Современные принципы диагностики и лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы: обзор последних Европейских рекомендаций

Определение понятия экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ)

Согласно Панъевропейскому консенсусу 2017 г., под ЭНПЖ принято понимать недостаточную секрецию ферментов поджелудочной железы (функция ацинарных клеток) и/или бикарбоната натрия (функция протокового эпителия) [1]. В Европейских рекомендациях 2024 г. было расширено понятие ЭНПЖ, которую предлагается рассматривать как снижение внешней секреции поджелудочной железы и/или внутрипросветной активности панкреатических ферментов ниже уровня, обеспечивающего нормальное переваривание питательных веществ. ЭНПЖ сочетается с нарушением всасывания питательных веществ и может приводить к возникновению симптомов со стороны кишечника и/или дефициту питательных веществ [2].

Основным фактором, определяющим наличие ЭНПЖ, является неспособность экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ) доставлять в просвет кишки необходимое для пищеварения количество ферментов. На клинические проявления ЭНПЖ влияют и другие факторы, которые необходимо учитывать. Распространенными причинами снижения секреции являются потеря функционально-активной экзокринной паренхимы ПЖ, к которой приводят такие заболевания, как хронический панкреатит (ХП), муковисцидоз, острый деструктивный панкреатит, резекция ПЖ, а также обструкция протоков ПЖ, например при раке поджелудочной железы (РПЖ) [3–6]. К развитию ЭНПЖ также могут приводить снижение постпрандиальной вагусной (вегетативный нервный отдел) и гормональной (низкий уровень холецистокинина и секретина) стимуляции секреции ПЖ после панкреатодуоденальной резекции, гастрэктомии или шунтирования желудка [7–10]. Таким образом, новые рекомендации детализировали утверждение Панъевропейского консенсуса о причинах ЭНПЖ.

В клинической манифестации ЭНПЖ, кроме снижения секреции ПЖ, могут принимать участие и другие факторы: анатомия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрипросветный рН, компенсаторная активность непанкреатических пищеварительных ферментов, функция кишечника, пищевые привычки и потребности в питании [7, 8, 11]. Изменения верхних отделов ЖКТ вследствие хирургического вмешательства могут нарушать активацию протеаз (вследствие низкой секреции кишечной эндопептидазы) в просвете кишечника и смешивание панкреатических ферментов с химусом. При значении рН ниже 4 панкреатические ферменты инактивируются. Амилаза слюны, желудочный пепсин и липаза, кишечные дисахариды и пептидазы могут лишь частично компенсировать панкреатическую мальдигестию. На развитие симптомов и дефицита питательных веществ также могут влиять функция тонкой кишки, пищевые привычки и потребности в питании.

Клиническое значение ЭНПЖ

Клиническое значение ЭНПЖ состоит в развитии кишечных симптомов и дефиците питательных веществ, что существенно влияет на качество жизни и увеличивает риск долговременных осложнений, связанных с неполноценностью питания.

Кишечные симптомы, возникающие вследствие ЭНПЖ, включают диарею, стеаторею, метеоризм, спастические боли и вздутие живота [12]. Дефицит питательных веществ обычно наиболее ярко проявляется в отношении белков, жирорастворимых витаминов и микроэлементов, что в тяжелых случаях приводит к потере веса, остеопорозу и саркопении [12–14]. У пациентов развивается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и другие нарушения кишечного микробиома [15–17]. Из-за многообразия влияющих факторов наблюдается высокая вариабельность симптомов и последствий ЭНПЖ у разных пациентов.

Диагностика ЭНПЖ

Большинство заболеваний ПЖ приводит к развитию ЭНПЖ той или иной степени. Соответственно, наличие панкреатической патологии является показанием для выявления ЭНПЖ. Среди всех заболеваний наибольшая вероятность развития ЭНПЖ наблюдается при муковисцидозе, ХП, РПЖ, а также у пациентов, перенесших острый деструктивный панкреатит и оперативные вмешательства на ПЖ. Кроме того, если есть симптомы мальабсорбции и мальдигестии, особенно в случаях стеатореи или хронической диареи, при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность клинических проявлений ЭНПЖ [2].

