Современные возможности терапии ХОБЛ в России: от клинических рекомендаций к реальной практике

Рис. 1. Зависимость статистической мощности исследования от численности групп

Рис. 2. Динамика показателя ОФВ1

Рис. 3. Динамика ОФВ1 (Test of Within-Subjects Effects)

Рис. 4. Динамика спирометрических показателей (ФЖЕЛ)

Рис. 5. Динамика ОФВ1/ФЖЕЛ

Рис. 6. Динамика средних значений MRC

Рис. 7. Сравнительная статистика средней суточной потребности в БАДД

Рис. 8. Сравнительная статистика динамики опросника РОСГ

Рис. 9. Сравнительная статистика динамики CAT

Согласно данным популяционного эпидемиологического исследования, проведенного в 12 регионах России (в рамках программы GARD), с участием 7164 пациентов (средний возраст – 43,4 года), распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в России среди лиц с респираторными симптомами достигает 21,8%, среди лиц общей популяции – 15,3%. Таким образом, исходя из экспертных оценок и результатов исследований, можно предположить, что в настоящее время в России доля населения со спирометрически подтвержденным диагнозом ХОБЛ составляет 15,3% всего населения страны (около 20 млн человек). Этот результат более чем в 9,3 раза превышает официальные статистические данные Министерства здравоохранения РФ [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, сегодня среди причин смерти в мире ХОБЛ занимает третье место. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,8 млн человек (4,8% всех причин смерти) [2].

К основным симптомам ХОБЛ относятся одышка при физической нагрузке, снижение переносимости последней, хронический кашель [3]. Именно одышка как основная причина ограничения физической активности и прогрессирующего ухудшения качества жизни при ХОБЛ служит важным прогностическим признаком [4]. Выраженность одышки, которая может быть оценена с помощью модифицированной шкалы mMRC (modified Medical Research Council Dyspnea Scale), отражает в том числе тяжесть ХОБЛ (GOLD 2011–2016) [5]. По данным наблюдательного исследования ASSESS (n = 2441), 84–94% больных ХОБЛ (от легкой до тяжелой степени) на фоне лечения продолжают испытывать одышку [6]. Шкала CAT (COPD Assessment Test) [7] более широко оценивает влияние ХОБЛ на повседневную жизнь и самочувствие пациентов и тесно коррелирует с состоянием здоровья, оцениваемым по вопроснику госпиталя Святого Георгия (St. Georges Respiratory Questionnaire – SGRQ).

Ограничение экспираторного воздушного потока – главное патофизиологическое нарушение при ХОБЛ. В его основе лежат как обратимые, так и необратимые компоненты. К необратимым относятся фиброз и сужение просвета дыхательных путей, утрата эластичной тяги легких вследствие альвеолярной деструкции, потеря альвеолярной поддержки просвета малых дыхательных путей. Обратимые причины: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, динамическая гиперинфляция (то есть повышенная воздушность легких) при физической нагрузке.

Кроме бронхиальной обструкции существенную роль в патогенезе ХОБЛ играет патофизиологическое нарушение – легочная гиперинфляция (ЛГИ). В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ). ЛГИ проявляется повышением легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема, общей емкости) и снижением емкости вдоха. Одышка и толерантность больных к физическим нагрузкам, основные симптомы, вынуждающие обращаться к врачу, отражают выраженность гиперинфляции легких при ХОБЛ.

Важную роль в течении ХОБЛ играют обострения – чрезвычайно неблагоприятные события, определяющие прогноз заболевания, отягощающие течение болезни и приводящие к снижению объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) [8].

Согласно современным международным и российским рекомендациям, лечение ХОБЛ направлено:

• на устранение симптомов и улучшение качества жизни пациентов;
• уменьшение будущих рисков, то есть профилактику обострений;
• замедление прогрессирования заболевания, снижение летальности [2, 9].

