Ведение пациентов с сахарным диабетом и сопутствующими осложнениями: диабетической нейропатией и цереброваскулярной болезнью

Таблица 1. Классификация ДН

Таблица 2. Факторы риска ОНМК

Введение

Сахарный диабет (СД) ассоциируется с высоким риском развития микро- и макрососудистых, а также неврологических осложнений. К сожалению, в рутинной клинической практике значение раннего выявления диабетической нейропатии (ДН) и цереброваскулярных нарушений (ЦН) до сих пор недооценивается. Указанные патологии часто диагностируются через много лет после возникновения или вообще не диагностируются. Однако с помощью раннего скрининга ДН и ЦН, подбора эффективной терапии можно предотвратить или замедлить прогрессирование этих осложнений, а также снизить риск нетравматических ампутаций конечностей и острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), нередко становящихся причиной инвалидизации и смерти пациентов.

Диабетическая нейропатия

Эпидемиология

На сегодняшний день данные о распространенности ДН значительно варьируются. Это обусловлено не только методом диагностики ДН, но и выбором группы пациентов. Так, при использовании чувствительных методов ДН выявляется у 68,5% больных СД [1]. Заболеваемость нейропатией среди пациентов с СД 1 типа составляет 54–69%, с СД 2 типа – 45% [2]. У 7,5–24,0% страдающих CД возникает нейропатическая боль. У большей части пациентов с впервые выявленным СД наблюдаются субклинические проявления ДН. В ряде случаев они регрессируют после достижения гликемического контроля. Признаки автономной нейропатии (снижение вариабельности сердечного ритма, увеличение систолического артериального давления) чаще обнаруживают при предиабете, чем при нормогликемии [3].

Диабетическая нейропатия и нейропатическая боль могут развиться уже на стадии предиабета. Так, ДН встречается у 25–62% пациентов с предиабетом, нейропатическая боль – у 13–21%. Это достоверно выше, чем у лиц с нормогликемией. При нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) патология возникает в 13% случаев, при нарушенной гликемии натощак – в 11%. Нейропатическая боль также чаще регистрируется при НТГ, чем при нарушении гликемии натощак – 8,7 и 4,2% случаев [4].

В целом приблизительно у 8% населения имеет место периферическая нейропатия, среди лиц старше 40 лет распространенность увеличивается до 15% [5].

Патогенез

Патогенез ДН многофакторный. Заболевание является следствием как метаболических, так и сосудистых нарушений, обусловленных СД.

Основная роль в развитии ДН отводится хронической гипергликемии, которая увеличивает гликирование белков. Продукты гликирования накапливаются в тканях и повреждают микрососуды. Последнее реализуется путем прямого осаждения продуктов гликирования на мембраны эндотелиальных клеток или образования активных форм кислорода, что способствует окислительному стрессу. В накоплении конечных продуктов гликирования участвует метилглиоксаль, продукт гликолиза. Установлено, что повышенный уровень метил­глиоксаля ассоциируется с развитием ДН. Известно также, что при острой гипергликемии снижается скорость проведения нервного импульса. Глюкоза и мио-инозитол, играющий важную роль в проведении нервного импульса, сходны по структуре, поэтому на фоне гипергликемии может уменьшиться поглощение мио-инозитола нервной тканью. Как следствие, ухудшается функция связанной с мембраной натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы, что может вызвать аксоглиальные изменения и уменьшить скорость проведения нервного импульса. Окислительный стресс приводит к поражению мембраны клеток и развитию эндотелиальной дисфункции, повышенному окислению липидов, внутрисосудистому тромбообразованию. Нейроны оказываются под токсическим воздействием реактивных форм кислорода. Окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция обусловливают митохондриальную дисфункцию и повреждение ДНК нервной ткани.

Хроническая гипергликемия также активирует протеинкиназный и полиоловый пути, альдозоредуктазу. Таким образом глюкоза превращается в полиол, сорбитол и в конечном итоге фруктозу. Сорбитол накапливается в нервной ткани, способствуя гипертоническому состоянию и накоплению воды. Вследствие накопления сорбита и фруктозы увеличивается расстояние между капиллярами, что провоцирует гипоксию нерва и окислительный стресс.

