Целиакия и ревматические заболевания: что общего?

Атипичные клинические проявления целиакии (по [5, 32])

Гастроэнтерология и ревматология – тесно связанные между собой разделы медицины. Существует много общего в возникновении, патогенезе и проявлениях ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта и ревматических заболеваний, например, воспалительные и инфекционные заболевания кишечника часто сопровождаются поражением суставов, в свою очередь, для больных ревматическими заболеваниями характерно поражение пищеварительного тракта.

В соответствии с современным определением, целиакию, или глютеновую энтеропатию, рассматривают как иммуноопосредованное системное заболевание, вызываемое глютеном и соответствующими проламинами у генетически предрасположенных лиц и характеризующееся наличием разнообразных сочетаний глютензависимых клинических проявлений, специфических антител, HLA-DQ2 и DQ8 гаплотипов и энтеропатии [1]. Таким образом, целиакия – это многофакторное (генетически детерминированное аутоиммунное) хроническое заболевание с поражением тонкой кишки в виде диффузной атрофии слизистой оболочки, вызванное повреждением ворсинок тонкой кишки пищевыми продуктами, содержащими глютен, и системными аутоиммунными проявлениями, с вовлечением различных органов и систем организма, что обуславливает разнообразие клинической картины заболевания [2].

Ранее целиакию считали редким заболеванием, встречающимся преимущественно в детском возрасте. В результате получения новых данных относительно этиологии целиакии, появления новых высокочувствительных серологических и генетических тестов, более широкого внедрения методики гистологического изучения биоптата слизистой кишечника это заболевание стали диагностировать значительно чаще в группах высокого риска, а также у пациентов с бессимптомным или атипичным течением. Проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о том, что истинная частота целиакии составляет примерно 1% населения земного шара и наблюдается тенденция к росту числа больных. Распространенность глютеновой энтеропатии значительно варьирует в различных географических областях. В некоторых популяциях риск целиакии выше, чем среди остального населения. Целиакия развивается у людей, имеющих европейское, ближневосточное, индийское, южноамериканское и североафриканское происхождение. У азиатов целиакия встречается редко. Как и в случае других аутоиммунных болезней, целиакией чаще страдают женщины (почти 80% среди больных). Малосимптомные (скрытые) формы у взрослых встречаются в 4–5 раз чаще симптоматических. Генетическая предрасположенность четко прослеживается в семьях больных: среди родственников пациентов частота возникновения целиакии составляет 10%, конкордантность однояйцевых близнецов по данному заболеванию – 70% [2, 3].

В ходе многочисленных исследований доказана ассоциация целиакии с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека HLA-DQ2 и HLA-DQ8, расположенными на коротком плече 6-й хромосомы (локус 6p21). Гетеродимер DQ2 обнаруживается примерно у 90–95% больных, DQ8 – у оставшихся 5–10%. Однако у большинства людей, являющихся носителями данных аллелей, целиакия не развивается. Болезнь дебютирует только в случае сочетания генов, несущих предрасположенность к целиакии, с факторами внешней среды или неблагоприятными событиями, например желудочно-кишечными инфекциями, ведущими к утрате толерантности слизистой оболочки тонкого кишечника. Непосредственным токсическим фактором, который запускает целиакию у генетически предрасположенных лиц, является поступаемый с пищей глютен. Глютен является высокомолекулярным растительным белком, в большом количестве он содержится в пшенице, ржи и ячмене. В состав глютена входят четыре компонента: альбумин, глобулин, проламин и глютенин. Оказалось, что токсическим свойством, способным вызывать целиакию, обладает только проламин. В пшенице проламин получил название глиадин, в ржи – секалин, в ячмене – гордеин. Проламиновые составляющие глютена затрудняют его расщепление протеолитическими ферментами желудка, поджелудочной железы и щеточной каймы кишечного эпителия. Глиадин частично проникает через эпителиальный слой кишки. Иммунный ответ на глиадин связан с образованием комплекса глиадина с тканевой трансглутаминазой – ферментом, который в результате дезаминирования увеличивает его иммуногенность. Комплекс обладает сродством к HLA-DQ2 и HLA-DQ8 на В-лимфоцитах и активизирует пролиферацию и дифференцировку плазматических клеток, которые синтезируют специфические антитела: антиглиадиновые антитела, антитела к трансглутаминазе и эндомизию. Дезаминированный глиадин также активирует синтез провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку проксимальной части тонкой кишки. Патоморфологические изменения при глютеновой энтеропатии проявляются повреждением и уменьшением количества абсорбтивных клеток, уплощением и исчезновением (атрофия) ворсинок, значительным увеличением числа пролиферирующих недифференцированных клеток крипт, удлинением крипт, ускорением клеточного обновления и миграции, а также выраженной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки иммунокомпетентными клетками [2, 4].