Длительно действующие бронходилaтаторы, антихолинeргические препараты (ДДАХП) и бета-2-агонисты (ДДБА) составляют основу базисной терапии больных ХОБЛ и должны применяться регулярно для предупреждения обострений и уменьшения выраженности и количества симптомов заболевания [2].

Стандартный эффект ДДБА – снижение бронхиальной обструкции за счет уменьшения сокращения гладкой мускулатуры, а следовательно, улучшение спирометрических показателей, отражающих обструкцию, в частности ОФВ₁. Кроме того, эти препараты обычно улучшают вентиляцию легких и уменьшают их гиперинфляцию в покое и при физической нагрузке [10]. Причем данные эффекты невозможно прогнозировать исходя из способности препарата увеличивать ОФВ₁ [11].

ДДАХП, в том числе тиотропия бромид, являются препаратами первого выбора у пациентов с выраженными симптомами (группы B и D), а также у пациентов с невыраженными симптомами, но с высоким риском обострений (группа С). В качестве альтернативы препараты могут применяться у пациентов с редкими обострениями и маловыраженными симптомами (группа А), когда бронходилататоры короткого действия недостаточно эффективны или неэффективны.

Тиотропия бромид характеризуется самой большой доказательной базой по влиянию на обострения ХОБЛ (UPLIFT, TIOSPIR и др.) [12–15]. Тиотропия бромид предотвращает обострения эффективнее, чем салметерол и индакатерол [14, 16]. Тиотропия бромид не уступает комбинации ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС)/ДДБА (флутиказон/салметерол) по влиянию на обострения и риск смерти от всех причин (INSPIRE) [3]. Другие ДДАХП (аклидиния бромид, гликопиррония бромид) оказывают сходное с тиотропия бромидом действие на функцию легких и одышку. Однако при этом их влияние на прогноз, обострение и летальность на фоне новых ДДАХП изучено недостаточно [2].

Основные актуальные проблемы ведения пациентов с ХОБЛ в Российской Федерации:

• поздняя диагностика;
• неадекватная и нерегулярная бронхолитическая терапия;
• высокая стоимость терапии современными бронхолитиками;
• недооценка коморбидной патологии;
• отсутствие персонализированного подхода врачей первичного звена к пациентам с ХОБЛ разных клинических групп.

В настоящее время большинство больных в качестве единственной терапии продолжают использовать короткодействующие бронхолитики, не влияющие на механизмы гиперинфляции, прогрессирование заболевания, частоту обострений, а значит, на прогноз. Одна из проблем неэффективной базисной терапии российских пациентов с ХОБЛ заключается в низкой доступности современных длительно действующих бронхолитиков, особенно ДДАХП, с доказанным эффектом для широкой категории пациентов, в том числе в долгом отсутствии генерических препаратов с подтвержденной терапевтической эквивалентностью. Таким образом, назрела необходимость создания российских генерических препаратов для базисной терапии ХОБЛ с подтвержденной фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату.

Появление первого и единственного российского генерического препарата тиотропия бромида наряду с существованием оригинального препарата Спирива® расширяет категорию пациентов, получивших возможность осуществлять адекватную бронхолитическую базисную терапию, благоприятно влияющую на качество их жизни и прогноз заболевания.

Было проведено многоцентровое клиническое открытое сравнительное рандомизированное параллельное в двух группах исследование эффективности и безопасности препаратов Тиотропиум-натив, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг (ООО «Натива», Россия), и Спирива®, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг («Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия), у пациентов с ХОБЛ.

Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® в одинаковой дозе, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг, у пациентов с ХОБЛ.

Материал и методы

В исследование были включены 100 пациентов обоего пола, отвечавшие следующим критериям:

• диагноз ХОБЛ, установленный по меньшей мере за 12 месяцев до визита;
• соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ (фор­сированная жизненная емкость легких) (после применения бронходилататоров) < ОФВ₁ (после при­менения бронходилататоров) ≥ 30% от прогнозируемого уровня и < 70% от должного;
• по крайней мере одно документально подтвержденное умеренное или тяжелое обострение ХОБЛ в течение одного года, предшествовавшего скринингу.

