Терапия подагры при сниженной функции почек

Подбор дозы аллопуринола в зависимости от клиренса креатинина

Алгоритм назначения уратснижающей терапии пациентам с подагрой и ХБП

Связь между подагрой и патологией почек установлена давно и общепризнана. В крупных исследованиях последних лет доказана роль подагры и гиперурикемии в качестве независимых факторов риска развития хронической болезни почек (ХБП) [1–5]. В то же время известно, что по мере снижения функции почек экскреция мочевой кислоты (МК) с мочой уменьшается, что способствует гиперурикемии и тем самым увеличению вероятности возникновения подагры, а также препятствует достижению целевых уровней МК при уже развившемся заболевании.

Парадигмой подагры считается воспаление, возникающее в местах отложения кристаллов натриевой соли МК и проявляющееся острыми приступами артрита [6]. Образование кристаллов возможно только в условиях гиперурикемии. При нормализации уровня МК кристаллы растворяются [7], что позволяет рассматривать подагру как потенциально излечимое заболевание [8].

Механизм развития микрокристаллического воспаления при подагре универсален вне зависимости от места его локализации, в том числе в случае отложения кристаллов МК в почках [9]. Клинические проявления и последствия острых приступов артрита и хронического воспаления при подагре напрямую связаны со стимуляцией кристаллами моноурата натрия инфламмасомы NLP3 с последующей секрецией путем активации каспазы 1 и высвобождением провоспалительных цитокинов, прежде всего интерлейкина (ИЛ) 1β, являющегося триггером воспалительного каскада [10, 11]. Этот механизм непрерывен, стоек и приводит к хроническому субклиническому воспалению, сохраняющемуся в суставах и других местах отложения кристаллов моноурата натрия в период ремиссии [11, 12]. Рецидивы острых приступов подагрического артрита, характеризующиеся сильнейшей болью, локальной гипертермией, нередко лихорадкой, непредсказуемостью, свидетельствуют о наличии в организме кристаллов [13].

В растворенном виде МК обладает достаточным провоспалительным потенциалом, чтобы индуцировать воспалительный процесс в почках [14–17].

МК оказывает аутокринное, паракринное и эндокринное воздействие. Высокая внутриклеточная концентрация уратов помимо транскрипционного фактора NF-κB стимулирует сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы и факторы роста, вазоконстрикторы (ангиотензин II, тромбоксан, эндотелин), хемокины, способствует развитию митохондриальной дисфункции [17–20]. Гиперурикемия влияет на функцию эндотелиальных клеток за счет ингибиции их пролиферации и миграции, уменьшения биодоступности оксида азота в эндотелии [19, 21–23].

Подобный механизм развития воспаления при подагре приводит к развитию острого и хронического заболевания почек с повреждением почечных канальцев и формированием тубулоинтерстициального фиброза [9, 14].

Недавний метаанализ, включавший восемь исследований, продемонстрировал, что ХБП третьей стадии и более развивается у 24% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 19–28) пациентов с подагрой [24]. Согласно результатам ретроспективного когортного исследования A.G. Stack и соавт., в котором приняло участие 68 897 пациентов с подагрой и 554 964 человека из группы контроля, ХБП при подагре развивалась существенно чаще – 8,54 на 1000 пациенто-лет (95% ДИ 8,26–8,83) против 4,08 (95% ДИ 4,00–4,16) [2].

Необходимо отметить, что в общей популяции распространенность ХБП значительна и непрерывно увеличивается с возрастом. По данным глобального метаанализа, включавшего около сотни исследований, ХБП страдают от 11 до 13% населения, наиболее часто встречается ХБП третьей стадии – до 7,6% (более половины всех больных ХБП). При этом женщины болеют чаще, чем мужчины, – 14,6 против 12,8%. С возрастом распространенность ХБП возрастает, однако соотношение стадий не изменяется [25]. Частота встречаемости ХБП у пациентов с подагрой значительно выше. Таковая может достигать 20% [26]. При этом существенно повышается риск прогрессирования ХБП до терминальной стадии [1, 27].

