Диагностика функциональной недостаточности поджелудочной железы

Поджелудочная железа (ПЖ) является органом, обладающим как внешнесекреторной функцией, которая заключается в продукции пищеварительных ферментов и бикарбонатов, так и внутрисекреторной функцией, которая состоит в синтезе гормонов, регулирующих углеводный обмен.

Экзокринную функцию выполняет большая часть ПЖ, которая представлена ацинусами и протоковой системой. Секрет ПЖ содержит различные группы ферментов: протеолитические и нуклеолитические ферменты (трипсин, хемотрипсин, карбоксипептидазы, эластаза, нуклеаза, аминопептидаза, коллагеназа, дипептидаза), амилолитические ферменты (амилаза, мальтаза, лактаза, инвертаза) и липолитические ферменты (липаза, фосфолипаза, холинэстераза, карбоксиэстераза, моноглицеридлипаза, щелочная фосфатаза). Трипсин расщепляет белки до аминокислот и выделяется в виде неактивного трипсиногена, который активируется энтерокиназой в просвете тонкой кишки. Химотрипсин выделяется в форме неактивного химотрипсиногена, активируется трипсином и расщепляет белки, полипептиды до аминокислот. Эластаза действует на белки соединительной ткани − эластин и коллаген.

Эндокринную функцию выполняют островки Лангерганса, которые включают α-клетки, продуцирующие глюкагон, β-клетки − инсулин, δ-клетки, продуцирующие соматостатин. В β-клетках синтезируется проинсулин, который расщепляется на молекулы С-пептида и инсулина. Регуляция выработки инсулина происходит по механизму обратной связи в зависимости от уровня глюкозы крови. В определенной степени этим свойством обладают глюкагон, секретин и соматостатин.

На функциональную активность ПЖ также влияют и гуморальные механизмы. При поступлении кислого содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку в клетках кишки выделяется просекретин, из которого под действием соляной кислоты образуется секретин. Последний в свою очередь стимулирует секрецию поджелудочной железы. Под влиянием секретина образуется большое количество панкреатического сока, бедного ферментами и богатого щелочными соединениями. Количество ферментов в поджелудочном соке определяется влиянием панкреозимина. Тормозят секрецию панкреатического сока нейропептиды − гастроингибирующий полипептид, панкреатический полипептид и вазоактивный интестинальный полипептид.

Экзо- и/или эндокринная недостаточность поджелудочной железы наиболее часто является осложнением и критерием диагностики хронического панкреатита [1], а также хирургического лечения заболеваний ПЖ, в ходе которого изменяется ее нормальная анатомия и физиология [2]. Экзокринная недостаточность ПЖ и панкреатогенный сахарный диабет требуют своевременной диагностики и коррекции.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы

Несмотря на большое количество существующих методов диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ), идеального метода в настоящее время не существует. В клинической практике диагностика ЭНПЖ нередко основывается только на клинических проявлениях (стеаторея, метеоризм и мальабсорбция) и ответе на ферментозаместительную терапию (ФЗТ) [3]. Однако эти параметры могут быть недостаточно надежными, а отсутствие четких лабораторных и инструментальных маркеров может приводить к ошибкам диагностики ЭНПЖ, а также назначению неполноценной и несвоевременной ФЗТ [4]. Таким образом, необходимы современные клинические тесты, позволяющие выявлять ЭНПЖ у пациентов различной степени тяжести с использованием единых критериев.

Для диагностики ЭНПЖ предложены прямые и косвенные функциональные тесты.

Принцип прямого инвазивного тестирования функции ПЖ заключается в определении ее секреторной способности путем анализа содержимого панкреатического секрета. Поскольку базальная секреция ПЖ сильно варьирует, необходимо использовать физиологические (прием пищи) или гормональные (секретин, холецистокинин или его аналоги) стимуляторы [5]. Прямые функциональные тесты являются наиболее чувствительными [6, 7], так как основаны на прямом измерении компонентов секрета ПЖ (бикарбоната и/или пищеварительных ферментов).

Концепция прямого тестирования функции ПЖ была впервые описана 60 лет назад H.O. Lagerloef, который использовал в качестве стимулятора панкреатической секреции секретин [8]. В дальнейшем проводились различные модификации метода с использованием нескольких гормональных стимуляторов (секретин или холецистокинин или сочетание секретин – холецистокинин). Тем не менее попытки формирования единого протокола не привели к консенсусу [3].