В программе STATISTICA 7.0 был построен график зависимости статистической мощности исследования от численности выборки при равной численности групп (рис. 1). Математически получен числовой показатель выборки требуемого числа случаев наблюдения с графическим изображением необходимости получения результатов ОФВ₁ к 24-й неделе: 50 пациентов в каждой группе (всего 100 пациентов) для проведения клинического исследования.

Пациенты в возрасте от 40 до 70 лет были рандомизированы в две группы по 50 человек (средний возраст по группам – 59,4 и 60,8 года), сопоставимые по половозрастным характеристикам. Общая максимальная продолжительность исследования для каждого пациента составила 25 недель ± 2 дня. Исследование включало период скрининга и период исследования. Доза препаратов Тиотропиум-натив и Спирива® соответствовала дозе, рекомендованной для лечения пациентов с ХОБЛ препаратом тиотропия бромида: 18 мкг, ингаляционно, один раз в сутки, ежедневно, в одно и то же время. Исследование проводилось в шести российских клинических центрах в Волгограде, Москве,  Иваново и Ярославле. Во время каждого визита проводились сбор жалоб, физикальный осмотр, оценка показателей функции внешнего дыхания (ФВД) (постдилатационный ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ), одышки по шкале MRC, показателей дневников пикфлоуметрии, заполнение опросников симптомов ХОБЛ (САТ-тест, опросники качества жизни с использованием SGRQ), анализ нежелательных явлений, обострений ХОБЛ, изменений сопутствующей терапии.

Результаты и обсуждение            

Группы пациентов были сопоставимы по половозрастным характеристикам, исходным показателям ФВД, сопутствующей патологии. Основные критерии эффективности:

• уменьшение одышки при ХОБЛ по модифицированной шкале MRC;
• сокращение количества обострений на одного пациента за 24 недели;
• изменение ОФВ₁ после применения бронходилататоров (исследуемого и референтного препаратов) на протяжении 24 недель лечения.

При оценке основного спирометрического показателя (ОФВ₁) отмечались сходная динамика изменения первичного показателя эффективности (ОФВ₁) и его сопоставимые конечные значения в группе препарата Тиотропиум-натив и группе референтного препарата Спирива® (рис. 2).

Таким образом, по показателю изменения ОФВ₁ после применения бронходилататоров (исследуемого препарата и препарата сравнения) на протяжении 24 недель препарат Тиотропиум-натив и препарат Спирива® сопоставимы. То есть изучаемый препарат характеризуется не меньшей эффективностью по сравнению с  референтным препаратом по основному критерию эффективности при условии, что граница не меньшей эффективности для прироста ОФВ₁ (%) и ОФВ₁ (л) составляет 7%. Расчет 95%-ного доверительного интервала (ДИ) различия в изменении ОФВ₁ (л) (∆ОФВ₁ (л) Спирива® - ∆ОФВ₁ (л) Тиотропиум-натив) не превышает границу не меньшей эффективности 0,20 л.

Продемонстрированы сходная динамика изменения первичного показателя эффективности (ОФВ₁ (л) и ОФВ₁ (%)) и его сопоставимые конечные значения в группе препарата Тиотропиум-натив и группе препарата Спирива®. Это подтверждает не меньшую эффективность препарата Тиотропиум-натив по сравнению с референтным препаратом Спирива® в отношении данного показателя (рис. 3).

Указанная граница может быть признана границей не меньшей эффективности для подобных препаратов (тиотропия бромид). В работе J.A. van Noorda и соавт. (2000) границы для признания эквивалентности бронходилататоров (фенотерол в разных ингаляционных устройствах) [17] выбраны в пределах от -0,15 до +0,15 л. Показано, что вероятность различия между двумя препаратами более чем на 0,15 л не превышает 5%. Аналогичные границы использованы и в работе J. Goldberg и соавт. (2001) [18].