Рекомендации по ЭНПЖ подтверждают известные наблюдения, что помимо заболеваний, связанных непосредственно с ПЖ, определенную роль в развитии ЭНПЖ может играть снижение эндогенной стимуляции при целиакии, воспалительных заболеваниях кишечника, после операций на ЖКТ, в частности резекции желудка или гастрэктомии. Кроме того, ЭНПЖ была выявлена примерно у 50% пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (1-го типа) и у 30–50% пациентов с инсулиннезависимым диабетом [1] вследствие атрофии экзокринной части ПЖ [18]. Причиной ЭНПЖ может быть редкая врожденная патология, в частности синдромы Швахмана – Даймонда и Йохансона – Близзарда, врожденная ферментная недостаточность трипсиногена или энтеропептидазы (энтерокиназы), а также изолированный дефицит амилазы, липазы или других протеаз [1].

Диагностика ЭНПЖ должна основываться на комплексной оценке анамнеза, клинических симптомов, трофологического статуса и функции ПЖ. По мнению экспертов, при диагнозе ЭНПЖ не всегда требуется проведение функциональных исследований ПЖ у пациентов с раком головки ПЖ либо перенесших панкреатодуоденальную резекцию или тотальную панкреатэктомию. В этих случаях вероятность ЭНПЖ превышает 90% [5, 19, 20]. Поэтому назначение ферментозаместительной терапии (ФЗТ) таким пациентам возможно после оценки симптомов и нутритивного статуса без определения функции ПЖ.

Клинические проявления ЭНПЖ представляют собой преимущественно симптомы мальабсорбции, но они не являются специфичными для ЭНПЖ, что осложняет ее диагностику, особенно у пациентов с невыявленным заболеванием ПЖ. К наиболее частым симптомам ЭНПЖ относят стеаторею, полифекалию с неприятным запахом, диарею, метеоризм, вздутие живота, дискомфорт в животе и снижение веса. Дополнительно проводится оценка нутритивного статуса и исследование функции ПЖ [2].

Поскольку ЭНПЖ приводит к дефициту нутриентов, оценка нутритивного статуса, хоть и не носит специфического характера, может помочь в ее диаг­ностике. Для этого используются антропометрические параметры и ряд показателей крови. К антропомет­рическим параметрам относят массу, индекс массы и потерю массы тела, безжировую и мышечную массу тела. Однако эти параметры не являются достаточно чувствительными, поэтому их рекомендовано оценивать в динамике. Некоторые показатели крови, такие как уровни жирорастворимых витаминов, микроэлементов (магний, селен и цинк) сыворотки и белков плазмы крови (ретинол-связывающий белок, альбумин и преальбумин), могут иметь диагностическую ценность при ЭНПЖ [21–23]. Но поскольку доказательная база в их отношении ограниченна, четкие рекомендации на текущий момент предоставить невозможно.

Существует несколько методов для определения секреции ПЖ, среди которых имеются прямые и косвенные, инвазивные и неинвазивные.

Прямые инвазивные тесты позволяют точно оценить стимулированную секрецию ПЖ методом количественного определения бикарбонатов и ферментов в дуоденальном содержимом, полученном при помощи назодуоденального зонда или эндоскопа после внутривенного введения секретина и холецистокинина [1, 24, 25]. Однако они не определяют способность выделяемых ферментов переваривать поступающую в организм пищу, что наряду с их инвазивностью и сложностью воспроизведения не позволяет применять их в клинической практике. Таким образом, в рекомендациях признано нецелесообразным использование прямых инвазивных методов диагностики ЭНПЖ.

Большинство консенсусов [1, 2, 26, 27] рекомендует оценку активности фекальной эластазы-1 (ФЭ-1) в качестве основного неинвазивного метода количественного определения секреции ПЖ. Но этот метод имеет ряд недостатков, которые необходимо учитывать при его применении. Во-первых, низкая специфичность приводит к низкой диагностической точности. Во-вторых, не существует четких пороговых значений для определения ЭНПЖ, хотя часто используется уровень в 200 мкг/г [28]. Общепринятым является утверждение, что чем ниже концентрация ФЭ-1, тем выше вероятность ЭНПЖ. В-третьих, существует риск получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Особенно важно учитывать вероятность ложноположительных результатов у пациентов с диареей из-за разжижения фекалий [29]. Кроме того, метод не позволяет оценить эффективность ФЗТ. Фекальная эластаза-1 является маркером ЭНПЖ при первичном поражении паренхимы поджелудочной железы. При этом данный показатель может быть в норме при вторичной ЭНПЖ. В этом случае для подтверждения панкреатической недостаточности следует опираться на клиническую картину и нутритивные маркеры.