Секретиновый тест

Измеряет способность ПЖ продуцировать бикарбонат в ответ на стимуляцию секретином. Чувствительность теста варьирует от 72 до 94% у пациентов с установленным хроническим панкреатитом (ХП) по данным визуализации [9, 10]. Описано несколько методик проведения секретинового теста.

Одночасовой секретиновый тест − традиционный прямой тест. Под эндоскопическим контролем вводится зонд с двойным просветом для раздельного сбора содержимого двенадцатиперстной кишки (ДПК) и желудка. Затем выполняется рентгеноскопический контроль размещения зонда. После внутривенного введения секретина аспирируют содержимое ДПК каждые 15 минут в течение часа. В полученных образцах определяют концентрацию бикарбоната [7]. Согласно нескольким исследованиям, чувствительность и специфичность традиционного теста, в которых секрет ПЖ собирался непрерывно в течение часа, варьировали в диапазоне 60−94% и 67−95% соответственно [4, 5]. Традиционный тест имеет высокую чувствительность, но его недостатком является сложная методика проведения и необходимость привлечения дополнительного специализированного персонала [7]. Для ее упрощения стали проводить анализ аспирата через 30 и 45 минут, однако это привело к снижению диагностической точности по сравнению со стандартным одночасовым сбором [8].

В связи с трудоемкостью традиционного секретинового теста был разработан эндоскопический секретиновый тест, который выполняется под седацией, благодаря чему улучшается переносимость исследования пациентами [11]. При этом было замечено, что в отличие от традиционного теста анализ аспирата ДПК, полученный через 30−45 минут после введения секретина, является достаточным для скрининга ЭНПЖ, что упрощает его проведение [12]. Результаты ретроспективного исследования S. Albashir и соавт. показали чувствительность и специфичность эндоскопического секретинового теста 86 и 67% соответственно у пациентов с ХП [6]. Стандартные дозы седации не снижали секреторную способность ПЖ, но при необходимости большего объема анальгезии были получены аномальные результаты [13]. В последние годы ряд исследователей применяют этот тест для диагностики ХП. F.L. Luis и соавт. выявили положительную прогностическую ценность 20-минутного эндоскопического теста 87,5% и отрицательную прогностическую ценность 100% при сравнении с гистологическим исследованием ПЖ у пациентов с ХП [14].

Холецистокининовый тест

Основан на количественной оценке активности липазы в дуоденальном содержимом после стимуляции холецистокинином. Принцип проведения аналогичен секретиновому тесту. Стандартная методика включает использование гастродуоденальной трубки с двумя просветами и рентген-контроля. L.C. Darwin и соавт. применяли холецистокининовый тест для диагностики внешнесекреторной недостаточности при ХП, результаты показали высокую чувствительность и специфичность метода (92 и 95% соответственно). Эндоскопическая модификация теста в исследовании сделала его менее громоздким и более эффективным по сравнению с традиционным методом сбора аспирата ДПК [15].

Холецистокинин-секретиновый тест

Одновременная стимуляция ПЖ секретином и холецистокинином обеспечивает оценку секреторной способности протоков и ацинусов. Методика проведения схожа с традиционным секретиновым тестом, но в качестве стимуляторов применялись два гормона – секретин и холецистокинин. Проводились исследования нескольких режимов дозирования и разных способов введения (в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии одновременно или последовательно) для ранней диагностики экзокринной дисфункции или ХП. В других исследованиях вычислялась скорость секреции, то есть количество фермента, которое выделялось железой за минуту. Данная величина характеризовала напряжение, интенсивность ферментовыделения или дебит в минуту [16]. Тем не менее возникали сомнения, улучшает ли применение комбинированной стимуляции чувствительность теста [16]. В нескольких исследованиях холецистокинин-секретиновый тест использовался для диагностики ЭНПЖ у пациентов с ХП, но показал низкую чувствительность. В работе H.A. Heij и соавт. чувствительность секретин-холецистокининового теста составила 81% при оценке функциональных нарушений и структурных изменений ПЖ у 25 пациентов с ХП [18]. В другом исследовании T. Hayakawa и соавт. 108 пациентов с абдоминальными болями и предполагаемым ХП чувствительность секретин-холецистокининового теста, по сравнению с гистологическими изменениями ПЖ, составила 67% [19].