Как было отмечено ранее, вероятность развития подагры при ХБП возрастает из-за уменьшения выведения МК. Распространенность подагры в когорте пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м² составляет 16%, с расчетной СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² – 35,6%, то есть почти в два раза больше [28]. E. Mohammed и соавт. установили, что частота встречаемости подагры увеличивается по мере повышения стадии ХБП – с 7,5% при ХБП первой и второй стадий до 22,8% при ХБП четвертой и пятой стадий (p < 0,005) [29].

Хроническая болезнь почек оказывает существенное влияние на курацию пациентов с подагрой. Необходимо учитывать ограничения при выборе препарата и подборе дозы, а также потенциальное влияние такой терапии на прогрессирование и прогноз ХБП [30, 31].

Лечение подагры предполагает использование препаратов для купирования острого приступа артрита (нестероидные противовоспалительные препараты, колхицин, глюкокортикостероиды и ингибиторы ИЛ-1) и уратснижающих препаратов для поддержания сывороточного уровня МК, при котором приступы становятся маловероятными, а отложения кристаллов МК постепенно растворяются [8]. Поддерживать целевой уровень МК в крови следует пожизненно. Курсового лечения уратснижающими препаратами для этого будет недостаточно.

Каковы особенности назначения уратснижающей терапии пациентам с подагрой при ХБП?

В настоящий момент времени уратснижающая терапия представлена ингибиторами ксантиноксидазы, урикозуриками и препаратами пегилированной уриказы [32]. Наиболее часто используются ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол и фебуксостат, которые снижают уровень МК за счет подавления ее образования.

Урикозурические препараты, такие как пробенецид, бензбромарон, сульфинпиразон и лезинурад, влияют на реабсорбцию МК и увеличивают ее выведение почками. Однако применение большей части урикозурических препаратов противопоказано или неэффективно при значительном снижении функции почек – СКФ < 30 мл/мин/1,73 м². Лезинурад нельзя применять при СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м². Только бензбромарон имеет ограничение по СКФ 20 мл/мин/1,73 м² [30]. Однако ни лезинурад, ни бензбромарон в Российской Федерации не зарегистрированы. Препараты данного класса, как правило, назначают в комбинации с ингибиторами ксантиноксидазы при их недостаточной эффективности.

Препараты пегилированной уриказы (пеглотиказы) превращают МК в аллантоин, резко снижая ее уровень в крови. Пеглотиказы, которые можно применять у пациентов с ХБП вне зависимости от ее стадии и которые не снижают СКФ [33], зарегистрированы к применению не во всех странах и также имеют ряд ограничений [34]. Возможность их использования ограничена из-за высокой стоимости и плохой переносимости.

Таким образом, основными препаратами для лечения подагры остаются ингибиторы ксантиноксидазы. Они способны оказывать положительное влияние на функцию почек за счет снижения сывороточного уровня МК [35, 36]. Потенциальный нефропротективный эффект также может быть связан со снижением окислительного стресса, воспаления, профилактикой развития гломерулярной гипертензии и утолщения стенок артериол [37, 38].

Согласно данным метаанализа, проведенного A. Pisano и соавт., в группе ингибиторов ксантиноксидазы существенно снижался риск прогрессирования ХБП до терминальной стадии по сравнению с контрольной группой (относительный риск (ОР) 0,42 (95% ДИ 0,22–0,80)) [39].

Препаратом первой линии терапии признан аллопуринол. Для лечения подагры его применяют более 50 лет. В организме аллопуринол превращается в активный метаболит – оксипуринол, который конкурентно ингибирует ксантиноксидазу, в результате чего снижается уровень ксантина и гипоксантина, а также выработка МК. Оксипуринол выводится почками преимущественно в неизмененном виде. При нормальной их функции период полувыведения составляет до 30 часов. При тяжелой ХБП время его выведения снижается параллельно с уменьшением СКФ и может увеличиваться до недели [40].

Максимальная доза аллопуринола при сохранной функции почек может составлять 900 мг/сут, но это небезопасно при выраженном снижении клиренса креатинина [41]. Основные риски при назначении аллопуринола связаны с развитием синдрома гиперчувствительности и тяжелых кожных реакций. Чаще это происходит при стартовой дозе 400 мг/сут и более, чем при дозе 100 мг/сут. В первом случае риск повышается в 23 раза [42].

