Ботулинотерапия мигрени у детей и подростков

Таблица 1. Сравнительный анализ показателей бремени болезни в зависимости от возраста и региона (GBD 2021) [7]

Таблица 2. Влияние головной боли на образовательные показатели детей [8]

Таблица 3. Результаты эффективности БТ-А и плацебо (метаанализ 2015–2025) [14]

Таблица 4. Сравнительный профиль безопасности ботулинотерапии

Мигрень – наиболее частая форма первичной головной боли не только у взрослых, но также у детей и подростков. Согласно современным эпидемиологическим данным, распространенность мигрени среди детей и подростков в мире составляет 7,7–11% [1–5]. По мере взросления пациентов заболеваемость мигренью демонстрирует тенденцию к росту. Если у детей в возрасте до десяти лет частота встречаемости мигрени составляет 3–5% и не имеет выраженных гендерных различий, то в период пубертата и подросткового возраста наблюдается резкий скачок заболеваемости, особенно среди лиц женского пола, что коррелирует с гормональной перестройкой и изменением чувствительности тригемино-васкулярной системы [6].

Мигрень существенно влияет на развитие и социализацию в детском и подростковом возрасте. Согласно результатам исследования Q. Sun и соавт., мигрень является наиболее дезадаптирующим заболеванием среди детей и подростков (табл. 1) [7]. В 2021 г. было зарегистрировано свыше 205 млн случаев заболевания в указанной возрастной группе, что привело к потере более 7,5 млн лет жизни, скорректированных по потере трудоспособности и способности к обучению (оценка среди детей, подростков, а также родителей и ухаживающих лиц). Статистический анализ показал, что рост заболеваемости мигренью приходится на возраст 10–14 лет, в то время как максимальные показатели распространенности и инвалидизации регистрируются в возрасте 15–18 лет.

Представленность хронической мигрени (ХМ) у детей составляет около 1% [7]. Исследования качества жизни пациентов с помощью валидизированных инструментов, в частности педиатрических опросников качества жизни PedsQL и PedMIDAS [8], продемонстрировали, что уровень дезадаптации детей при ХМ сопоставим с таковым при онкологических заболеваниях, сахарном диабете и болезнях соединительной ткани (табл. 2). Следует учитывать также психосоциальный аспект заболевания. Речь идет о повышении риска развития тревожных и депрессивных расстройств, увеличении числа соматических жалоб, снижении уровня внимания и последующих трудностях с обучением [8]. Важна и экономическая составляющая. Медицинские расходы семей, в которых дети страдают мигренью, на 70% выше аналогичных затрат семей, не сталкивающихся с данным заболеванием [9, 10]. Это связано не только с прямыми затратами на приобретение лекарственных средств и визиты к специалистам, но и с косвенными потерями, такими как пропуски работы родителями и снижение образовательного потенциала детей. В американском исследовании с участием 34 403 детей на фоне головной боли увеличивалась вероятность плохой посещаемости школы в 5,7 раза, а риск возникновения школьных проблем – в 1,6 раза [8].

Патофизиологические механизмы действия ботулотоксина типа А при мигрени

Обоснование применения ботулотоксина А (БТ-А) в качестве терапии мигрени базируется на его уникальной способности модулировать антиноцицептивные системы, что важно в отношении как эпизодической, так и хронической головной боли. Как показывают исследования, процесс хронизации мигрени связан с повторяющейся активацией тригеминальной системы, приводящей к центральной и периферической сенситизации [10–12].

БТ-А представляет собой белок, который при внутримышечном введении проникает в нервные окончания и расщепляет белок SNAP-25 (synaptosomal-associated protein 25kDa) [13. 14]. Этот белок является ключевым компонентом комплекса SNARE, ответственного за экзоцитоз везикул. В контексте мигрени действие токсина направлено:

• на блокаду высвобождения нейропептидов: БТ-А подавляет высвобождение кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP), субстанции P и глутамата из периферических окончаний тройничного нерва. CGRP играет решающую роль в расширении сосудов твердой мозговой оболочки и поддержании нейрогенного воспаления;
• снижение экспрессии рецепторов: препарат уменьшает количество рецепторов TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) на мембранах ноцицепторов, что снижает их чувствительность к термическим и химическим стимулам;
• центральную модуляцию: доклинические данные предполагают наличие у БТ-А центрального антиноцицептивного действия, вероятно опосредованного через ретроградный аксональный транспорт или усиление опиоидергической и ГАМКергической передачи в стволе мозга.