Тест Лунда

Основой теста является использование физиологического стимулятора (прием пищи) [20] для определения функции ПЖ. В двенадцатиперстную кишку помещается зонд для аспирации содержимого ДПК. Пациент принимает пищу в жидкой форме объемом 300 мл, содержащую 5% белков, 6% жиров и 15% углеводов. Далее содержимое двенадцатиперстной кишки аспирируют в течение двух часов и измеряют активность трипсина, липазы и амилазы в аспирате [21]. Чувствительность теста Лунда варьирует в пределах 66−94% [19, 22]. Неоднозначные показатели чувствительности и специфичности теста Лунда по сравнению с тестами, где использовались в качестве стимуляторов секретин и холецистокинин, привели к отказу от данного метода [23].

Таким образом, несмотря на хорошую чувствительность, прямые тесты являются инвазивными, трудоемкими, дорогостоящими и неинформативными для мониторинга эффективности ФЗТ. Более того, они не имеют стандартизированных протоколов. Воспроизведение этих методик доступно только в специализированных научных центрах и не применяется в клинической практике [7]. Помимо этого, прямые тесты имеют ряд противопоказаний к применению, особенно у пациентов с осложненным течением ХП и оперированных пациентов.

Косвенные тесты оценивают последствия нарушения экзокринной функции ПЖ, то есть результат неадекватной выработки пищеварительных ферментов, бикарбоната или инсулина [3].

72-часовой тест с количественной оценкой экскреции фекального жира

Данный тест считается золотым стандартом для диагностики ЭНПЖ [24, 25]. Методика проведения заключается в соблюдении диеты с высоким содержанием жира (100 г в день) в течение не менее двух дней до сбора кала и в течение трех дней во время сбора. Недостатками теста являются сложность проведения исследования для пациентов и медицинского персонала [26], а также высокая вероятность ложноотрицательных результатов при недостаточно тщательном соблюдении диеты.

Оценка фекальной эластазы (Е-1)

Эластаза является продуктом секреции ПЖ, который остается относительно стабильным при прохождении через желудочно-кишечный тракт, результаты теста не зависят от проведения ФЗТ [27, 28]. Тест легко воспроизводим, для анализа требуется небольшой объем кала, подвергаемый иммуноабсорбционному анализу с моноклональными антителами. Метод обладает высокой чувствительностью для диагностики стеатореи, но низкой специфичностью [29]. J.E. Dominguez-Munoz и соавт. предложили рассматривать показатель Е-1 совместно с оценкой симптомов и нутритивного статуса пациентов [30]. R.R. Vanga и соавт. [31] нашли в своем исследовании тест на Е-1 потенциально информативным диагностическим инструментом для диагностики ЭНПЖ по сравнению с секретиновым тестом и оценкой фекального жира. Тем не менее была отмечена необходимость более масштабных исследований для определения диагностической значимости этого биомаркера и оптимальных условий применения в клинической практике. По данным исследования J.-H. Lim и соавт., целью которого являлась оценка влияния показателей E-1 на выживаемость больных раком поджелудочной железы (РПЖ), установлено, что снижение уровня E-1 является неблагоприятным независимым прогностическим фактором безрецидивной выживаемости для больных РПЖ после резекции [28]. D.C. Sudipta и соавт. [32] пришли к выводу, что E-1 является чувствительным тестом для диагностики ЭНПЖ, но имеет низкую специфичность и не коррелирует с результатами оценки экскреции фекального жира через 72 часа, поэтому тест на E-1 не может использоваться изолированно. Однако этот тест может быть полезен в качестве скрининг-теста на ЭНПЖ у пациентов с ХП. Тем не менее оценка E-1 обычно используется в качестве стандартного теста для диагностики ЭНПЖ в большинстве центров по всему миру, поскольку он неинвазивен, менее трудоемок и менее дорог, не требует специального соблюдения диеты [33]. Приоритетность оценки Е-1 для определения ЭНПЖ отмечена многими консенсусами [2, 34, 35].