Поскольку в исследовании сравнивали прирост значений ОФВ₁ (%), клинически незначимое, но имеющее статистическую значимость различие в начальных значениях ОФВ₁ (%) между группами не должно влиять на вывод о не меньшей эффективности изучаемого препарата. В таком случае можно констатировать, что верхняя граница 95% ДИ разницы между группами для увеличения ОФВ₁ (%) (∆ОФВ₁ (%) Спирива® - ∆ОФВ₁ (%) Тиотропиум-натив) не превышает границу не меньшей эффективности 7%, поскольку 95% ДИ разницы ограничен значениями от -6,63 до 5,30%.

В основной группе на фоне применения исследуемого препарата выявлена положительная динамика (прирост) ФЖЕЛ (л): среднее значение прироста составило 0,21 л. В группе сравнения этот показатель равнялся 0,27 л.

В обеих группах (критерий Манна – Уитни; р > 0,05) определен достоверный прирост ФЖЕЛ (критерий Фридмана, ANOVA; р < 0,05), что говорит о сопоставимости групп по вторичному показателю эффективности динамики спирометрических показателей (ФЖЕЛ) (рис. 4).

Отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ (процентное соотношение ОФВ₁ и ФЖЕЛ) – индекс Тиффно – чувствительный индекс наличия или отсутствия ухудшения проходимости дыхательных путей. В норме его показатели не менее 70–75%. Уменьшение индекса Тиффно является характерным признаком заболеваний, сопровождающихся снижением бронхиальной проходимости, в частности ХОБЛ. В обеих группах определен достоверный прирост индекса Тиффно (р = 0,004–0,01). По показателю динамики ОФВ₁/ФЖЕЛ группы сопоставимы (рис. 5).

Подтверждено сопоставимое положительное влияние на индекс одышки по шкале MRC, то есть уменьшение выраженности одного из основных симптомов ХОБЛ, и в группе препарата Тиотропиум-натив, и в группе референтного препарата (рис. 6).

Пикфлоуметрия – простой метод мониторирования оценки степени обструкции нижних дыхательных путей. Показатель пиковой скорости выдоха (ПСВ) коррелирует с ОФВ₁. Для ХОБЛ пикфлоуметрия имеет относительное значение. Тем не менее метод позволяет определить суточную изменчивость выраженности бронхиальной обструкции. Регулярное измерение ПСВ помогает объективно оценить эффективность бронходилатирующей терапии при ежедневном самоконтроле как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Пикфлоуметрические показатели, в частности ПСВ, на протяжении всего исследования, в том числе в межвизитный период, пациенты регистрировали самостоятельно с обязательным внесением данных в личные дневники. Перед статистическим анализом ПСВ проведена оценка на нормальность распределения данного показателя (тест Колмогорова – Смирнова, Шапиро – Уилка). В группе исследования среднее значение прироста утренней ПСВ (Mean ± SD) составило 33 л/мин, вечерней – 33,6 л/мин (р > 0,05). В группе сравнения эти показатели составили 36,9 и 38,5 л/мин соответственно (р < 0,05).

Статистически значимое увеличение показателя ПСВ наблюдалось в обеих группах, различий не выявлено (р > 0,05). Таким образом, по динамике ПСВ при пикфлоуметрии группы сопоставимы.

В ходе исследования кроме препаратов тиотропия бромида пациентам разрешалось применять любые комбинации бета-адреномиметиков длительного действия (БАДД) и ИГКС. Среднесуточная потребность в БАДД использовалась в данном клиническом исследовании как вторичный критерий эффективности. Названный показатель оценивали на основании дневников пациентов, в которых отмечалось количество (раз) использования этих препаратов.

Сравнение среднесуточной потребности в БАДД не выявило различий между группами (тест Манна – Уитни; р = 0,1255). По данному показателю группы сопоставимы (рис. 7).