Ассоциация между глютеновой энтеропатией и другими аутоиммунными заболеваниями в настоящее время хорошо изучена [5, 6]. Наличие общих генетических маркеров (HLA и не-HLA) при целиакии и других аутоиммунных заболеваниях, а также появление новых антигенных детерминант в результате хронического аутоиммунного процесса в кишечнике (гипотеза антигенной генерализации) предопределяет сочетание глютеновой энтеропатии с эндокринными, гепатобилиарными, ревматическими заболеваниями, такими как сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, болезнь Шегрена, ревматоидный артрит и др. [7–12].

Целиакия и аутоиммунные ревматические заболевания – это многофакторные аутоиммунные заболевания со схожими патогенетическими механизмами, ассоциированные с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA) класса II: HLA HLA-DQ2.5 и/или HLA-DQ8 при целиакии, HLA-DQ2, HLA-B8 и HLA-DR3 при болезни Шегрена, HLA-DR при ревматоидном артрите, HLA-DR2 или HLA-DR3 при системной красной волчанке. Также известно, что множество не-HLA-генов, которые играют важную роль в иммунном ответе, в т.ч. в осуществлении регуляции продукции медиаторов воспаления, активации и миграции естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, а также в поддержании барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки, ассоциированы со значительным числом аутоиммунных заболеваний и являются общими для разных заболеваний. Молекулярные механизмы, восприимчивость к заболеваниям и степень, с которой одинаковые гены задействованы в общем патогенезе, неизвестны. Возможно, большинство общих локусов может быть связано с начальными шагами любого аутоиммунного процесса, который в результате пойдет по специфическому пути и будет зависеть от гено- и фенотипа у каждого конкретного индивидуума [13, 14]. Генетические исследования позволили установить возможную связь развития целиакии с не-HLA-генами. Аналогичные генетические маркеры выявляются у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (воспалительными заболеваниями кишечника, инсулинозависимым сахарным диабетом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом), что также определяет возможные механизмы сочетания целиакии с данными патологическими состояниями [15–19].

Другим возможным механизмом взаимосвязи целиакии с ревматическими заболеваниями может являться перекрестная реакция антител к тканевой трансглутаминазе (анти-ТТГ-IgA) и активированных Т-лимфоцитов с аутоантигенами организма. В частности, под действием тканевой трансглутаминазы может происходить дезамидирование пептидов в структуре различных органов и тканей, что ведет к образованию неоантигенов и провоцирует развитие реакций иммунного ответа вне кишечника [20, 21].

По мнению ряда ученых, в стимуляции аутоиммунных реакций при нелеченой целиакии важное значение может иметь повышение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для пищевых и бактериальных антигенов (вследствие дисбиоза, воспаления), что вызывает хроническую активацию врожденного и приобретенного иммунитета, продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-17, интерферона γ) [22–25]. В то же время известно, что в развитии аутоиммунных заболеваний фундаментальную роль имеют и экологические факторы в виде микробных и вирусных инфекций. Так, например, показано, что повторные заражения ротавирусом вследствие механизма молекулярной мимикрии могут увеличить риск развития целиакии у генетически предрасположенных детей [26, 27].

Нарушение мембранного пищеварения и всасывания, развивающиеся у больных целиакией, являются определяющими в формировании клинической картины глютеновой энтеропатии. Повреждение слизистой оболочки может быть различным по тяжести и протяженности, что объясняет разнообразие клинических проявлений: от бессимптомного течения до развития тяжелого синдрома недостаточности всасывания при нарушенном всасывании. Целиакия может развиться в любом возрасте. Клинические проявления глютеновой энтеропатии весьма вариабельны. У большинства больных клиническая картина болезни малосимптомна. У некоторых пациентов целиакия манифестирует атипичными или неспецифичными симптомами, что затрудняет установление правильного диагноза. Заболевание может длительное время проявляться неспецифическими симптомами: болью в животе, вздутием, эпизодической диареей и повышенной утомляемостью. В типичных случаях клиническая картина характеризуется диареей с полифекалией и стеатореей. Многие внекишечные симптомы возникают в результате мальабсорбции: потеря массы тела, нарушение белкового обмена (вплоть до гипопротеинемических отеков), нарушение липидного и углеводного обменов, анемия (железодефицитная и В12-дефицитная), нарушение функции эндокринных желез (гипофункция половых желез), полигиповитаминоз (дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E и K, дефицит витаминов группы В, также может нарушаться всасывание железа, кальция, других минералов, фолиевой кислоты). Таким образом, в связи с метаболическими нарушениями в патологический процесс могут вовлекаться все органы и системы. Некоторые внекишечные симптомы являются последствием аутоиммунного процесса (герпетиформный дерматит, витилиго, артриты).