Относительно недавно для диагностики ЭНПЖ появился быстрый тест определения эластазы-1 (ScheBo Biotech AG, Гиссен, Германия), для проведения которого используются тест-полоски с моноклональными антителами. Появление розовой контрольной линии (C) гарантирует, что нанесение образца выполнено правильно, а появление двух линий свидетельствует о достаточной экзокринной функции ПЖ, и соответственно концентрация Е-1 в кале составляет более 200 мкг/г [36]. Быстрый тест основан на той же иммунохимической реакции, что и тест E-1 (ИФА), однако может быть проведен вне специализированных лабораторий, а результаты доступны в течение нескольких минут. Диагностическую точность быстрого теста сравнивали с тестом E-1 (ИФА) у 126 пациентов, преимущественно с муковисцидозом. Результаты показали высокую чувствительность и специфичность (92,8 и 96,6% соответственно) [35]. В другом исследовании быстрый тест показал меньшую чувствительность (50%) и специфичность (84%) при сравнении с оценкой Е-1 традиционным методом у пациентов с потенциальной ЭНПЖ после хирургических вмешательств на поджелудочной железе, при ХП, РПЖ, рецидивирующем остром панкреатите и аутоиммунном панкреатите [31]. Результаты исследований показывают, что новый экспресс-тест уступает традиционному тесту, несмотря на тот факт, что оба основаны на одной и той же иммунохимической реакции [33].

Определение фекального химотрипсина

Химотрипсин является еще одним ферментом ПЖ, который в течение нескольких лет использовался в качестве косвенного теста для диагностики ЭНПЖ [37]. Методика теста проста. Для анализа требуется небольшой объем кала, хранение материала в течение нескольких суток не влияет на концентрацию химотрипсина. Однако химотрипсин обладает меньшей чувствительностью и специфичностью к ЭНПЖ по сравнению с Е-1 [38]. Кроме того, химотрипсин подвержен ферментативному воздействию при прохождении через желудочно-кишечный тракт и, учитывая его наличие в препаратах панкреатина, требуется прекращение ФЗТ за 72 часа до тестирования. Определение ЭНПЖ данным методом не получило широкого распространения в связи с низкой чувствительностью и влиянием ФЗТ на результаты теста.

Сывороточный трипсиноген

В клинической практике определение панкреатических ферментов применяется для диагностики острых состояний при заболеваниях ПЖ, кроме этого, изменение концентрации сывороточных ферментов может использоваться для оценки ее функции. Диагностическую ценность в ряде случаев представляет сывороточный трипсиноген, определение которого является недорогим и широко доступным методом [39]. Тест на трипсиноген при неоднократном измерении его в сыворотке крови обладает высокой чувствительностью для прогрессирующей ЭНПЖ и является ценным инструментом мониторинга состояния ПЖ. Однако метод имеет низкую чувствительность для первичной диагностики ЭНПЖ [40] и не является специфичным, а концентрация трипсиногена повышается при остром панкреатите и абдоминальных непанкреатогенных болях [41].

Применение других методик (тест с 75Se-селенометионином, определение степени потребления плазменных аминокислот, панкреато-лауриловый тест, NBT-PABA-тест, тест Шиллинга) не привело к четкому пониманию функционального состояния ПЖ при ее заболеваниях. Недостатком данных тестов оказалось влияние ФЗТ, метаболизма в тонкой кишке и печени, в связи с чем снижались чувствительность и специфичность, а также часто регистрировались ложноположительные результаты [42−50].

¹³C-триглицеридный дыхательный тест (ТДТ)

Данная методика заключается в пероральном введении субстрата триглицеридов с меченым углеродом (¹³С) и последующей оценкой продуктов метаболизма (¹³СО₂) в выдыхаемом воздухе. Является безопасным и простым методом оценки ЭНПЖ. Исследования, сравнивающие ТДТ с прямым эндоскопическим секретиновым тестом и 72-часовым тестом с количественной оценкой экскреции фекального жира, показывают чувствительность 90−100% и специфичность 90−92% [51]. Дополнительным преимуществом является то, что его можно использовать для оценки ответа на ФЗТ [34]. ТДТ обладает высокой специфичностью и чувствительностью (> 90%) при ХП, РПЖ, а также после резекции ПЖ [52]. В проспективном исследовании V. Gonzalez-Sanchez и соавт. провели прямое сравнение ТДТ и E-1 для диагностики ЭНПЖ [53]. Авторы пришли к выводу, что у ТДТ отсутствуют дополнительные преимущества, так как точность диагностики E-1 и ТДТ одинаковая, но Е-1 более доступен в клинической практике и менее дорогой. Кроме того, на результаты ТДТ влияют несколько факторов: время измерения CO₂, компоненты тестовой пищи и физические упражнения [54]. Тест подходит для диагностики нарушения мальабсорбции жира и стеатореи, но не способен отдифференцировать панкреатогенную стеаторею от других форм, так как на его точность могут влиять абсорбция в кишке, метаболизм в печени, заболевания тонкой кишки, печени и легких [55]. Помимо этого, тест требует строгого соблюдения пациентами определенных условий, что затрудняет его применение.