Для диагностики стеатореи золотым стандартом является определение коэффициента абсорбции жира (КАЖ). Суть метода состоит в количественном определении потери жиров с калом в течение 72 часов. Анализ требует от пациентов соблюдения строгой диеты, содержащей 100 г жира в день, в течение пяти дней, и сбора общего количества фекалий, выведенных из организма в течение последних трех дней из этого пятидневного периода. Патологическим считается показатель КАЖ < 93% [30]. Этот метод является сложным в исполнении, неудобным и не позволяет дифференцировать стеаторею, вызванную ЭНПЖ, от других причин мальабсорбции жиров.

Дыхательный тест с использованием смешанных ¹³С-триглицеридов считают приемлемой альтернативой КАЖ для диагностики ЭНПЖ и оценки эффективности ФЗТ в клинической практике [31, 32]. Однако этот метод не является широкодоступным и может давать ложноположительные результаты у пациентов с непанкреатическими причинами мальабсорбции жиров.

Для оценки внешнесекреторной функции ПЖ большинство исследователей рекомендуют использовать в клинической практике неинвазивные методы исследования, такие как ФЭ-1- и дыхательный тест с использованием смешанных ¹³С-триглицеридов [1, 26, 27], в том числе и консенсус по ЭНПЖ 2024 г. [2].

Помимо перечисленных, существует методика оценки внешнесекреторной функции ПЖ, основанная на выполнении магнитно-резонансной холангиопанкреатографии со стимуляцией секретином. Метод позволяет оценить как структурные, так и функциональные изменения ПЖ и заключается в оценке наполнения двенадцатиперстной кишки, протоковой секреции и кровотока ПЖ до и после внутривенного введения секретина [33]. Данный метод позволяет качественно и количественно оценить экзокринную секрецию ПЖ [34, 35], однако его применение ограничено из-за недоступности секретина во многих странах, включая РФ.

В ряде случаев, когда отсутствует возможность определить наличие ЭНПЖ на основании оценки клинических проявлений, нутритивного статуса и функции ПЖ, эксперты предлагают оценивать ответ на эмпирическую ФЗТ. Так, в Панъевропейском консенсусе предлагается назначить ФЗТ ex juvantibus на 4–6 недель [1]. У пациентов с подтвержденным заболеванием ПЖ уменьшение клинических проявлений и улучшение пищевого статуса на фоне ФЗТ может помочь в диагностике ЭНПЖ, однако доказательных данных, подтверждающих этот подход, недостаточно [2].

Лечение ЭНПЖ

Согласно подавляющему большинству исследований, показаниями к лечению ЭНПЖ является необходимость купирования клинической симптоматики и предотвращение дефицита питательных веществ из-за мальдигестии, мальабсорбции и нарушения обмена нутриентов [36–38]. Применение ФЗТ способствует увеличению абсорбции жиров и белков, поэтому ее назначение показано всем пациентам с ЭНПЖ, развившейся после острого панкреатита и вследствие ХП, РПЖ, муковисцидоза, после операций на ПЖ и, вероятно, при других метаболических или гастроэнтерологических состояниях. ФЗТ уменьшает экскрецию жиров с калом и улучшает КАЖ и коэффициент абсорбции азота по сравнению с исходным уровнем и плацебо [3, 39]. Кроме того, ФЗТ уменьшает потерю веса после острого панкреатита [40], способствует нормализации веса, трофологического статуса и качества жизни при ХП [41–43], а также увеличивает массу тела и уменьшает симптомы мальдигестии при РПЖ [3, 5]. На настоящее время нет рандомизированных клинических исследований, выполненных в течение продолжительного времени, достаточного, чтобы оценить влияние ФЗТ на риск осложнений и смертность пациентов с ЭНПЖ. Однако поскольку основным клиническим последствием ЭНПЖ является мальнутриция, которая связана с неблагоприятными исходами при различных заболеваниях ПЖ, целесообразно рассматривать ФЗТ как способ снижения риска развития осложнений и смертности, ассоциированных с ЭНПЖ [5, 44–46].