По данным P. Collin и соавт., у большинства пациентов с впервые диагностированной целиакией отмечаются скелетно-мышечные жалобы в дебюте заболевания: артралгии, миалгии, оссалгии [28]. То есть ревматические симптомы – это не редкие проявления, а одна из основных масок целиакии у взрослых. Другие исследователи описывают артрит при целиакии как отдельный клинико-иммунологический фенотип, характеризующийся как мигрирующий, симметричный, неэрозивный, периферический артрит, серонегативный по ревматоидному фактору с поражением как крупных (коленные, голеностопные), так и мелких суставов [29, 30]. В метаанализе 2025 г. приведены данные о наличии артритов/артралгий у 10% пациентов с целиакией, что подкрепляет тезис о необходимости внимательного отношения к подобным жалобам как гастроэнтерологов, так и ревматологов [31].

Таким образом, с учетом возможности развития множества неспецифических симптомов (таблица) [5, 32], часто встречающихся у больных ревматическими заболеваниями, целиакию следует включать в круг дифференциального диагноза большого спектра ревматической патологии. Стоит отметить, что глютеновая энтеропатия, характеризующаяся нарушением  иммунной толерантности и продукцией специфических антител, при длительном течении недиагностированной целиакии способствует повышению риска возникновения аутоиммунных патологий и некоторых онкологических заболеваний [33, 34].

Герпетиформный дерматит – одно из самых частых кожных проявлений целиакии, встречается у 25% больных, чаще у мужчин. Кожные элементы представляют собой зудящие эритематозные папулы и везикулы, симметрично расположенные на разгибательных поверхностях суставов верхних и нижних конечностей, на коже головы и на ягодицах. Возможно также поражение слизистой оболочки полости рта. Герпетиформный дерматит является иммунологическим ответом кожи на глютен, поэтому его иногда называют кожной целиакией. В кожных покровах есть аналог тканевой трансглютаминазы – эпидермальная трансглютаминаза. У больных герпетиформным дерматитом происходит образование IgA-антител не только к тканевой, но и к эпидермальной трансглютаминазе. IgA-антитела откладываются на кончиках дермальных сосочков и вдоль базальной мембраны, что вызывает воспалительную реакцию в коже. Если пациент с герпетиформным дерматитом начинает соблюдать безглютеновую диету, эти кожные отложения иммунных комплексов исчезают [35].