Нейрофизиологические исследования подтверждают, что успешная терапия БТ-А приводит к нормализации обработки болевых сигналов. У пациентов с ХМ, злоупотребляющих анальгетиками, часто наблюдается фасилитация обработки боли в спинном мозге; после введения ботулотоксина эти показатели нормализуются в течение 60–180 дней, что коррелирует с клиническим улучшением [14]. Такой отсроченный эффект объясняет целесообразность проведения нескольких циклов терапии для достижения максимального результата.

Анализ эффективности ботулинотерапии у взрослых

Наиболее масштабные доказательства эффективности БТ-А при мигрени у взрослых получены благодаря реализации исследовательской программы PREEMPT (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy), включившей два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования (PREEMPT 1 и PREEMPT 2) с участием в общей сложности 1384 пациентов [15–17]. Показано, что введение БТ-А достоверно снижает выраженность и частоту эпизодов головной боли при мигрени.

В исследовании PREEMPT 1 не выявлено статистически значимой разницы между группами по первичной конечной точке (частота эпизодов головной боли), однако зафиксировано значительное улучшение в виде уменьшения количества дней, в которые пациенты отмечали развитие и продолжение головной боли. В исследовании PREEMPT 2 первичная конечная точка была изменена на количество дней с головной болью; БТ-А продемонстрировал явное преимущество перед плацебо (-9,0 против -6,7; p < 0,001).

Объединенный статистический анализ данных подтвердил, что к 24-й неделе наблюдения (после двух курсов терапии БТ-А) сохраняются:

• снижение среднего количества дней с головной болью на 8,4 от исходного уровня (по сравнению с 6,6 дня в группе плацебо; p < 0,001);
• значительное уменьшение общего кумулятивного времени боли в часах;
• улучшение показателей качества жизни, общей жизнеспособности и физического функционирования пациентов.

К 12-му месяцу непрерывной терапии (пять циклов) 70% пациентов достигли снижения частоты головных болей на 50% и более (табл. 3) [14].

В ходе исследований была разработана и внедрена стандартизированная методика инъекций: фиксированная доза 155 Ед распределялась по 31 точке в семи мышечных группах головы и шеи (лобная, височная, затылочная, трапециевидная, мышцы задней поверхности шеи и др.). При необходимости применялся протокол follow-the-pain, позволяющий увеличить дозу до 195 Ед и количество точек до 39.

Отечественные клинические исследования БТ-А также показали его хорошую эффективность в отношении мигрени. Так, через 12 недель после введения препарата среднее число дней с мигренью сократилось с 24,4 до 14,3 (p < 0,001). Клинический ответ в виде снижения количества дней с головной болью на 50% отмечался у 48% пациентов. У 25% пациентов наблюдалось снижение количества дней с головной болью на 75% (оптимальные респондеры). Эти данные свидетельствуют о высокой воспроизводимости результатов ботулинотерапии при мигрени независимо от страны и бренда БТ-А. Конечно, при условии, что соблюдается протокол PREEMPT.

На основании полученных данных ботулинотерапия у взрослых была включена в клинические рекомендации (уровень доказательности при ХМ – А, при эпизодической мигрени – В) [18, 19].

Доказательства безопасности метода

Анализ применения БТ-А у детей при других заболеваниях, в частности при спастических формах детского церебрального паралича (ДЦП), а также сиалорее у детей старше двух лет, позволяет предположить, что при головной боли и мигрени этот метод достаточно безопасен. Учитывая, что для лечения мигрени предполагаются существенно более низкие дозы на 1 кг массы тела, можно прогнозировать еще более благоприятный профиль безопасности.

Ботулинотерапия используется для коррекции гипертонуса мышц конечностей у детей более четверти века. Систематические обзоры и метаанализы рандомизированных клинических исследований (РКИ) показывают, что в целом препараты БТ-А обладают хорошим профилем безопасности [13, 20, 21]. Большинство нежелательных явлений (НЯ) носят местный, легкий и кратковременный характер.

К распространенным локальным НЯ относятся:

• боль и гематома в месте инъекции;
• локальная мышечная слабость (иногда приводящая к временному нарушению походки или падениям при инъекциях в нижние конечности); гриппоподобный синдром и повышение температуры тела.

Крайне редко (менее 5% случаев) встречаются системные НЯ. Наиболее серьезные НЯ (аспирация, дисфагия, пневмония) характерны для детей с тяжелыми формами ДЦП (GMFCS IV–V) и исходными нарушениями глотания и изменениями в соматической сфере [21]. Для детей с мигренью, которые в подавляющем большинстве соматически сохранны, риск таких осложнений оценивается как крайне низкий.