У больных ХБП назначение аллопуринола сопряжено с более высокой частотой развития реакции гиперчувствительности, особенно если при инициации терапии доза не откорректирована в соответствии с СКФ [43]. В ряде исследований было продемонстрировано, что даже применение стандартных доз аллопуринола (200–400 мг/сут) у пациентов с ХБП повышает риск тяжелых кожных реакций. Таковые обусловлены накоплением оксипуринола и наиболее часто отмечаются в первые 60 дней лечения [41].

Таким образом, стартовая доза аллопуринола не должна превышать 100 мг/сут, дальнейшая ее эскалация проводится постепенно (50–100 мг/сут каждые две-четыре недели). Доза препарата должна лимитироваться в соответствии с показателями клиренса креатинина (таблица). Дозы аллопуринола представлены исходя из средней суточной дозы (300 мг/сут), максимально допустимая доза составляет 800–900 мг/сут (в зависимости от национальных рекомендаций).

Терапия аллопуринолом способна снизить риск развития ХБП. A.B. Vargas-Santos и соавт. доказали, что применение аллопуринола не менее 300 мг/сут ассоциировано с более низким риском прогрессирования ХБП до третьей стадии и более (ОР 0,87 (95% ДИ 0,77–0,97)) [44]. S. Golmohammadi и соавт. в плацебоконтролируемом исследовании с участием пациентов с ХБП третьей и четвертой стадий установили, что назначение аллопуринола в дозе 100 мг/сут в течение 12 месяцев достоверно снижало уровень МК (р = 0,004) [45]. Среди пациентов с более выраженным снижением расчетной СКФ не отмечалось прогрессирования ХБП. При умеренном нарушении функции почек уровень креатинина даже снижался и расчетная СКФ увеличивалась (р < 0,001). В группе плацебо аналогичного эффекта не наблюдалось.

Однако результаты других исследований не столь однозначны. Так, данные метаанализа восьми крупнейших исследований эффективности и безопасности аллопуринола при ХБП, в которые были включены пациенты с нарушением функции почек и гиперурикемией, не подтвердили выраженного влияния аллопуринола на функцию почек [46]. В пяти исследованиях из восьми динамика прогрессирования ХБП в группах аллопуринола и контроля достоверно не различалась (р = 0,1).

Важно подчеркнуть, что доза аллопуринола, назначенная исходя из клиренса креатинина, будет безопасна для пациентов, но зачастую не будет решать основную задачу – достижение целевого уровня МК. Так, при соблюдении данной стратегии дозирования вероятность достижения целевого уровня МК не превышает 50% [47]. В случае назначения аллопуринола пациентам с исходно сниженной СКФ, даже при ХБП менее третьей стадии, в связи с лимитированием дозы (часто в пределах 100–200 мг/сут) уровень МК снижается недостаточно, целевого уровня достигают менее 30% [48].

У пациентов с ХБП при высоком риске развития тяжелых кожных реакций, недостижении целевого уровня МК на фоне максимально допустимых доз аллопуринола возникает необходимость в назначении других уратснижающих препаратов, в частности фебуксостата (рисунок).

Фебуксостат, во-первых, чаще позволяет достигать целевого уровня МК, в том числе у большей части больных с неэффективностью аллопуринола, особенно при наличии сниженной функции почек [49], во-вторых, имеет преимущество перед аллопуринолом в отношении динамики СКФ в условиях почечной недостаточности [50, 51].

Среди возможных причин, обусловливающих большую эффективность фебуксостата у пациентов с ХБП, – преобладание метаболизма в печени (до 70%), то есть отсутствие зависимости от клиренса креатинина, а также ингибирование двух изоформ ксантиноксидазы [52].

Фебуксостат может применяться у пациентов с подагрой и ХБП в дозах 80 и 120 мг/сут без коррекции в зависимости от СКФ. Получены также данные об успешности применения в данной популяции фебуксостата в дозе 240 мг/сут, что превышает максимально рекомендованную суточную дозу. В исследовании H.R. Schumacher и соавт. пациенты, получавшие фебуксостат в любой дозе (80, 120 или 240 мг/сут), достоверно чаще достигали целевого уровня МК, чем принимавшие аллопуринол в дозах 100 или 300 мг/сут (корригировались в зависимости от функции почек) (р < 0,05) [53].