Оценка влияния симптомов на качество жизни с использованием SGRQ является золотым стандартом. SGRQ позволяет оценить изменение качества жизни пациента с ХОБЛ на фоне терапии. Вопросы касаются проблем с дыханием (неприятные приступы затрудненного дыхания, одышка, свист в груди) и влияния этих проблем на трудовую деятельность, повседневную жизнь и т.д. Динамика результатов в сторону уменьшения свидетельствует об улучшении качества жизни.

В обеих группах зафиксировано достоверное снижение (р < 0,001) показателя «динамика по респираторному опроснику больницы Святого Георгия (РОСГ))» в обеих группах. По показателю «динамика по респираторному опроснику больницы Святого Георгия (РОСГ)» группы сопоставимы (рис. 8).

Количество умеренных и тяжелых обострений в ходе исследования (24 недели) снизилось по сравнению с аналогичным периодом до начала применения тиотропия бромида: в каждой группе зафиксировано по 3 (6%) случая умеренных обострений. Тяжелых обострений не отмечалось. Таким образом, статистически значимое уменьшение количества обострений в течение 24 недель лечения по сравнению с аналогичным периодом до начала терапии зарегистрировано в обеих группах (критерий Вилкоксона; р = 0,003 в группе препарата Тиотропиум-натив и р = 0,003 в группе препарата Спирива®), группы сопоставимы по данному показателю.

Тест оценки ХОБЛ (CAT), характеризующий ухудшение/улучшение состояния здоровья пациента с ХОБЛ, представляет собой вопросник по таким категориям, как наличие кашля/мокроты, ощущение сдавления в грудной клетке, одышка, повседневная деятельность, сон, активность. Оценка проводится по пятибалльной шкале (чем значительнее проявление признака, тем выше балл). Показатели обеих групп чувствительны по значениям и коррелируют с результатами оценки качества жизни по РОСГ.

В обеих группах установлено достоверное снижение показателя САТ (< 0,001), группы сопоставимы (р > 0,050) (рис. 9).

Ни один пациент не выбыл из исследования досрочно из-за развития нежелательных явлений. В группе препарата Тиотропиум-натив было зарегистрировано три случая нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (сухость во рту/сухость слизистой ротовой полости), в группе препарата Спирива® – два случая (одно нарушение со стороны сосудов и скелетно-мышечной системы, другое – со стороны соединительной ткани, случай интерпретирован как развитие пневмоторакса).

Сравнительный статистический анализ (хи-квадрат, точный критерий Фишера для таблиц 2 × N) не выявил различий по нежелательным реакциям/нежелательным явлениям между группами. Таким образом, безопасность препаратов Тиотропиум-натив и Спирива® сопоставима.

Отдельного внимания заслуживает ингалятор, который используется для российского препарата Тиотропиум-натив и является оригинальным, – Инхалер CDM® (CDM-Haler®). Инхалер CDM® (CDM-Haler®) был изобретен несколько лет назад английским и немецким инженерами, получившими на него международный патент (WO2007/098870 А1). Ингалятор после приобретения на него прав у немецкого предприятия производится крупной южноамериканской компанией (Emphasys Industrial) и не первый год используется в ряде стран (Бразилия, Индия, Мексика, Турция и др.) в качестве средства доставки порошковых ингаляционных препаратов для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы. CDM-Haler® зарегистрирован в качестве ингаляционного средства доставки лекарственных препаратов в США и Европе. В настоящее время осуществляется его регистрация в Китае.

В клиническом исследовании комбинированных лекарственных препаратов для терапии пациентов с бронхиальной астмой ингалятор Инхалер CDM® (CDM-Haler®) в сравнении с ингаляторами Diskus (Мультидиск, GlaxoSmithKline) и Aerolizer (Novartis) продемонстрировал однородность дозы освобождения и аэродинамического мелкодисперсного распределения частиц (оценка проводилась с помощью каскадного импактора Андерсена – Westech, Англия) в начале, середине и конце испытаний. Данные показатели были эквивалентны у всех трех порошковых ингаляторов [19].