Секретин-стимулированная магнитно-резонансная холангиопанкреатография

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография с внутривенным введением секретина (s-МРХПГ) фиксирует наполнение ДПК, протоковую секрецию и кровоток ПЖ. Тест был разработан для изучения как структурных, так и экзокринных изменений ПЖ у пациентов с хроническими заболеваниями ПЖ, в частности с ХП [56]. Объем секрета ПЖ измеряют по жидкости, накопленной в ДПК в течение 10 минут после стимуляции секретином. Стимуляция секретином также обеспечивает более четкую визуализацию главного протока ПЖ, его боковых ветвей и протока Санторини по сравнению с МРХПГ без стимуляции секретином [57], что увеличивает чувствительность диагностики ХП с 77 до 89% [58]. Для предположения о наличии экзокринной дисфункции ПЖ более специфичен T1-взвешенный МР-сигнал, который имеет чувствительность 77% и специфичность 83% [59]. Тем не менее данный метод не позволяет определить количественное изменение объема секреции ПЖ.

Эндокринная недостаточность поджелудочной железы

Эндокринная недостаточность поджелудочной железы, или панкреатогенный сахарный диабет (СД3с), – нарушение функции островковой части ПЖ. Панкреатогенный диабет может привести к значительным колебаниям уровня сахара в крови, который плохо контролируется инсулинотерапией [60]. Пациенты с СД3с имеют более высокий риск смертности и частоту госпитализаций по поводу осложнений СД по сравнению с пациентами с диабетом 2-го типа (СД2) [61]. O.G. Mark и соавт. исследовали геномные ассоциации для дифференцировки СД2 и СД3с. Результаты показали, что с точки зрения генетических вариантов СД2 и СД3с схожи, следовательно, СД3с может быть подтипом СД2 [62]. Тем не менее пациенты с панкреатогенным СД имеют более высокий уровень HbА1с и требуют более раннего начала инсулинотерапии, чем пациенты с СД2. В связи с более частым (в 5−6 раз) назначением инсулинотерапии пациентам с СД3с необходимо более тщательное наблюдение, чем пациентам с СД2. Отсутствие протокола диагностики, специально предназначенного для больных с СД3с, является существенным пробелом в клинической практике.

Существует несколько методов оценки функции островковых клеток ПЖ: определение уровня глюкозы крови натощак, концентрация сывороточного инсулина, пероральные и внутривенные тесты на толерантность к глюкозе и стимуляция аргинином.

Измерение  уровня глюкозы крови натощак

Метод является общепринятым для скрининга СД. Тем не менее тест не показателен для количественной оценки функционирующих β-клеток. В исследовании D.M. Kendall и соавт. пациенты после гемипанкреатэктомии имели хорошую толерантность к глюкозе, однако концентрация глюкозы крови натощак повышалась и была нарушена реакция инсулина на пероральное введение глюкозы [63].

Пероральный глюкозотолерантный тест

Измерение уровня глюкозы крови в указанное время после приема глюкозы широко использовалось в эпидемиологических исследованиях для оценки адекватности секреции инсулина и определения наличия или отсутствия диабета или нарушения толерантности к глюкозе [64]. Глюкозотолерантный тест (ГТТ) считают золотым стандартом для диагностики СД [65]. Оральный глюкозотолерантный тест с уменьшенным объемом принимаемой глюкозы (50 г) и контрольным измерением глюкозы крови через час удобнее и точнее по сравнению с другими методами скрининга (глюкоза натощак; уровень HbA1c, глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы) [66]. Однако использование ГТТ у больных ХП может привести к обострению заболевания.

