Сравнительная оценка эффективности местной глюкокортикостероидной терапии и ультразвуковой кавитации в комплексном лечении склерозирующего лихена вульвы у детей и подростков

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики пациенток

Таблица 2. Исходная выраженность клинических симптомов (визит 0) (M ± SD), балл

Рис. 1. Пациентка 12 лет с СЛВ (группа 2): А – до начала терапии НЧУЗК, Б – после окончания курса НЧУЗК

Рис. 2. Динамика общего балла по шкале тяжести СЛВ в группах 1 и 2 (визиты 0–5). Различия между группами оценивали с помощью RM-ANOVA с поправкой Гринхауса – Гайссера (p < 0,001)

Таблица 3. Динамика показателей CDLQI и FDLQI (M ± SD)

Рис. 3. Кривые Каплана – Мейера для времени до достижения клинической ремиссии в группах 1 и 2 (логранговый критерий; p < 0,001)

Таблица 4. Динамика клинических симптомов в группе 3

Рис. 4. Пациентка 4 лет с СЛВ, осложненным вульвитом (группа 3): А – до начала терапии НЧУЗК, Б – после окончания курса НЧУЗК

Введение

Склерозирующий лихен вульвы (СЛВ) представляет собой хроническое воспалительное дерматологическое заболевание аногенитальной области, которое может манифестировать в детском и подростковом возрасте. Клинические проявления включают зуд, жжение, болезненность, участки депигментации и атрофических изменений кожи и слизистых оболочек, а также образование трещин, экхимозов и сращений [1–3]. При длительном течении заболевания возможны формирование рубцовых изменений и нарушение нормальной анатомии наружных половых органов, что обусловливает необходимость ранней диагностики, своевременного начала лечения и длительного динамического наблюдения [2, 3]. У детей клиническая картина СЛВ может быть неспецифичной, а симптомы нередко ошибочно расцениваются как проявления вульвовагинальной инфекции, неспецифического вульвита или функциональных нарушений мочеиспускания и дефекации [3].

Основными целями лечения СЛВ у детей являются купирование воспаления и зуда, восстановление кожного барьера, профилактика атрофии и рубцевания, а также сохранение нормальной анатомии вульвы. В соответствии с рекомендациями Североамериканского общества детской и подростковой гинекологии 2022 г. (North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology, NASPAG), топические глюкокортикостероиды (ГКС) III–IV класса (например, клобетазола пропионат 0,05% или мометазона фуроат 0,1%) признаны золотым стандартом индукции и поддержания ремиссии у пациенток препубертатного возраста [4]. Аналогичную позицию занимает Европейская академия дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV): выбор конкретного препарата и длительность курса должны быть строго индивидуальны с учетом возраста, тяжести воспаления и риска развития побочных реакций [5]. Однако длительное применение сверхмощных ГКС у детей ассоциировано с риском возникновения локальных осложнений (атрофия, телеангиэктазии, вторичная инфекция) и системных эффектов (угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси), а также часто сопровождается низкой приверженностью терапии из-за опасений родителей [6, 7]. В связи с этим необходим поиск эффективных негормональных и адъювантных стратегий, обеспечивающих контроль над заболеванием без риска стероид-ассоциированных осложнений [8].

В последние годы в педиатрической гинекологической практике активно развивается направление аппаратного лечения СЛВ, основанное на физических методах воздействия на пораженные ткани. К числу таких методов относятся фотодинамическая терапия, низкоинтенсивное лазерное излучение, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук и низкочастотная ультразвуковая кавитация (НЧУЗК) [5, 9, 10].

Данные о применении фокусированного ультразвука непосредственно при СЛВ у детей и подростков представлены, в частности, в ретроспективном исследовании 2022 г. с участием 36 пациенток. Исследователи оценивали клинический ответ и осложнения после HIFU (high-intensity focused ultrasound – высокоинтенсивный фокусированный ультразвук) [11, 12]. Через шесть месяцев общий показатель ответа составил 91,6%, через 12 месяцев – 86,6%; при длительном наблюдении (свыше пяти лет) показатель ответа составил 75%, а частота рецидивов – 12,5%. Из нежелательных явлений отмечались пузыри у 8 (22,2%) пациенток и язвенные дефекты у 2 (5,6%) пациенток. Это говорит о том, что важно учитывать риск термического повреждения тканей [13]. Авторы рассматривают HIFU как потенциальный вариант лечения, однако ретроспективный дизайн, небольшая выборка и отсутствие рандомизированного сравнения ограничивают возможность экстраполяции этих результатов на другие аппаратные технологии [14].