Для лечения больных, страдающих ЭНПЖ, в качестве препарата первой линии используют панкреатин свиного происхождения. Для пациентов, придерживающихся специальной диеты, например вегетарианской, или не употребляющих свинину по религиозным соображениям, разрабатываются препараты растительного или грибкового происхождения. Однако их эффективность не доказана должным образом. Консенсус рекомендует перед началом лечения информировать пациентов о свином происхождении панкреатина.

Считается, что для достижения оптимального клинического эффекта препараты ФЗТ должны хорошо смешиваться с химусом, противостоять инактивации желудочным соком, выводиться из желудка вместе с питательными веществами и быстро высвобождать ферменты в проксимальном отделе тонкой кишки [47, 48]. Доказано, что размер частиц панкреатина влияет на его клиническую эффективность [49–51]. Лучшее диспергирование и одновременная эвакуация с химусом из желудка в двенадцатиперстную кишку достигается при размере частиц менее 2 мм [1, 52–56]. Важно отметить, что препараты панкреатических ферментов чувствительны к рН. Поэтому подавляющее большинство экспертов считает, что наиболее эффективной формой панкреатина при ЭНПЖ являются гранулы маленького размера, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. На сегодняшний день только минимикросферы панкреатина соответствуют данному требованию к размеру частиц (Креон®) [47]. Таблетированный панкреатин обладает крайне низкой эффективностью и не рекомендован к применению.

Доступные на сегодня препараты панкреатина могут различаться по содержанию липаз, амилаз и протеаз, но классифицируются в зависимости именно от их липазной активности [47, 52, 57]. Дозировка ФЗТ основывается на активности липазы. Согласно Панъевропейскому консенсусу 2017 г. [1], начальная доза липазы в двенадцатиперстной кишке должна составлять примерно 10% от физиологически секретируемой. Однако рандомизированных исследований, касающихся сравнения доз ФЗТ, не проводилось. Новый консенсус [2] констатирует, что начальные дозы ФЗТ различаются в зависимости от возраста пациента (взрослый или ребенок), степени тяжести ЭНПЖ и содержания жиров в пище. Некоторые консенсусы [58, 59], в том числе и Российский [26], рекомендуют начинать с дозы 25 000–40 000 ЕД липазы за один прием пищи, однако доказательств эффективности доз ниже 40 000 ЕД недостаточно. При этом доказано, что у взрослых пациентов, особенно у пациентов с тяжелой ЭНПЖ, эффективным является применение минимальной дозы 40 000–50 000 ЕД липазы во время основных приемов пищи и половины этой дозы (20 000–25 000 ЕД) во время перекусов [60, 61].

Начальная доза липазы для детей рассчитывается, исходя из массы тела (500–2500 ЕД липазы/кг/еды) или содержания жиров в пище (500–4000 ЕД липазы/граммов жиров/сутки). Начальная доза ФЗТ для младенцев базируется на консенсусе экспертов, поскольку имеющихся данных недостаточно. Рекомендуется вводить 5000 ЕД липазы на одно грудное кормление или 100–120 мл детской смеси [59, 62–64].

Препараты ФЗТ следует принимать во время основных приемов пищи и перекусов, что обеспечивает смешивание ферментов и химуса и повышает их эффективность, поскольку достигается имитация действия эндогенных ферментов ПЖ [65]. В рандомизированном перекрестном исследовании было проведено сравнение трех схем приема ферментов: перед едой, после еды и во время еды. Исследование показало наибольший эффект при приеме ферментов во время еды [66]. Последние руководства рекомендуют принимать панкреатические ферменты с пищей, включая перекусы, содержащей жиры, белки и полисахариды, но не продукты на основе дисахаридов, таких как сахарные кондитерские изделия и большинство фруктов [1, 67].