Внутривенный тест на толерантность к глюкозе

Внутривенное введение глюкозы приводит к быстрому повышению концентрации глюкозы в крови до максимальных значений через 3−5 минут с последующим экспоненциальным падением до нормы. Образцы крови берут для измерения концентрации глюкозы и инсулина в плазме пациента обычно в течение следующих трех часов [67]. Тем не менее секреция инсулина в ответ на высокий уровень глюкозы обычно варьирует от нескольких минут до получаса [68]. В связи с трудоемкостью методики тест не применяется в клинической практике.

Острая реакция инсулина на стимуляцию глюкозой или аргинином

Количество инсулина, высвобождаемого в первые 10 минут после внутривенного введения глюкозы (первая фаза или AIRgluc), не зависит от концентрации глюкозы крови до стимуляции, если она составляет < 5,6 ммоль/л, и, следовательно, позволяет сравнивать ответы инсулина между субъектами или у одного и того же субъекта с течением времени без необходимости сопоставлять базальные концентрации глюкозы крови до внутривенного ее введения [69]. В тестах со стимуляцией аргинином и острым инсулиновым ответом на введение глюкозы (acute serum insulin response to glucose (AIRgluc) и acute serum insulin response to arginine (AIRarg)) результаты хорошо коррелируют с определением количества функционирующих β-клеток [70]. Эти корреляции достоверно описывают взаимосвязь между функционирующими островковыми клетками, которые были трансплантированы реципиентам после резекции ПЖ, и внутрипеченочной трансплантацией островковых клеток с показателями AIRgluc и AIRarg. Эти исследования требуют изучения физиологического уровня глюкозы в течение нескольких часов. В связи с трудоемкостью методики проведения тесты применяются в основном с научной целью для определения дисфункции β-клеток при экспериментальных и патологических состояниях.

Гликированный гемоглобин

Тест используется в основном для скрининга нарушенной толерантности к глюкозе и выявления СД [71]. Гликированный гемоглобин (HbA1c) образуется в результате реакции неферментативного гликозилирования между гемоглобином эритроцитов и глюкозы крови. Эритроциты в крови циркулируют в среднем 120−125 суток. Именно поэтому уровень HbA1c отражает средний уровень гликемии на протяжении примерно 3−4 месяцев. Повышение гликемии значительно ускоряет связывание эритроцитов и глюкозы, что приводит к повышению уровня HbA1c у больных СД. Чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем выше была гликемия за последние три месяца.

Для исключения СД1 необходима оценка аутоиммунных маркеров, которые включают аутоантитела к островкам ПЖ, аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе, инсулину, тирозинфосфатазе (IA-2 и IA-2b) и антиген-транспортер цинка [72].

Сывороточный инсулин

Концентрация инсулина натощак в сыворотке крови дает информацию о чувствительности субъекта к инсулину, но не об уменьшении количества или функции β-клеток. Для правильной оценки секреции инсулина необходимо одновременно измерять уровень сывороточного инсулина и глюкозы крови. Например, у многих пациентов с СД2 концентрация инсулина в сыворотке крови натощак выше, чем у обычных людей, что позволяет предположить, что они чрезмерно секретируют инсулин. Однако при одинаковой концентрации глюкозы крови у здоровых людей и пациентов с СД2 повышение концентрации инсулина у здоровых намного выше, чем у пациентов с диабетом [73]. Также необходимо учитывать степень инсулинорезистентности: у тучных пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови натощак концентрация инсулина в сыворотке крови натощак в несколько раз выше, чем у худых с аналогичными концентрациями глюкозы в крови [74]. Недостатком теста является влияние экзогенного инсулина на уровень сывороточного инсулина [75]. Кроме того, эндогенный инсулин экстенсивно (примерно 50%) метаболизируется при первом прохождении в печени, а также варьирует периферический клиренс инсулина, поэтому уровень периферического инсулина может не точно отражать секрецию инсулина ПЖ [76].

С-пептид

Физиология С-пептида делает его подходящим для оценки секреции инсулина. Пептид образуется в результате ферментативного расщепления проинсулина. С-пептид имеет незначительный метаболизм в печени и постоянный периферический клиренс. Его период полувыведения больше, чем у инсулина (20–30 против 3–5 минут), и поэтому он циркулирует в концентрациях примерно в пять раз выше, чем у инсулина [77, 78]. Кроме того, определение уровня С-пептида можно использовать при необходимости введения экзогенного инсулина.

