Современные препараты в терапии инвазивных микозов в детской онкогематологии

Наблюдаемая эскалация частоты ИМ объясняется рядом факторов. Наиболее значимые из них – усиление иммуносупрессии у больных злокачественными опухолями вследствие интенсификации программ химиотерапии; увеличение числа больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); рост числа операций трансплантации внутренних органов и гемопоэтических стволовых клеток; проведение активной, на высокотехнологичном уровне терапии выхаживания прежде всего больным в отделениях интенсивной терапии, пациентам с ожогами, недоношенным новорожденным [3].

В структуре грибковых инфекций преобладают микозы, вызванные грибами рода Candida и Aspergillus. Группа японских исследователей отмечает: за 20 лет наблюдения частота инвазивного аспергиллеза (ИА), выявляемая на аутопсии, возросла с 29 до 45%, в то время как инвазия грибами рода Candida снизилась с 41 до 28% [4]. Частота возникновения ИА в трансплантационном центре Фреда Хатчинсона (Сиэтл, США) увеличилась с 5,7 до 11,2% за период с 1993 по 1999 г., в настоящее время эта тенденция сохраняется [5].

Анализ 837 случаев кандидемий показал, что чаще всего они наблюдались у больных со злокачественными опухолями (26%), хроническими заболеваниями легких (15%), сахарным диабетом (13%), после абдоминальных вмешательств (14%) [6]. Высокая частота кандидемий отмечается в отделениях интенсивной терапии. Частота выявления ИА при трансплантации печени составляет 1,5–10%, при трансплантации сердца и почек – 1,5–10%, при ожогах – 1–7%, при остром лейкозе – 5–24%, при аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – 4–20% и 0,5–6% соответственно [7].

Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается природной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Начиная с 1990-х гг. возрастает частота выделения non-albicans видов грибов рода Candida: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. pseudotropicalis, C. kefyr, C. parapsilosis и др. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, С. guilliermondii, C. dubliniensis относятся к редким патогенам, но в отношении первых двух дрожжей недостаточную активность проявляет амфотерицин В, в отношении C. dubliniensis – флуконазол. Aspergillus terreus, Scedosporium apiospermum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) – к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, эхинокандинам, а Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями.

Разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны, тем более что летальность при ИМ остается высокой. При ИМ, вызванном Candida spp., погибает около 40% взрослых больных даже при свое­временном назначении противогрибковых препаратов. Наиболее высокая частота летальных исходов наблюдается при инфекциях, вызванных C. glabrata (45%), C. tropicalis (35%) и C. krusei (30%) [8]. В то же время  именно эти возбудители характеризуются высоким уровнем резистентности к флуконазолу и вориконазолу. Так, в международном исследовании ARTEMIS Disk, продолжавшемся более 10 лет, резистентность или недостаточная чувствительность к флуконазолу штаммов C. krusei, C. glabrata и C. tropicalis была выявлена в 90, 40 и 15% случаев, а к вориконазолу в 15, 20 и 15% случаев соответственно [9].

Если лечение кандидоза не проводится или начато в поздние сроки, летальность достигает 85%, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновения грибковой инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше: у больных после трансплантации гемопоэтических столовых клеток она составляет 87%, при остром лейкозе или лимфоме – 50%, при трансплантации почки – 65%, СПИДе – 85% [10]. В педиатрической практике летальность при наличии кандидемии колеблется от 19 до 31% [11, 12]. При ИА она значительно выше и составляет 68–77% при условии сохранения у пациента аплазии кроветворения [13, 14].

Особенности ИМ в педиатрической практике, по сравнению с взрослыми пациентами, обусловлены не только наличием или отсутствием сопутствующей патологии, длительностью экспозиции к природным факторам и колонизацией грибами, но и более интенсивной химиотерапией, проводимой у детей, а следовательно, более выраженной и длительной нейтропенией и иммуносупрессией. При сравнительном анализе 35 детей с онкологической патологией и 130 взрослых пациентов, выявлено, что терапия стероидами как фактор риска развития фунгемии достоверно более значима у педиатрических больных (70% против 18,5%, р < 0,03). У детей значительно чаще возникала фунгемия также на фоне профилактики кетоконазолом (20% против 7,7%, р < 0,025) и развивался грибковый менингит (11,4% против 0,8%, р < 0,001). Тем не менее показатели летальности не различались и составили 31,4% против 23,1% (р > 0,5) соответственно [15].

Появление и внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие новых антимикотиков, прежде всего из группы азолов и эхинокандинов, позволило несколько стабилизировать ситуацию и добиться повышения эффективности терапии ИМ.