Диагноз целиакии базируется на результатах серологических тестов, биопсии тонкой кишки и ответе на исключение глютена из диеты. Многие годы золотым стандартом диагностики являлось гистологическое подтверждение наличия целиакии, однако в процессе исследований выявлено множество других причин атрофии ворсин тонкой кишки. Следует подчеркнуть, что нормальная эндоскопическая картина также не исключает целиакию. Для активного выявления глютеновой целиакии в группах повышенного риска применяют иммунологические методы. Пациенты должны быть обследованы на наличие анти-ТТГ-IgA в сочетании с первичной оценкой уровня общего IgA в сыворотке. При отрицательных значениях анти-ТТГ-IgA и нормальном уровне общего IgA на момент обследования наличие целиакии маловероятно. Однако, с учетом того что заболевание может дебютировать позднее, серологическое исследование целесообразно повторять не реже чем каждые два-три года. Из-за низкой чувствительности и специфичности антиглиадиновые антитела больше не рекомендуются в качестве начального теста на целиакию. В случае отсутствия каких-либо типичных для целиакии проявлений и уровне анти-ТТГ-IgA более трех норм пациентам необходимо проведение эндоскопического исследования с забором не менее пяти биоптатов: одного из луковицы, двух из средней и двух из дистальной части слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки с последующим морфологическим анализом [5]. Критериями правильного диагноза служат картина гиперрегенераторной атрофии, выраженная инфильтрация поверхностного и ямочного эпителия, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, свидетельствующие об иммунной реакции кишки на присутствие глиадина. При повышенном титре анти-ТТГ-IgA и положительных результатах биопсии кишки диагностируется целиакия. При выявлении уровня анти-ТТГ-IgA ниже трех норм для исключения ложноположительных результатов исследования целесообразно определение антител к эндомизию (анти-ЕМА-IgA). В случае положительного титра анти-ЕМА-IgA пациенты должны быть направлены на эндоскопическое исследование с забором достаточного количества биоптатов для морфологического исследования. При умеренно повышенном титре анти-ТТГ-IgA (менее трех норм) и отрицательных результатах анти-ЕМА-IgA пациент подлежит наблюдению, находясь на обычной диете с контролем уровня анти-ТТГ каждые три – шесть месяцев до того, как уровень антител либо не придет в норму, либо превысит три нормы, что станет показанием для проведения эндоскопического исследования [36]. Генетическое тестирование используется редко, в основном при невозможности поставить диагноз на основании других анализов. Генетическое исследование предполагает определение наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8. Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию у большинства пациентов. При этом наличие данных гаплотипов у 30% здорового населения не позволяет использовать данное исследование в качестве скринингового метода и не является основанием для постановки диагноза целиакии [1, 5, 36].

Данные о распространенности целиакии среди пациентов с ревматическими заболеваниями остаются противоречивыми. Эта неоднозначность во многом обусловлена методологическими различиями между исследованиями, включая небольшие размеры выборок, использование различных панелей серологических маркеров и в ряде случаев отсутствие гистологического подтверждения диагноза по данным биопсии тонкой кишки, что в совокупности затрудняет сравнительный анализ и интерпретацию результатов. Среди больных с ревматоидным артритом А. Koszarny и соавт. обнаружили присутствие антител к глиадину у 4,1% пациентов [9]. Распространенность целиакии у детей с ювенильным ревматоидным артритом составила 1,5% в Нидерландах, 2,4% в Саудовской Аравии, 2,5–6,6% в Италии [37–41]. По данным M. Moghtaderi и соавт., повышенные уровни антител к трансглутаминазе IgA выявлены
у 1,8% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и у 11,3% пациентов с ревматоидным артритом, при этом результаты гистологического исследования не подтвердили наличие целиакии [42]. Тем не менее в некоторых работах описаны случаи отрицательных первичных результатов биопсии кишечника пациентов, у которых в последующем развилась глютеновая энтеропатия [43, 44]. В исследовании 2018 г. процент обнаружения целиакии (серологически и морфологически подтвержденной) среди пациентов с ревматоидным артритом составил 3% [45]. Наиболее убедительные и современные эпидемиологические данные, подтверждающие связь целиакии с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, представлены в систематическом обзоре и метаанализе R. Beas и соавт., опубликованном в 2024 г. [46]. Было проведено количественное обобщение разрозненных данных о распространенности целиакии среди пациентов с системной красной волчанкой, болезнью Шегрена и системным склерозом. Метаанализ продемонстрировал статистически значимое и клинически важное увеличение частоты целиакии во всех трех исследуемых группах пациентов по сравнению с общепопуляционным уровнем. Совокупная распространенность подтвержденной по результатам биопсии целиакии (среди пациентов с системной красной волчанкой, болезнью Шегрена, системным склерозом) составила 2,69%, при этом наибольший риск ассоциации наблюдался среди пациентов с болезнью Шегрена – 5,59%, что вызывает особую настороженность в отношении целиакии у данной категории пациентов. В группах пациентов с системной красной волчанкой и системным склерозом целиакия была диагностирована в 1,29 и 3,34% соответственно. Это свидетельствует о том, что целиакия является частым сопутствующим заболеванием при аутоиммунных ревматических патологиях, что обусловливает необходимость междисциплинарного взаимодействия и целенаправленного диагностического поиска.

Эффективное выявление лиц, страдающих целиакией, реально лишь при условии высокой настороженности как клиницистов, так и эндоскопистов в отношении возможного наличия данного заболевания. Глютеновая энтеропатия относится к заболеваниям, этиология которых известна. Следовательно, правильный диагноз является залогом успешного лечения, основу которого составляет диета, полностью лишенная глютена, точнее одной из его составных частей – глиадина. С учетом доступности неинвазивных диагностических тестов и наличия в свободной продаже безглютеновых продуктов отмечается снижение сложностей с диагностикой и лечением этого заболевания.