Особого внимания заслуживает вопрос о применении ультразвуковой кавитации при СЛВ. В отличие от HIFU, который предполагает фокусированное воздействие ультразвуковой энергией на определенный объем ткани, аппаратные протоколы кавитации могут предусматривать иной режим воздействия, в том числе обработку поверхности тканей в присутствии жидкой среды. Следовательно, предполагаемые биологические эффекты и параметры безопасности должны оцениваться отдельно для конкретного оборудования, насадки, режима и используемого раствора [14].

НЧУЗК зарекомендовала себя как неинвазивный метод с высоким профилем безопасности, разрешенный к применению у детей, не требующий анестезии и характеризующийся хорошей переносимостью. В пилотных исследованиях курс НЧУЗК с раствором бензидамина гидрохлорида у девочек с СЛВ обеспечивал купирование зуда и жжения уже на первые-вторые сутки, заживление трещин и язв – к 5–7-му дню. Вместе с тем эти данные получены в ограниченных выборках и не включают прямого сравнения с группой стандартной ГКС-терапии, что определяет актуальность настоящего исследования.

Патогенетическое обоснование применения НЧУЗК при СЛВ у детей базируется на двух взаимодополняющих механизмах – физико‑механическом и противомикробном.

Физико‑механический эффект реализуется за счет акустической кавитации: при воздействии низкочастотного ультразвука (22–60 кГц) происходит рост и схлопывание микропузырьков в жидкой среде. Это генерирует ударные волны, сдвиговые силы и микроструи, которые приводят к необратимому повреждению клеточных стенок микроорганизмов и разрушению матрикса бактериальных биопленок. Доказано, что низкочастотный ультразвук оказывает выраженное антимикробное действие как в отношении планктонных форм, так и в составе биопленок. Кроме того, его синергия с антимикробными препаратами позволяет использовать более низкие концентрации этих лекарственных средств и тем самым минимизировать риск развития резистентности.

Фонофоретический механизм обусловлен формированием кавитационных микропотоков. Они повышают проницаемость эпителиального барьера и обеспечивают доставку лекарственного раствора (в частности, бензидамина гидрохлорида, обладающего противовоспалительным и анальгетическим эффектами) на глубину до 8–9 мм – непосредственно в очаг воспаления и склерозирования.

У пациенток с СЛВ, осложненным вульвовагинитом, применение НЧУЗК с антисептическими растворами (например, диоксидином) позволяет селективно элиминировать облигатные анаэробы с последующим подавлением факультативных анаэробов. Такой подход обеспечивает купирование воспаления у 82% пациенток и представляет собой перспективную опцию в ситуациях, когда использование топических ГКС противопоказано [15, 16].

Таким образом, НЧУЗК одновременно воздействует на ключевые патогенетические звенья СЛВ – хроническое воспаление, микробную контаминацию и нарушение тканевой трофики, что обосновывает ее потенциал как альтернативы либо адъюванта стандартной ГКС‑терапии [17].

Настоящее исследование призвано восполнить пробел в доказательной базе: впервые в прямом сравнительном дизайне предпринята попытка оценить эффективность, безопасность и влияние на качество жизни двух терапевтических стратегий у девочек с СЛВ – стандартной топической ГКС‑терапии (в соответствии с актуальными европейскими рекомендациями) и НЧУЗК. Дополнительно проанализирована возможность применения НЧУЗК с антисептическими растворами у пациенток с осложненным течением заболевания, при котором использование ГКС противопоказано.