Эхинокандины

Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений. Спектр активности эхинокандинов включает в себя Aspergillus spp. (в том числе резистентные к амфотерицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В), а также Pneumocystis jiroveci (в отличие от других антимикотиков). Эхинокандины действуют на некоторые редкие мицелиальные грибы, такие как Acremonium, Curvularia и Bipolaris spp. Эхинокандины не активны против Cryptococcus, Scedosporium и Fusarium spp. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с азолами и полиенами. В настоящее время эхинокандины представлены тремя препаратами: каспофунгин (Кансидас®, MSD Pharmaceuticals), микафунгин (Микамин®, Astellas Pharma) и анидулафунгин (Эраксис®, Pfizer). Каспофунгин – первый из препаратов этой группы, разрешенный к клиническому применению в педиатрии в США, Европе и России. В настоящее время он рекомендован как препарат первой линии для лечения кандидемии, инвазивного кандидоза (ИК), эзофагеального и орофарингеального кандидоза, рефрактерного ИА у пациентов с нейтропенией и без нее, а также для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию. Снижение концентрации каспофунгина в плазме в течение 1 ч после однократной в/в инфузии проходит несколько фаз. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 ч. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Из организма выводится около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином): 41% – с мочой и 34% – с калом. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Проведено несколько длительных клинических исследований каспофунгина у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата.

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² (максимальная суточная доза – 70 мг), концентрация в плазме крови (ПФК_0-24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших каспофунгин в дозе 50 мг/м². Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг/м², а 6 из 8 пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг.

У детей в возрасте 2–11 лет, получавших каспофунгин в дозе ­­50 мг/м² в сутки (максимальная суточная доза – 70 мг), его концентрация в плазме крови (ПФК_0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг/м².

У детей в возрасте 3–23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м² (максимальная суточная доза – 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/м². Как и у старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м², концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению с взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг/м². Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м² у детей младшей возрастной группы (3–23 месяца) и более старшей группы (2–11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы [16, 17].

Каспофунгин показал свою эффективность в лечении первичных и резистентных ИМ. В одном из проспективных многоцентровых исследований у 49 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет с ИА (n = 10) и ИК (n = 39) каспофунгин назначался в качестве первой (n = 32) и второй линии – при неэффективности предшествующей противогрибковой терапии или в связи с ее токсичностью (n = 17). В 50% случаев наблюдался позитивный ответ на терапию. Данные достоверно не отличаются от результатов лечения ИМ у детей вориконазолом (43%) или липидными формами амфотерицина В (56%) [18, 19]. У детей с ИК отмечено 81% положительных ответов на терапию каспофунгином. Большинство из них (82%) получали терапию каспофунгином в первую линию, однако назначение каспофунгина было эффективно и в 5 (71%) из 7 случаев ИК, рефрактерного к предшествующей противогрибковой терапии. Частота клинических и лабораторных нежелательных явлений составила 26,5 и 34,7%. В основном речь шла об умеренном повышении трансаминаз и нарушении электролитного баланса, не превышающих 2-й степени токсичности по ВОЗ. Ни в одном случае терапия каспофунгином не была прервана в связи с токсичностью [18].