Применение БТ-А по протоколу PREEMPT предполагает введение препарата в мелкие мышцы головы и шеи. Обзор 18 исследований, посвященных педиатрической мигрени, показал, что частота НЯ варьируется от 0 до 47%. Однако практически во всех случаях НЯ ограничиваются областью инъекций (табл. 4) [22]. В частности, ретроспективное исследование безопасности использования ботулинотерапии у 51 подростка 13–17 лет выявило всего лишь два случая НЯ (4% всей выборки): болезненность мышц шеи и кратковременное усиление головной боли непосредственно после процедуры [23]. Примечательно, что птоз век, который встречается у 3,3% взрослых, в данной группе не наблюдался. Это может объясняться физиологическими особенностями детского возраста, такими как более высокая плотность мышечных волокон и иная архитектоника подкожной клетчатки, препятствующая диффузии препарата к мышце, поднимающей верхнее веко.

Предполагается, что использование БТ-А при головной боли у детей и подростков сопряжено с меньшим количеством системных НЯ по сравнению с ботулинотерапией спастичности, поскольку суммарные дозы БТ-А, применяемые при мигрени (обычно до 155 Ед), существенно ниже максимально допустимых педиатрических доз (до 400 Ед, или 10–20 Ед/кг).

В отличие от взрослой популяции, в которой эффективность ботулинотерапии при мигрени имеет уровень доказательности A, в педиатрии большинст­во соответствующих исследований представлено ретроспективными когортными работами и открытыми клиническими сериями. Тем не менее даже при таком уровне исследований получены убедительные аргументы в пользу проведения дополнительных РКИ. Так, ретроспективный анализ применения БТ-А у 51 подростка показал, что 69% участников достигли снижения частоты возникновения головной боли на 50% и более. Среднее количество дней с головной болью сократилось с 24,0 до 9,1 в месяц. У 78% пациентов с ежедневной головной болью наступила полная ремиссия ежедневного болевого синдрома [24].

Исследование с участием 19 подростков с медикаментозно-рефрактерной мигренью продемонстрировало снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале с 7,7 до 4,8 балла после двух циклов инъекций. Число дней с мигренью сократилось с 24,8 до 15. Наиболее выраженный эффект наблюдался у пациентов с самой тяжелой исходной симптоматикой [25].

Систематический обзор 18 исследований ботулинотерапии у детей и подростков показал, что в среднем количество дней с головной болью в месяц после ботулинотерапии снижается вдвое – с 21,2 до 10,7. Зафиксировано значительное улучшение показателей PedMIDAS, что напрямую коррелирует с возвращением подростков к нормальной школьной и социальной жизни [24].

Необходимость оценки безопасности и эффективности ботулинотерапии у подростков с мигренью обусловлена совокупностью научных, клинических и социальных факторов. Существующие методы лечения (амитриптилин, топирамат, бета-блокаторы) часто демонстрируют низкую эффективность у детей или сопровождаются серьезными побочными эффектами (когнитивные нарушения, седация, депрессия), что приводит к низкой приверженности лечению. Отсутствие в исследовании CHAMP значимого преимущества топирамата и амитриптилина перед плацебо у детей [5] указывает на кризис текущих терапевтических подходов. В этом контексте ботулинотерапия, проводимая один раз в 12–16 недель, предполагает значительно более высокий комплаенс. Следует также отметить, что мигрень, особенно ХМ в детском возрас­те, – это не только снижение качества жизни из-за частой головной боли, но и фактор риска развития стойкой инвалидизации во взрослом возрасте. Повторяющиеся приступы боли вызывают пластичес­кую перестройку ноцицептивных путей. Дальнейшие исследования эффективности и безопасности применения БТ-А у подростков помогут определить, может ли ранняя ботулинотерапия прервать процесс центральной сенситизации и перезагрузить ноцицептивную систему ребенка, обеспечив долгосрочную ремиссию.

Существенным аргументом в пользу проведения исследований эффективности и безопасности ботулинотерапии у подростков с мигренью служит также достаточный профиль безопасности ботулинотерапии у детей. Обширный мировой клинический опыт применения БТ-А у детей с ДЦП (исчисляемый миллионами инъекций) показывает, что соблюдение рекомендуемых доз сводит риск системных токсических реакций практически к нулю. Это делает исследования у детей этически обоснованными, так как ожидаемая польза (избавление от ежедневной боли и возвращение к обучению) существенно перевешивает минимальные риски локальных побочных эффектов.

Эффективная профилактика позволит сэкономить средства государственного и семейного бюджета, поскольку снизится потребность в неотложной помощи, стационарном лечении и избыточных диагностических манипуляциях.

На основании имеющихся данных можно сделать вывод об актуальности и научной обоснованности исследований безопасности и эффективности ботулинотерапии у подростков с мигренью. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.