Материал и методы

Одноцентровое проспективное сравнительное клиническое исследование с тремя параллельными группами выполнено на базе отделения гинекологии Российской детской клинической больницы в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все родители или законные представители пациенток подписали информированное добровольное согласие до включения в исследование. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

В исследовании участвовали девочки в возрасте 3–12 лет с верифицированным диагнозом СЛВ. Диагноз устанавливался на основании клинической картины (зуд, жжение, эритема, трещины, участки депигментации, атрофия) и при необходимости подтверждался гистологическим исследованием биоптата. Клиническая диагностика проводилась с использованием прогностической модели SWIFT, включающей пять предикторов СЛВ у девочек: болезненность (soreness), побледнение (whitening), недержание мочи (incontinence), трещины (fissures) и утолщение клиторального капюшона (thickening of the clitoral hood).

Критерии включения:

• возраст 3–12 лет;
• клинически и/или гистологически подтвержденный СЛВ;
• информированное согласие родителей или законных представителей.

Критерии невключения:

• предшествующая терапия сверхмощными топическими ГКС в течение четырех недель до включения в исследование;
• активная грибковая или вирусная инфекция, требующая системной терапии;
• сопутствующие аутоиммунные заболевания в стадии обострения;
• признаки вторичной бактериальной инфекции, требующей приема системных антибиотиков;
• отказ родителей или законных представителей от участия в исследовании.

Пациентки были разделены на три группы. Пациентки первой группы (n = 90) получали стандартную топическую ГКС-терапию согласно актуальным европейским рекомендациям: клобетазола пропионат 0,05% в виде мази, наносимой тонким слоем на пораженные участки два раза в сутки в течение месяца, затем через день – один месяц, далее два раза в неделю – один месяц. Дополнительно назначались эмоленты для ежедневного ухода. Позиция подтверждена клиническим консенсусом NASPAG, согласно которому применение сверхмощных топических ГКС рассматривается как золотой стандарт терапии препубертатных пациенток. Пациентки второй группы (n = 90) получали курс процедур НЧУЗК с помощью аппарата «ФОТЕК ACTITON» с применением 0,9%-ного раствора хлорида натрия (250 мл). Курс – пять процедур. Пациентки третьей группы (n = 30) с СЛВ, осложненным вульвитом, которым ГКС противопоказаны, получали НЧУЗК с 0,5%-ным раствором диоксидина (1:20). Курс – семь процедур. Эта группа рассматривалась отдельно, поскольку наличие сопутствующего вульвита определяло особенности лечебной тактики и могло влиять на выраженность клинических симптомов. В связи с этим результаты данной группы не объединяли с результатами первых двух групп при оценке сравнительной эффективности лечения СЛВ.

Процедура выполнялась в положении пациентки лежа на спине с разведенными бедрами. Воздействие проводили с помощью ультразвукового кавитационного аппарата «ФОТЕК ACTITON». На устройстве устанавливали основной режим ультразвукового воздействия («ОСНОВ») и дополнительно активировали режим «ИРРИГАЦИЯ» – он обеспечивал непрерывную подачу кавитируемого раствора в зону обработки.

Мощность ультразвуковых колебаний составляла 50 условных единиц по шкале аппарата (диапазон регулировки – от 1 до 100 условных единиц). Длительность одной процедуры – пять минут. Курс лечения включал пять процедур для пациенток второй группы и семь процедур для пациенток третьей группы с интервалом между сеансами 24–48 часов. Обработка выполнялась бесконтактно через акустический узел с защитным кожухом. Аппликатор перемещали в зоне поражения до появления легкой гиперемии обработанного участка.

Механизм терапевтического действия метода основан на нескольких эффектах: акустическая кавитация обеспечивает механическое разрушение бактериальных биопленок, возникает микровибрация на клеточном уровне, усиливается микроциркуляция, а также реализуется фонофоретическая доставка раствора на глубину до 8–9 мм. У 4 (13,3%) пациенток третьей группы в связи с сохранением умеренных симптомов вульвита курс был продлен до десяти процедур.

Для оценки тяжести СЛВ использовали стандартизированную шкалу, включающую шесть клинических признаков: зуд, жжение, эритему, трещины/эрозии, депигментацию и атрофию. Каждый признак оценивали по четырехбалльной шкале (0 – отсутствие, 3 – выраженные проявления). Общий балл определяли как сумму оценок по всем шести признакам (максимально 18 баллов). Клинической ремиссией считали полное отсутствие симптомов либо минимальные остаточные проявления при общем балле ≤ 2.