С 1997 по 2009 г. в отделении химиотерапии гемобластозов и отделении трансплантации костного мозга НИИ ДОГ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН пролечено 85 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, из них 48 с доказанным или вероятным ИМ. У 35 пациентов ИМ протекал с поражением легких и/или придаточных пазух, в 2 случаях речь шла о доказанном грибковом менингоэнцефалите, в 11 случаях наблюдался одиночный или повторные эпизоды кандидемии. Грибы рода Candida spp. были высеяны у 13 пациентов (в 11 случаях из крови и в 2 случаях Candida spp. были высеяны из БАЛ и спинномозговой жидкости у 2 разных пациентов соответственно). Из них C. albicans в 7 (54%), C. glabrata в 3 (23%), C. tropicalis в 1  (8%) и С. krusei в 2 (15%) случаях. Aspergillus fumigatus и А. niger получены из БАЛ у 2 пациентов, зигомицеты получены путем БАЛ у 2 пациентов и в 1 случае наблюдалась позитивная культура СМЖ. Другие грибы высеяны у 5 пациентов из различных сред организма, дренажной и промывной жидкости, в том числе Histoplasma capsulatum у 2, Mucor spp. у 2 и неидентифицированнные мицелиальные грибы у 1 пациента. Предполагаемая грибковая инфекция диагностирована у 37 пациентов, как правило на фоне аплазии кроветворения или выраженного иммунодефицита после проведенной массивной лучевой и химиотерапии. Большинство пациентов (84%) находились в фазе глубокой нейтропении после химиотерапии, режима кондиционирования или на фоне иммуносупрессии после аллогенной гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Из 48 пациентов с доказанным или вероятным ИМ у 37 пациентов (78%) на фоне противогрибковой терапии наблюдался выраженный позитивный ответ или полная ремиссия ИМ, что позволило продолжить специфическую терапию, в том числе провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Из 37 пациентов с предполагаемым ИМ у всех наблюдалась выраженная клиническая и рентгенологическая динамика. Каспофунгин в качестве первой линии терапии получали 7 из 48 пациентов с доказанным или вероятным ИМ,  в качестве второй и последующих линий препарат получали 17 пациентов (3 в комбинации с азолами). Из 24 пациентов терапия была эффективна у 21 (88%). Трое (12%) погибли от прогрессирования грибковой инфекции. В группе исторического сравнения из 21 пациента, получавшего азолы (вориконазол) и различные формы амфотерицина В, 6 (29%) погибли от прогрессирования ИМ. У 2 пациентов из 21 специфическая терапия была прекращена в связи с сохраняющимися легочными проявлениями ИМ. Эти пациенты прогрессировали и погибли от лейкоза и лимфомы Ходжкина соответственно. В настоящее время каспофунгин применяется нами как препарат первой линии у пациентов с вероятным или доказанным инвазивным кандидозом, инвазивным аспергиллезом при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии, находящимся на индуктивной терапии ОМЛ, рецидивов ЛХ, особенно после облучения средостения, и пациентов в фазе нейтропении после ВХТ с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, каспофунгин применяется нами в случаях рецидивов ИМ в фазе нейтропении, а также в качестве препарата первой линии при возникновении резистентной к антибиотикам лихорадки в раннем посттрансплантационном периоде у больных, перенесших предполагаемую, вероятную или доказанную грибковую инфекцию на фоне предыдущей специфической терапии. Учитывая неблагоприятную микологическую обстановку, изучается вопрос о возможности назначения каспофунгина в эмпирической терапии всем пациентам, получающим индуктивную терапию ОМЛ и ВХТ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. 

Азолы

Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных как Candida spp. (флуконазол), так и мицелиальными грибами (итраконазол). Среди препаратов данной группы к категории «новых» антимикотиков можно отнести триазолы II поколения: вориконазол (Вифенд®, Pfizer Inc.), равуконазол (Bristol-Myers Squibb), позаконазол (Ноксафил®, MSD Pharmacеuticals) и альбаконазол (J. Uriach & Cía.). Вориконазол и равуконазол являются дериватами флуконазола, а позаконазол и альбаконазол – производными итраконазола.  

Позаконазол – системный противогрибковый препарат, выпускаемый в виде суспензии для приема внутрь, зарегистрированный на территории РФ. Механизм действия позаконазола связан с ингибированием фермента 14-aльфа-деметилазы, участвующего в синтезе эргостерола, важного компонента цитоплазматической мембраны грибковой клетки. Ингибирование этого, связанного с цитохромом Р450, фермента (CYP51) приводит к дефициту эргостерола и аккумуляции в клетке гриба токсичного 14-aльфа-метилстирола.

Позаконазол отличается широким спектром активности. Препарат проявляет высокую активность в отношении дрожжей, включая Candida spp. и Cryptococcus neoformans, а также большинства мицелиальных возбудителей микозов, в том числе полирезистентных Scedosporium и Fusarium spp. Важной особенностью позаконазола является его отличная от большинства других антимикотиков активность против возбудителей зигомикозов – Rhizopus, Mucor и Absidia spp. По показателям активности в отношении Candida spp. позаконазол сравним с вориконазолом и превосходит флуконазол, итраконазол и амфотерицин В. Позаконазол  оказывает фунгицидное действие против C. krusei и C. lusitaniae, фунгистатическое – против других Candida spp. По активности в отношении Сryptococcus neoformans позаконазол сравним с итраконазолом и вориконазолом. В отличие от флуконазола позаконазол действует против Rhodotorula spp. и Trichosporon spp. [19, 20]. По ­профилю переносимости сравним с другими азольными препаратами.

Позаконазол отличается большим объемом распределения, что свидетельствует о высоком проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови. Применение позаконазола позволяет создавать высокие концентрации в органах, часто поражаемых микромицетами. Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс – 32 л/ч. В отличие от других азолов позаконазол метаболизируется CYP3A4, а не другими изоферментами системы цитохрома P450. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%) в основном в неизмененном виде. С мочой выводится примерно 14% препарата (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается после 7–10 дней многократного применения препарата.