Результаты двойного слепого рандомизированного исследования CONFIRM, включавшего более двух тысяч пациентов с подагрой, показали, что при применении фебуксостата в дозе 80 мг/сут целевого уровня МК достигали 71,6% пациентов, тогда как при назначении аллопуринола в дозе 300 или 200 мг/сут при расчетной СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м² таковых было только 42,3% [50].

Согласно данным X. Zhang и соавт., у пациентов с подагрой и ХБП, получавших фебуксостат, уровень МК был достоверно ниже, чем у применявших аллопуринол (р = 0,02). При этом риск снижения СКФ более чем на 10% от исходной был существенно меньше – 17,9 против 34,1% (р = 0,025) [51].

В когортном исследовании, проведенном H.W. Chou и соавт., 874 пациента были разделены на три группы: первая (n = 337) получала аллопуринол, вторая (n = 138) – фебуксостат, третья (n = 399) – бензбромарон [54]. В ходе исследования было показано, что фебуксостат эффективнее снижал уровень МК, чем аллопуринол и бензбромарон. Кроме того, применение фебуксостата и бензбромарона ассоциировалось с более низким риском развития терминальной почечной недостаточности, чем прием аллопуринола.

J.W. Lee и соавт. провели ретроспективное исследование, в которое был включен 141 пациент с ХБП третьей стадии и гиперурикемией [55], 30 из них получали фебуксостат, 40 – аллопуринол, 71 пациент не принимал уратснижающей терапии (контрольная группа). За период наблюдения (55,9 ± 31,8 месяца) средний уровень МК был значительно ниже в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола и контрольной группе, – 5,7 ± 1,0, 7,1 ± 1,2 и 8,0 ± 0,8 мг/дл соответственно (р < 0,001). Данный показатель очень важен в отношении прогрессирования ХБП. Так, в группе фебуксостата время без прогрессирования оказалось более длительным – 87,7 месяца (95% ДИ 71,2–104,2). Оно было достоверно больше, чем на фоне применения аллопуринола и в отсутствие уратснижающей терапии, – 77,6 месяца (95% ДИ 60,2–94,9; р < 0,001) и 48,7 месяца (95% ДИ 39,3–58,1; р < 0,001).

Метаанализ 11 исследований с участием 1317 пациентов показал, что расчетная СКФ была достоверно выше среди пациентов с ХБП третьей и четвертой стадий, получавших фебуксостат [56]. В исследовании EXCEL назначение фебуксостата по сравнению с назначением аллопуринола приводило к более стойкому снижению МК, что в свою очередь ассоциировалось с улучшением функции почек (р = 0,001) [57].

В 2019 г. X. Liu и соавт. опубликовали результаты одноцентрового проспективного исследования, в котором приняли участие пациенты с ХБП третьей – пятой стадий [58]. 112 больных получали терапию фебуксостатом, 96 – аллопуринолом. Критерием эффективности лечения выбрано достижение уровня МК < 360 мкмоль/л. Оценивалась также функция почек. Целевого уровня МК через шесть месяцев удалось достичь 96,4% в группе фебуксостата и 37,5% в группе аллопуринола. Расчетная СКФ в группе фебуксостата увеличилась с 28,45 до 30,65 мл/мин/1,73 м², в группе аллопуринола снизилась с 28,06 до 24,39 мл/мин/1,73 м². Линейный регрессионный анализ продемонстрировал, что снижение уровня МК было в значительной степени связано с увеличением расчетной СКФ и снижением протеинурии.

Коррекции дозы фебуксостата не требуется даже у пациентов с выраженным нарушением функции почек (ХБП третьей стадии и более). На старте терапии 80 мг/сут является оптимальной дозой. В случае недостижения целевого уровня МК в среднем через две недели ее целесообразно увеличить до максимальной – 120 мг/сут. Суточная доза фебуксостата, так же как суточная доза аллопуринола, назначается одномоментно.

Таким образом, несмотря на определенные сложности при подборе уратснижающей терапии пациентам с подагрой и ограниченной функцией почек, достижение целевого уровня МК и контроля над заболеванием возможно в большинстве случаев. Залог успеха терапии заключается в соблюдениии правил назначения препаратов.