Качество жизни анализировали на основании детского дерматологического индекса качества жизни CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index; диапазон – 0–30 баллов) и опросника для родителей FDLQI (Family Dermatology Life Quality Index) (0–30 баллов). В первой и второй группах опросники заполняли на визитах 0 (скрининг), 2, 3 и 5. В третьей группе оценку по CDLQI проводили на визитах 0, 2 и 5; ввиду малой численности группы полученные данные рассматривали как предварительные.

Статистическую обработку данных выполняли в программе SPSS Statistics 26.0 (IBM, США). Для анализа категориальных переменных применяли критерий χ² Пирсона, для непрерывных – t‑критерий Стьюдента либо U‑критерий Манна – Уитни (выбор критерия зависел от характера распределения данных; проверку нормальности проводили с помощью критерия Шапиро – Уилка). Динамику клинических показателей оценивали методом повторных измерений (RM‑ANOVA) с поправкой Гринхауса – Гайссера. Время до достижения ремиссии анализировали методом Каплана – Мейера и с помощью логрангового критерия. Для выявления корреляционных связей применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

В исследование было включено 210 девочек в возрасте 3–12 лет с верифицированным диагнозом СЛВ, обратившихся в отделение гинекологии Российской детской клинической больницы. Все пациентки были распределены в три группы:

• ГКС-терапия; n = 90;
• НЧУЗК с хлоридом натрия; n = 90;
• НЧУЗК с антисептиками при осложненном течении; n = 30.

Пациентки трех групп были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания и исходной тяжести клинических проявлений (табл. 1).

Пациентки третьей группы имели статистически значимо более высокую частоту сопутствующего вульвита, что служило критерием их выделения в отдельную группу. По остальным характеристикам группы были сопоставимы.

На скрининговом визите (визит 0) у всех пациенток оценивали выраженность клинических симптомов по стандартизированной шкале тяжести СЛВ у детей. Исходные значения основных клинических признаков представлены в табл. 2.

Следует отметить, что протоколом исследования были предусмотрены визиты 0 (исходно), 1 (7 дней), 2 (14 дней), 3 (30 дней), 4 (60 дней) и 5 (90 дней). Поскольку ключевые клинические исходы оценивались к 90-му дню, данные промежуточного визита 4 в настоящий анализ не включались. Такая структура визитов позволила сосредоточить анализ на наиболее значимых временных точках, отражающих как ранний ответ на терапию, так и долгосрочную ремиссию.

Пациентки третьей группы исходно имели более выраженные симптомы жжения и эритемы, а также более высокий общий балл, что объясняется наличием сопутствующего вульвита.

При визите 1 (пятый день терапии) во второй группе (НЧУЗК с хлоридом натрия) отмечалось статистически значимое снижение выраженности зуда и жжения по сравнению с первой группой (ГКС). Так, выраженность зуда во второй группе снизилась с 3,0 ± 0,8 до 0,8 ± 0,5 балла, тогда как в первой – с 3,1 ± 0,7 до 2,2 ± 0,6 балла (p < 0,001). Аналогичная динамика наблюдалась в отношении жжения: снижение выраженности до 0,7 ± 0,4 и 1,9 ± 0,7 балла во второй и первой группах соответственно (p < 0,001).

К 30-му дню терапии в обеих группах достигнуто значимое улучшение всех клинических показателей, однако во второй (НЧУЗК) регресс симптомов был более выраженным. Эффективность терапии проиллюстрирована на рис. 1 на примере 12-летней пациентки с СЛВ (вторая группа).

К 90-му дню (визит 3) во второй группе отмечалось практически полное купирование зуда, жжения и эритемы (остаточный балл ≤ 0,3), тогда как в первой группе сохранялись минимальные проявления (0,5–0,8 балла). Динамика общего балла по шкале тяжести СЛВ представлена на рис. 2.