G. Krishna и соавт. (2007) изучали некоторые фармакокинетические параметры позаконазола в дозе 800 мг/день у 12 пациентов моложе 18 лет. Группой сравнения были 194 взрослых пациента старше 16 лет. Средняя концентрация противогрибкового средства, клиническая эффективность и нежелательное действие антимикотика были схожими в обеих группах. Таким образом, было показано, что фармакокинетика позаконазола у детей сравнима с таковой у взрослых [21].

Одним из важных направлений использования позаконазола является первичная антифунгальная профилактика у больных с высоким риском развития ИМ. O. Cornely и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности использования позаконазола, флуконазола или итраконазола для профилактики ИМ у пациентов с нейтропенией. Позаконазол получали 298 больных, флуконазол – 240, итраконазол – 58. Результаты исследования показали, что при профилактическом применении позаконазол эффективнее препаратов сравнения. В группе позаконазола ИМ развился у 7 (2%) пациентов, в группах флуконазола или итраконазола – у 25 (8%); ИА – у 2 (менее 1%) по сравнению с 20 (7%) соответственно. Кроме того, в группе пациентов, получавших позаконазол, выживаемость была достоверно выше, чем в группе больных, лечившихся флуконазолом или итраконазолом (р = 0,04) [22].

В 2003 г. опубликованы данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования позаконазола и флуконазола в качестве средств профилактики ИМ при тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток у 600 пациентов. На фоне введения позаконазола частота ИК составляла 5,3, а флуконазола – 9,0% (р = 0,07). В то же время исследование показало достоверное снижение частоты развития ИА в группе больных, получавших позаконазол: 2,3 и 7,0% соответственно (р = 0,006). Общая выживаемость была схожей в обеих группах. Однако количество связанных с ИМ летальных исходов в группе позаконазола была ниже, чем в группе флуконазола: 1 и 4% соответственно (р = 0,046). Частота нежелательных явлений была примерно одинаковой – 36 и 38% соответственно [23].

G. Keating и соавт. оценивали позаконазол в открытом многоцентровом исследовании у 33 пациентов с различными типами ИМ. Эффективность позаконазола при ИА составила 42% по сравнению с 26% в группе контроля, при зигомикозе – 54%, фузариозе – 46%, сцедоспориозе – 43%, гистоплазмозе – 100%, рефрактерном ИК – 48%, рефрактерном кокцидиоидомикозе – 69%, рефрактерном криптококкозе – 48%, рефрактерном хромомикозе и мицетоме – 82% [21].

Крупное многоцентровое ретроспективное контролируемое клиническое исследование по лечению ИА проведено T. Walsh и соавт. Все эпизоды ИА были рефрактерны к предшествующей стандартной антимикотической терапии. В исследование были включены 107 пациентов, а группу «исторического» контроля составили 86 больных. Клинико-микологическая эффективность в группе получавших позаконазол составила 42%, в группе контроля – 26% (р = 0,006) [24].

При ретроспективной оценке эффективности лечения позаконазолом у 91 пациента с рефрактерным к стандартному лечению зигомикозом отмечено, что частота положительного клинико-микологического ответа на 12-й неделе лечения составила 60%, а у 21% больных была достигнута стабилизация инфекционного процесса. Таким образом, общая эффективность составила 81% [25]. Позаконазол был ­эффективен при терапии  фузариоза и гистоплазмоза, как отмечается в отдельных публикациях. Общая эффективность лечения фузариоза и гистоплазмоза позаконазолом составила 48% (у 10 из 21) и 100% (6 из 6) соответственно [26, 27].

Контролируемых клинических исследований позаконазола у детей проведено не было, но есть сообщения о клинических наблюдениях. G. Notheis и соавт. сообщали об успешном использовании позаконазола при лечении зигомикоза ЦНС у 12-летней девочки с сахарным диабетом и у 4-летнего мальчика с хронической гранулематозной болезнью [28]. J. Sorensen и соавт. описали случай лечения девочки 10 лет с апластической анемией, у которой развился риноцеребральный микоз, вызванный Absidia corymbifera и Alternaria alternata. Ребенок получил лечение липосомальным амфотерицином В и позаконазолом, на фоне которого удалось стабилизировать клиническое течение инфекции и провести успешную трансплантацию кроветворных стволовых клеток [29].