Глюкагон

Глюкагон − это гормон α-клеток ПЖ, который способствует выработке глюкозы в печени, тем самым предотвращая гипогликемию. У пациентов с СД секреция глюкагона может быть нерегулируемой, что способствует нарушению гомеостаза глюкозы. При СД2 уровень глюкагона остается выше в базальном состоянии и повышается с увеличением глюкозной нагрузки. При СД3с уровень глюкагона остается низким в базальном состоянии и не повышается после нагрузки глюкозой, что отличает его от других типов СД [79].

Панкреатический пептид

Данный полипептид, секретируемый PP-клетками островков Лангерганса ПЖ, подавляет секрецию ПЖ и секрецию желудочного сока. Помимо низкого уровня инсулина и снижения секреции глюкагона α-клетками ПЖ у пациентов с СД3с отмечаются более низкие уровни полипептида ПЖ [80, 81]. Более того, при СД3с отсутствует реакция панкреатического полипептида на смешанный прием пищи, что является специфическим показателем [81, 82]. Снижение уровня полипептида ПЖ способствует снижению чувствительности печени к инсулину и снижению выработки глюкозы в печени. Вместе эти факторы приводят к трудноконтролируемому СД с беспорядочными колебаниями уровня глюкозы в крови от гипогликемии до гипергликемии [83].

В регуляции экзокринной функции ПЖ имеет место интегральное взаимодействие целого ряда гормонов ЖКТ, которые влияют в процессе пищеварения на функцию β-клеток [84]. Наиболее показательными из них являются глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Они вырабатываются в стенке кишечника в ответ на прием пищи, в течение нескольких минут разрушаются ферментом дипептидилпептидазой 4. Роль инкретинов заключается в регуляции секреции инсулина (стимуляция) и глюкагона (подавление) при превышении препрандиального уровня гликемии. Возникали предположения о наличии энтероинсулярной оси, демонстрирующей взаимосвязь нарушений внешнесекреторной и внутрисекреторной функций ПЖ при ХП [83]. В отличие от СД2, при котором секреция ГПП-1 снижена и имеется устойчивость к действию ГИП [85], при СД3с сохраняется чувствительность к ГПП-1, но ГИП-индуцированная секреция инсулина в поздней фазе нарушена, как и при СД2 [86].

Заключение

По мере прогрессирования заболеваний ПЖ развивается ее экзокринная и эндокринная недостаточность, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов и ее продолжительность. С практической точки зрения эта проблема имеет два возможных аспекта: диагностика функциональной недостаточности ПЖ на ранних этапах заболевания и своевременная адекватная заместительная терапия с целью предотвращения метаболических осложнений.

Недостаточное усвоение нутриентов из-за наличия ЭНПЖ, сопутствующее потребление алкоголя, недостаточное соблюдение режима питания и/или медикаментозной терапии, ускоренный кишечный транзит препятствуют адекватной гликемической терапии, что указывает на эндокринно-экзокринную связь функции ПЖ и подтверждается результатами исследования G. Ipsita и соавт., где уровень Е-1 имел положительную корреляцию с уровнем С-пептида и ГПП-1 после введения глюкозы в общей группе [79].

Таким образом, для профилактики метаболических осложнений функциональной недостаточности ПЖ необходимо обеспечить ее диагностику на ранних этапах.

Рассматривая различные методы диагностики нарушений функции ПЖ, можно прийти к выводу, что идеального способа определения функциональной активности ПЖ не существует. Некоторые тесты имеют высокую чувствительность, но труднодоступны для клинического применения (например, прямое тестирование функции ПЖ с использованием секретина), тогда как другие широко доступны, но менее чувствительны (например, фекальная эластаза, трипсин в сыворотке крови) или требуют больших затрат. Тем не менее Е-1 остается стабильной во время кишечного транзита [87], не требует обременительного сбора кала или специальной диеты с высоким содержанием жиров.

Информации об особенностях течения СД3с при заболеваниях ПЖ все еще недостаточно для практикующих врачей, что приводит к ошибочной диагностике СД1 или чаще СД2. В связи с этим необходимо проводить несколько диагностических тестов углеводного обмена [88].

Будущие исследования должны быть направлены на создание быстрого диагностического инструмента на основе понимания потенциальных биомаркеров заболеваний ПЖ для лучшего контроля функциональной недостаточности ПЖ.