Исходно средний балл CDLQI в первой группе составлял 7,4 ± 2,1, во второй – 7,2 ± 2,3 (p = 0,82), что соответствует умеренному снижению качества жизни и согласуется с данными, полученными в специализированных педиатрических вульварных клиниках (средний балл CDLQI 7,2 из 30). К 30-му дню (визит 2) во второй группе зафиксировано более выраженное улучшение: снижение CDLQI до 3,1 ± 1,4 против 4,8 ± 1,8 в первой группе (p < 0,001). К 12 месяцам (визит 5) в обеих группах сохранялись низкие значения CDLQI (1,2 ± 0,8 и 2,1 ± 1,1 соответственно), однако различия оставались статистически значимыми (p = 0,02).

При оценке качества жизни в третьей группе применяли только опросник CDLQI (визиты 0, 2 и 5), в первой и второй группах – оба инструмента: CDLQI и FDLQI (визиты 0, 2, 3 и 5). Опросник FDLQI в третьей группе не использовали из-за малочисленности выборки (n = 30) и пилотного характера оценки качества жизни у пациенток с осложненным течением СЛВ. Значения CDLQI в третьей группе составили 9,8 ± 2,4 на визите 0, 4,5 ± 1,9 на визите 2 и 2,0 ± 1,2 на визите 5 (табл. 3).

В третьей группе исходно CDLQI составлял 9,8 ± 2,4, что отражает более выраженное влияние осложненного течения на качество жизни. К 30-му дню зарегистрировано снижение до 4,5 ± 1,9 (p < 0,001), к 12 месяцам – до 2,0 ± 1,2. С учетом малочисленности группы (n = 30) результаты рассматриваются как предварительные.

К 90-му дню (визит 3) клиническая ремиссия (полное отсутствие симптомов или минимальные остаточные проявления, общий балл ≤ 2) достигнута у 81 (90%) пациентки второй группы и 63 (70%) – первой (p < 0,001). Медиана времени до достижения ремиссии составила 28 дней (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 24–32) во второй группе и 56 дней (95% ДИ 48–64) – первой (логранговый критерий; p < 0,001). Кривые Каплана – Мейера представлены на рис. 3.

Из 30 пациенток третьей группы с СЛВ, осложненным вульвитом, семь процедур НЧУЗК с 0,5%-ным раствором диоксидина (1:20) обеспечили купирование воспаления у 26 (86,7%). Динамика клинических симптомов представлена в табл. 4.

У 4 (13,3%) пациенток сохранялись умеренные симптомы вульвита, что потребовало продления курса НЧУЗК до десяти процедур. Ни в одном случае не потребовалось назначения системных антибиотиков или топических ГКС. Полученные результаты демонстрируют возможность эффективного контроля СЛВ, осложненного вульвитом, без использования ГКС, что особенно важно для пациенток с противопоказаниями к стероидной терапии (рис. 4).

Обсуждение

Настоящее исследование представляет собой одно из первых проспективных сравнительных исследований, посвященных прямому сопоставлению эффективности стандартной топической ГКС-терапии и НЧУЗК у девочек с СЛВ. Полученные результаты демонстрируют, что НЧУЗК обеспечивает более быстрое купирование зуда и жжения, более высокую частоту достижения клинической ремиссии (90 против 70%) и более быстрое ее наступление (медиана 28 против 56 дней) по сравнению со стандартной ГКС-терапией клобетазола пропионатом 0,05% [5]. Однако сохраняются риски побочных эффектов и рецидивов, что подтверждается систематическим обзором B. Morrel и соавт. [2].

Наши результаты согласуются с данными пилотных исследований А.Г. Джангишиевой и соавт. (2021), показавших, что на фоне ультразвуковой кавитации с бензидамина гидрохлоридом зуд и жжение купируются на первые-вторые сутки, а трещины и язвы заживают к 5–7-му дню. В нашем исследовании во второй группе (НЧУЗК с хлоридом натрия) на пятый день терапии выраженность зуда уменьшилась с 3,0 ± 0,8 до 0,8 ± 0,5 балла, а жжения – до 0,7 ± 0,4 балла, тогда как в группе ГКС аналогичные показатели составили 2,2 ± 0,6 и 1,9 ± 0,7 балла соответственно. Эти различия были статистически значимыми (p < 0,001) [17].