С 2008 г. в отделелении химиотерапии гемобластозов и отделении трансплантации костного мозга НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН позаконазол применяется для профилактики ИМ у пациентов из группы высокого риска по развитию грибковых инфекций, а также в качестве второй линии терапии в комбинации с каспофунгином или различными формами амфотерицина В. В качестве профилактики позаконазол назначался 11 больным в возрасте от 2 до 18 лет в дозе 400–800 мг/сутки в зависимости от веса больного. У 6 больных (3 с ОМЛ, 1 с ОЛЛ, 2 с ЮММЛ, 1 с нейробластомой), получивших аллогенную гаплоидентичную трансплантацию на фоне немиелоаблативного режима кондиционирования с включением АТГ, препарат назначался с -7 дня режима кондиционирования до восстановления лейкоцитов > 1,0х10⁹/л, но не менее 21 дня. Все больные получали плановую иммуносупрессию циклоспорином или прографом. Несмотря на интенсивную предлеченность всех пациентов и наличие у 3 больных в анамнезе эпизода кандидемии (у одного в сочетании с пневмонией) во время проведения индуктивной терапии, в раннем посттрансплантационном периоде не было отмечено реактивации или de novo ИМ. Острая РТПХ ≥ II ст. наблюдалась у 2 больных, терапию стероидами в дозе 1 мг/кг получали 3 пациента. Пять больных (2 с  нейробластомой, 3 с лимфомой Ходжкина) получили профилактику позаконазолом после ВХТ с аутотрансплантацией. У 3 из 5 пациентов в анамнезе был эпизод вероятной грибковой пневмонии с высевом Candida spp. из крови, ЦВК, мочи или других сред. У одного больного были повторные высевы Candida spp. из зева, мочи и стула при наличии лихорадки, резистентной к антибиотикам без нейтропении. Еще у одного больного в анамнезе имелось облучение средостения 30 Гр и одного легкого 12 Гр. Профилактика проводилась весь период нейтропении (в среднем 15 (12–26) дней, при развитии стоматита выше III ст. больному назначались в/в противогрибковые препараты. Ни одного эпизода ИМ или кандидемии не было отмечено в этой группе. Трое больных ­(2 с ИА легких и 1 с зигомикозом легких) получали позаконазол в комбинации с каспофунгином (n = 2) или липосомальным амфотерицином В (n = 1). Длительность терапии составила 32, 48 и 67 дней соответственно. Во всех случаях наблюдалась положительная динамика. Двое больных с ИА легких находятся в полной ремиссии, как по основному заболеванию, так и по ИМ после удаления аспергиллемы. Больная с зигомикозом погибла от хронической РТПХ через 4,5 месяца после аллогенной трансплантации без признаков прогрессирования ИМ.

Проведенные клинические исследования свидетельствуют о низкой частоте нежелательных явлений при использовании позаконазола. I. Raad и соавт. исследовали безопасность позаконазола у 428 пациентов, получавших антимикотик по поводу рефрактерного ИМ (n = 362) или при  фебрильной нейтропении (n = 66). Из них 109 больных получали позаконазол более 6 месяцев. Общая частота нежелательных явлений была около 36%. Наиболее часто регистрировали тошноту (8%) и рвоту (6%). Серьезные нежелательные явления отмечены у 8% пациентов. У 2% больных регистрировали увеличение уровня печеночных ферментов. Частота возникновения побочных явлений при применении позаконазола и флуконазола достоверно не отличалась по результатам анализа литературы [30].

Подводя итоги, можно с уверенностью сказать, что ИМ являются серьезной проблемой для практического здравоохранения, увеличивая морбидность, летальность, особенно у больных с нейтропенией и иммунодефицитом, и ухудшая фармакоэкономические показатели. Онкологическим больным с ИМ не представляется возможным проводить интенсивные курсы химиотерапии в связи с высоким риском возникновения осложнений, что в свою очередь нарушает программу лечения и негативно отражается на результатах терапии в целом. Длительное назначение системных антимикотиков у пациентов после трансплантации как гемопоэтических стволовых клеток, так и солидных органов затрудняет проведение им жизненно необходимой иммуносупрессии и резко увеличивает органную токсичность при совместном назначении препаратов. Появление новых, более эффективных и менее токсичных антимикотиков позволяет надеяться на определенный прогресс в области терапии и профилактики ИМ. К сожалению, высокая цена современных противогрибковых препаратов ограничивает их широкое применение, особенно в странах, где бюджет здравоохранения недостаточен. Однако, учитывая их позитивное влияние на выживаемость пациентов с ИМ, стоимость не должна быть решающим аргументом для врача при назначении препарата в случае необходимости.