и кальпротектина.

Средний уровень IgG к казеину составил 6,6 ± 1,4 мг/л (референс < 10 мг/л). Повышенный уровень этих антител зафиксирован лишь у девяти пациентов, что свидетельствует о незначительной распространенности непереносимости казеина в представленной группе. Следует учитывать, что увеличение показателя антител класса G к определенному антигену может указывать на соответствующую повышенную пищевую нагрузку.

Средний показатель AGA‑IgG составил 6,8 ± 2,4 Ед/мл (референс < 10 Ед/мл). Повышение anti‑tTG IgA до 8,4 ± 1,7 Ед/мл (референс < 7 Ед/л) зарегистрировано у 5 (4,8%) детей, anti‑tTG IgG до 9,1 ± 1,5 Ед/л (референс < 7 Ед/л) – у 7 (6,7%). Антитела к EMA в среднем составили 3,95 Ед/л (референс < 5 Ед/л); ни у одного ребенка не выявлено повышения этого показателя. Уровень общего IgA находился в пределах референсных значений. Первым этапом лабораторной диагностики целиакии является исследование сыворотки крови на специфические маркеры: антитела к anti‑tTG, EMA и деамидированным пептидам глиадина. В метаанализе ESPGHAN (Европейское общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов) показано, что тест на anti‑tTG IgA характеризуется большей специфичностью, а тест на EMA IgA – большей чувствительностью (специфичность – 0,957 и 0,827, чувствительность – 0,936 и 0,987 соответственно). В связи с этим ESPGHAN рекомендует в первую очередь проводить исследование на anti‑tTG IgA для исключения лиц без целиакии [37, 38]. Известно, что тканевая трансглутаминаза 2 (TG2) – фермент, играющий ключевую роль в активации глютен-специфичных CD4⁺ Т-клеточных реакций, опосредованных молекулами HLA‑DQ2 или DQ8, в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника. В ходе дезаминирования энзим превращает определенные остатки глутамина в пептидах глютена в глутаминовую кислоту. Активированные глютен-специфичные CD4⁺ Т-клетки вырабатывают провоспалительные цитокины, среди которых преобладают интерферон гамма (преимущественно Th1‑ответ) и интерлейкин 21, и индуцируют продукцию В-лимфоцитами специфических антител к TG2. Цитотоксические интраэпителиальные лимфоциты являются ключевыми эффекторными Т-клетками, вызывающими атрофию ворсинок при целиакии [39, 40]. При нормальной концентрации общего IgA и высоком уровне anti‑tTG IgA рекомендуется определение EMA IgA; при положительном качественном тесте диагноз целиакии считается более вероятным (прогностичность положительного результата 99,75%) [37, 38]. Антитела к глиадину IgG не являются диагностически значимыми для целиакии, но обнаруживаются у 50% пациентов с НЦЧГ [40]. Таким образом, в исследуемой когорте детей не выявлено лабораторных предпосылок целиакии; у небольшой части пациентов можно предполагать НЦЧГ.

Анализ зонулина в кале выявил небольшой процент повышенных значений (не более 15% детей). Средний показатель зонулина составил 76,8 ± 19,3 нг/мл (норма ≤ 83,15 нг/мл). Это свидетельствует о том, что лишь малая доля пациентов имела нарушенную кишечную проницаемость, поскольку зонулин является биомаркером барьерной дисфункции кишечника и парацеллюлярного транспорта [23].

Средние значения фекального кальпротектина составили 36,3 ± 10,1 мкг/г (норма < 80 мкг/г). Лишь у одного пациента отмечалось четырехкратное повышение уровня этого белка, что потребовало дополнительного обследования.

При исследовании микробиотического профиля получены следующие результаты: у 23 (44,2%) детей обнаружены Clostridium perfringens в титре 10⁷–10⁹ (референс < 10⁵), Staphylococcus aureus и C. albicans в титре 10⁵–10⁸ (референс < 10⁴) на фоне сниженного уровня Lactobacillus spp. и Escherichia coli. Выявленные изменения соотносятся с представленными в современной литературе данными об измененной бактериальной и микотической структуре микробного сообщества у детей с РАС. Обнаружено, что у детей с РАС и их сиблингов по сравнению со здоровыми детьми чаще встречаются микроорганизмы родов Lactobacillus, Clostridium, Desulfovibrio, Caloramator, Alistipes, Sarcina, Akkermansia, семейств Sutterellaceae и Enterobacteriaceae. Установлено, что качественный состав фекальных образцов у детей с аутизмом характеризуется в десять раз бóльшим содержанием Clostridium spp. по сравнению со здоровыми детьми [41].

Всем пациентам проведено УЗИ органов брюшной полости: у 18 (17%) детей определен мезаденит, у 21 (20%) – реактивные изменения поджелудочной железы и функциональные нарушения билиарного тракта. Двум детям с выраженным болевым абдоминальным синдромом выполнена эзофагогастродуоденоскопия, верифицировавшая катаральный гастрит. Одному ребенку в связи с хроническим запором и высоким уровнем фекального кальпротектина проведена колоноскопия, исключившая органическое поражение кишечника.

Заключение

В репрезентативной выборке детей с РАС отмечались частые нарушения пищевого поведения в виде стереотипности и ритуальности при приеме пищи, а также пищевые неофобии. Выявлены расстройства жевания и дефекации (преимущественно констипация) у большей части наблюдаемых пациентов. Верифицированы лабораторные маркеры НЦЧГ у ряда детей, что требует дальнейшего изучения этой проблемы с возможным применением рестриктивной диетологической коррекции под контролем клинико-лабораторных данных и анализом эффективнос­ти в отношении как гастроэнтерологического, так и психоневрологического статуса. Получены данные о кишечном микробиотическом профиле детей с РАС: определено избыточное присутствие клостридиальной и грибковой флоры, а также дефицит нормобионтов. Установлено, что феномен повышенной кишечной проницаемости имеет лабораторные предпосылки лишь у небольшого количества наблюдаемых детей. Показано, что воспалительные заболевания кишечника в представленной выборке не имеют широкого распространения, а функциональные нарушения ЖКТ выявлены у пятой части обследованных. Результаты проведенного исследования диктуют необходимость продолжения научных поисков в изучении состояния ЖКТ у детей с РАС. 

Финансирование. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.