Важно отметить, что в нашем исследовании во второй группе применялся раствор хлорида натрия, а не бензидамина гидрохлорид, что может объяснять несколько более медленную динамику купирования зуда и жжения по сравнению с данными А.Г. Джангишиевой и соавт. (2021). Тем не менее даже при использовании изотонического раствора НЧУЗК продемонстрировала статистически значимое преимущество перед ГКС-терапией по скорости достижения ремиссии и частоте ее наступления. Эти результаты демонстрируют возможность эффективного контроля СЛВ, осложненного вульвитом, без использования ГКС, что особенно важно для пациенток с противопоказаниями к стероидной терапии. Полученные данные согласуются с концепцией microbiome-targeted interventions, предполагающей, что коррекция микробного дисбиоза может быть важным компонентом терапии СЛВ [17].

Исходный средний балл CDLQI в первой и второй группах составил 7,4 ± 2,1 и 7,2 ± 2,3 соответственно, что соответствует умеренному снижению качества жизни. Эти результаты сопоставимы с данными исследования Pädiatrische Vulvasprechstunde (2021), в котором CDLQI оценивали у 81 ребенка с заболеваниями вульвы, в том числе у 33% пациенток с СЛВ. В этом исследовании средний балл также составил 7,2 из 30 возможных. Полученные значения подтверждают ассоциацию между заболеваниями вульвы и нарушением качества жизни у детей и подростков.

К 12‑му месяцу наблюдения в обеих группах сохранялись низкие значения CDLQI, свидетельствовавшие о хорошем качестве жизни: в группе НЧУЗК показатель составил 1,2 ± 0,8, в группе ГКС – 2,1 ± 1,1. Тем не менее различия оставались статистически значимыми (p = 0,02). Более выраженное улучшение качества жизни в группе НЧУЗК, вероятно, обусловлено совокупностью факторов: более быстрым купированием клинических симптомов и отсутствием необходимости в длительном применении топических ГКС. Последнее в свою очередь может способствовать снижению тревожности родителей [18].

Ограничения исследования

Представленные результаты следует интерпретировать с учетом ряда особенностей дизайна, которые могут влиять на их внешнюю валидность. Исследование выполнено в условиях одного специализированного центра, что отражает конкретный клинический опыт и может ограничивать возможность экстраполяции выводов на более широкую педиатрическую популяцию. Группа пациенток с осложненным течением (СЛВ в сочетании с вульвитом) была относительно немногочисленной, поэтому полученные в ней данные носят ориентировочный характер и требуют подтверждения на большей выборке. Период наблюдения составил 12 месяцев, что позволило оценить среднесрочные результаты, однако с учетом хронического рецидивирующего течения СЛВ для оценки долгосрочной эффективности и безопасности необходимы более продолжительные проспективные наблюдения.

Указанные ограничения не снижают значимости полученных результатов, но определяют направления дальнейших исследований, включая многоцентровые рандомизированные исследования с расширенным микробиологическим и иммунологическим мониторингом.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности НЧУЗК как негормонального метода лечения СЛВ у девочек.

НЧУЗК демонстрирует ряд преимуществ перед стандартной терапией топическими ГКС: обеспечивает более быстрое купирование симптомов, способствует более высокой частоте достижения ремиссии и дает более выраженное улучшение качества жизни пациенток. Кроме того, метод характеризуется благоприятным профилем безопасности.

У пациенток с СЛВ, осложненным вульвитом, применение НЧУЗК в сочетании с антисептическими растворами позволяет эффективно контролировать воспалительный процесс без использования ГКС. Это особенно важно для лечения девочек с противопоказаниями к стероидной терапии.

Для дальнейшего определения места НЧУЗК в терапевтическом алгоритме СЛВ у детей необходимы многоцентровые исследования с увеличенным периодом наблюдения. Перспективным представляется включение в дизайн исследований микробиологического и иммунологического мониторинга, а также прямое сравнение эффективности различных растворов, используемых для кавитации.