Инхалер CDM® прост, надежен и удобен в использовании в качестве средства доставки порошка для ингаляций, выпускаемого в капсулах, при бронхиальной астме и ХОБЛ. Капсульный тип ингалятора позволяет реализовывать основную задачу устройства доставки – гарантировать полноту доставляемой дозы и обеспечивать контроль за ее приемом (легкий звук вибрации капсулы при прохождении сквозь нее воздушного потока во время ингалирования порошка; визуальный контроль). В ряде исследований продемонстрирована меньшая частота ошибок, допускаемых пациентами при использовании ингалятора капсульного типа по сравнению с не­прозрачным ингалятором фиксированного типа [20].

Конструкция ингалятора Инхалер CDM® делает возможным выполнение ингаляции даже при малой скорости воздушного потока. При последующем контроле и непринятии всей доставляемой дозы можно сделать повторный вдох, согласно инструкции по применению.

Капсулы препарата Тиотропиум-натив состоят из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлоза) – современного вещества на основе целлюлозы, произведенного, в частности, специально для использования в фармацевтической промышленности [21]. Данные капсулы официально зарегистрированы во всех западных странах и разрешены к применению их национальными фармакопеями: PhEur (Европейский союз), USP (США), JP (Япония), ГФ РФ (Россия). Капсулы иностранного препарата-аналога состоят из четырех компонентов (макрогол, индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)). Из них три вещества являются красителями [22].

Капсулы из гипромеллозы характеризуются рядом уникальных свойств, отличающих их от капсул других препаратов:

• прозрачны – визуализация содержимого прозрачной капсулы позволяет оценить полноту принятой дозировки;
• нерастворимы при 50 ^оС или выше, не слипаются (не склеиваются) летом или при иных условиях нахождения в условиях повышенной температуры;
• нетоксичны;
• неабсорбционны – не впитывают примеси из воздуха;
• хорошие связывающие свойства структуры – гибкие/не хрупкие – аккуратный равномерный прокол в ингаляторе Инхалер CDM®;
• химически стабильны (неионогенный стабильный полимер, хорошая совместимость с любыми лекарственными веществами (порошки для ингаляций)).

Наличие лактозы в качестве порошка-носителя для действующего вещества (тиотропия бромид) при ингалировании придает слабый сладковатый привкус, что также обеспечивает дополнительный контроль доставляемой дозы и позволяет оценить правильность выполнения ингаляционной техники.

Заключение

Резюмируя анализ данных эффективности, можно отметить, что сравнительное клиническое исследование препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® в одинаковой дозировке, капсулы с порошком для ингаляций 18 мкг, показало клиническую эквивалентность обоих препаратов у пациентов с ХОБЛ. При этом при оценке первичных и вторичных показателей эффективности, конечных значений и динамики показателей результаты в группах препарата Тиотропиум-натив и оригинального препарата Спирива® были сопоставимы. Профили безопасности препаратов Тиотропиум-натив (ООО «Натива», Россия) и Спирива® («Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия) у пациентов с ХОБЛ также были сопоставимы.

Можно констатировать, что арсенал врачей терапевтов, пульмонологов и других специалистов пополнился отечественным препаратом для базисной терапии ХОБЛ с подтвержденной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. Тиотропиум-натив показан пациентам как с выраженными симптомами, так и с частыми обострениями ХОБЛ. Что касается стоимости, препарат Тиотропиум-натив доступнее, чем иностранный аналог. Возможность применения препарата Тиотропиум-натив как в монотерапии, так и в комбинации с длительно действующими бета-адренергическими препаратами, а при необходимости в тройной комбинированной терапии пациентов с ХОБЛ расширяет лекарственный арсенал отечественных специалистов-пульмонологов.