Критерием эффективности ФЗТ является устранение дефицита питательных веществ и облегчение симптомов, связанных с ЭНПЖ. Если некоторые симптомы или дефицит питательных веществ устраняются или уменьшаются в клинически значимой степени, эффект расценивается как частичный.

ФЗТ способствует повышению сывороточных уровней питательных веществ и уменьшению желудочно-кишечных симптомов, а также улучшает качество жизни пациентов [5]. Так, основным показателем эффективности лечения пациентов с муковисцидозом явилось улучшение трофологического статуса [47]. Долгосрочные исследования ФЗТ показали клинически и статистически значимое улучшение параметров трофологического статуса, в частности массы тела и симптомов, связанных с ЭНПЖ, через 6–12 месяцев после начала лечения [41, 68, 69]. У некоторых пациентов могут сохраняться симптомы мальдигестии при применении ФЗТ, но при этом наблюдается значительное уменьшение диареи/стеатореи, потери веса, периодических болей и улучшение общего качества жизни [41, 42]. У больных РПЖ ФЗТ может увеличивать выживаемость и улучшить качество жизни [5, 70].

При полном или частичном отсутствии ответа на ФЗТ рекомендуется в первую очередь определить приверженность лечению и правильность назначения ферментных препаратов. В дальнейшем рекомендуется увеличение начальной дозы в 2–3 раза и/или назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) для достижения соответствующего терапевтического ответа [1, 42]. Максимальная доза ферментов не установлена. ИПП можно добавлять для оптимизации высвобождения ферментов и улучшения их активности в условиях низкого внутрипросветного рН [71]. При отсутствии эффекта ФЗТ необходимо исключить сопутствующие заболевания органов пищеварения, которые могут имитировать ЭНПЖ: такие как избыточный рост кишечных бактерий, целиакия, пищевая непереносимость, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, лямблиоз, медикаментозная диарея, мальабсорбция желчных кислот, микроскопический колит и рак толстой кишки [15, 72, 73].

Применение ФЗТ обычно не вызывает серьезных побочных реакций. При применении высоких доз панкреатина могут отмечаться тошнота, запор и диарея, которые связаны с транзиторными кишечными расстройствами [74].

ФЗТ не имеет серьезных побочных реакций, а большинство зарегистрированных симптомов связаны с первичным заболеванием. Другие симптомы регистрировались крайне редко. Предполагается, что они могут быть связаны с индивидуальной гиперчувствительностью к лекарственным средствам [75]. Большинство исследований с использованием ФЗТ показали, что побочные реакции, возникающие на фоне лечения, сопоставимы с реакциями на применение плацебо и обычно согласуются с первичным заболеванием [3, 76, 77], лекарственных взаимодействий не выявлено [78]. Также не предполагается угнетения функции поджелудочной железы, даже на фоне длительного применения [79]. У детей с муковисцидозом описаны случаи дозозависимой гиперурикозурии из-за высокого содержания пуринов в препарате. В связи с этим рекомендуется с осторожностью применять ФЗТ у пациентов с подагрой, гиперурикемией или почечной недостаточностью [74]. Применение высоких доз препаратов панкреатических ферментов предыдущих поколений повышало риск развития фиброзной колонопатии [78, 80], однако это было связано с оболочками лекарственных форм, содержащих сополимер метакриловой кислоты, и также описано у пациентов, принимавших другие лекарственные препараты [74, 77, 81].

Заключение

Таким образом, ЭНПЖ следует рассматривать не как изолированную патологию органа, а как синдром нарушения пищеварения. ЭНПЖ – это не только недостаточность секреции ферментов, но и недостаточность процессов переваривания и всасывания пищи, приводящая к недостаточности питания. Поэтому диагностика и лечение ЭНПЖ должны выходить за рамки поджелудочной железы. Диагностика ЭНПЖ требует комплексного подхода и основывается на оценке анамнеза, клинических симптомов, трофологического статуса и функции ПЖ. Своевременная диагностика ЭНПЖ и адекватная ферментозаместительная терапия являются профилактикой нарушения трофологического статуса, а современные препараты панкреатина, представляющие собой гранулы размерами менее 2 мм, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются эффективными и безопасными средствами для коррекции экзокринной функции поджелудочной железы.