В соответствии с международными рекомендациями [6] к группам повышенного риска развития целиакии относятся ближайшие родственники больных целиакией и лица, имеющие следующие симптомы или заболевания: хроническая диарея, немотивированное снижение массы тела, метаболические заболевания костей и преждевременный остеопороз, железодефицитная анемия, нарушение репродуктивной функции (аменорея, задержка полового созревания, невынашивание беременности, первичное бесплодие), герпетиформный дерматит, аутоиммунный тиреоидит, афтозный стоматит, периферическая нейропатия, необъяснимое повышение «печеночных» ферментов, сахарный диабет 1-го типа, синдром Дауна, синдром Тернера. При наличии этих заболеваний или симптомов рекомендуется обследование с целью исключения целиакии. Однако во многих случаях целиакия остается не диагностированной у большинства пациентов, так как бессимптомные и атипичные формы составляют около 70% в структуре заболевания [47].

Диагностика целиакии – острая клиническая проблема у пациентов с системными ревматическими заболеваниями в связи с наличием различных желудочно-кишечных симптомов, характеризующих данные состояния, которые могут возникать из-за снижения продукции слюны, нарушения моторики пищевода, гастропареза, хронического атрофического гастрита, нарушения функции поджелудочной железы, фиброзного поражения гладких мышц кишечника с последующей потерей перистальтики или избыточным ростом бактерий в просвете [48]. Поэтому, прежде чем связывать гастроинтестинальные проявления с ревматической патологией, необходима тщательная дифференциальная диагностика для исключения других причин их возникновения, в том числе глютеновой энтеропатии.

Несмотря на то что в современных международных клинических рекомендациях сделан акцент на повышенный риск целиакии у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями, прямые указания на необходимость рутинного скрининга отсутствуют [5, 6, 36, 49]. Многие исследователи предлагают проводить активную диагностику заболевания, в том числе у больных ревматоидным артритом, болезнью Шегрена [50, 51], но в настоящее время это остается на стадии обсуждения.

Строгое соблюдение пожизненной безглютеновой диеты является краеугольным камнем терапии целиакии с обеспечением не только восстановления слизистой оболочки тонкой кишки, но и уменьшением выраженности/купирования широкого спектра внекишечных симптомов, включая ревматические [52, 53]. Основным терапевтическим механизмом является элиминация глиадина – ключевого антигена, запускающего аутоиммунный каскад. Более того, по данным крупных популяционных исследований, недиагностированная целиакия ассоциирована с четырехкратным повышением общей смертности, в то же время строгое соблюдение диеты снижает риск развития новых аутоиммунных заболеваний [54–56]. Таким образом, целенаправленное выявление (включая скрининг в группах риска) и своевременное лечение пациентов даже с малосимптомными (стертыми) формами целиакии являются патогенетически обоснованными мерами для предотвращения тяжелых осложнений и улучшения долгосрочного прогноза. С учетом повышенной распространенности целиакии среди пациентов с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями это обстоятельство приобретает особую важность и обосновывает необходимость раннего скрининга.

Наличие общих патогенетических механизмов между целиакией и рядом аутоиммунных ревматических заболеваний формирует основу для их клинической ассоциации. С учетом преобладания латентных или малосимптомных форм целиакии проблема гиподиагностики этого состояния остается актуальной. В связи с этим ревматологам необходима высокая степень настороженности в отношении возможной сопутствующей целиакии. Целесообразно рассмотреть вопрос о проведении скринингового серологического исследования у пациентов с ревматической патологией, особенно при наличии болезни Шегрена. В то же время с учетом вариабельности проявлений целиакии целесообразно включение глютеновой энтеропатии в спектр дифференциальной диагностики при многих ревматических синдромах, что может способствовать раннему выявлению заболевания, улучшению общего прогноза и качества жизни пациентов. Своевременная диагностика и назначение строгой безглютеновой диеты позволяют не только купировать воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишки и положительно влиять на течение внекишечных, в том числе ревматических, проявлений глютеновой энтеропатии, но и предотвратить характерные для целиакии осложнения (развитие других аутоиммунных процессов, онкологических заболеваний).