Существенный вклад в развитие ДН вносит также дислипидемия. Повышенный уровень триглицеридов коррелирует с прогрессированием ДН. На данный процесс не влияют продолжительность заболевания, возраст пациента, степень гликемического контроля и величина индекса массы тела [6]. Необходимо отметить, что у пациентов с идиопатической нейропатией без СД и НТГ зафиксированы более высокие уровни атерогенных фракций липидов по сравнению с пациентами с СД без ДН [7]. A.M. Vincent и соавт. предположили, что повышенный уровень липопротеинов низкой плотности способствует увеличению содержания окисленных форм липопротеинов низкой плотности, обладающих нейротоксическим эффектом [8].

Классификация

Диабетическую нейропатию подраз­деляют на симметричную и асимметричную (фокальные и мультифокальные)  (табл. 1) [9].

Дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия. Это наиболее часто встречающаяся форма ДН. Около 50% пациентов с CД страдают дистальной полинейропатией (ДПНП) [10]. Начальным признаком заболевания, как правило, является потеря чувствительности в стопах, что свидетельствует о дисфункции нервных волокон.

Большинство пациентов с ДПНП отмечают незначительный или умеренный дискомфорт. Около 25% жалуются на боль в стопах, напоминающую боль при ожогах или ударе электрическим током. Болевые ощущения более выражены в ночные часы, однако могут усиливаться после физической активности.

В настоящее время выделяют две формы дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии: нейропатию мелких волокон и нейропатию крупных волокон.

Нейропатия мелких волокон – периферическая нейропатия, при которой избирательно поражаются A-дельта- и C-волокна. Мелкие волокна составляют от 79,6 до 91,4% периферических нервных волокон [11, 12]. Нейропатия мелких волокон часто возникает на стадии предиабета. Необходимо отметить, что при данной форме ДН нередко повреждаются не только мелкие, но и крупные волокона.

Для нейропатии мелких волокон характерна поверхностная жгучая боль в ногах. Она вызвана вовлечением в патологический процесс небольших немиелинизированных нервных волокон, которые участвуют в восприятии боли, тепла и холода, автономных функциях.

К сенсорным нарушениям вследствие поражения мелких волокон относятся боль, парестезии, аллодиния, гипералгезия, снижение температурной чувствительности, синдром беспокойных ног. Поражение мелких волокон приводит к автономной дисфункции: увеличению или уменьшению потоотделения, покраснению лица, депигментации кожи, сексуальной дисфункции, желудочно-кишечным нарушениям (запорам, диарее, гастропарезу и т.д.), дисфункции мочевого пузыря (недержание или задержка мочи), размытости зрения из-за нарушения аккомодации.

При нейропатии крупных волокон утрачивается вибрационная, тактильная и позиционная чувствительность, снижается или утрачивается ахиллов рефлекс. Тяжелые нарушения проприорецепции могут приводить к сенсорной атаксии.

Автономная нейропатия. Клинические проявления диабетической автономной нейропатии (ДАН) увеличиваются с возрастом пациентов и длительностью заболевания. Как правило, ДАН диагностируется у пациентов с СД длительностью более десяти лет после выявления других поздних осложнений. Однако симптомы ДАН могут отмечаться уже на стадии предиабета или при установлении диагноза СД. Риск развития ДАН выше у пациентов с нейропатией мелких волокон.

Диабетическая автономная нейропатия встречается у 16–20% пациентов с СД. Однако у 75% пациентов с впервые выявленным СД 1 типа уже наблюдаются признаки вегетативной дисфункции [13]. Аналогичная тенденция прослеживается при НТГ.

Проявления ДАН зависят от того, какой компонент автономной нервной системы поражен. Они могут быть представлены тахикардией покоя, непереносимостью физической нагрузки, ортостатической гипотензией, нарушением потоотделения, моторной функции желудка, рефракции зрачков, эректильной дисфункцией. Кардиальная форма автономной нейропатии повышает риск смерти из-за нарушения сердечного ритма и тихой миокардиальной ишемии.

Диабетическая нейропатическая кахексия (амиотрофия) является редким заболеванием. У пациентов сначала развивается сильная боль в бедре, далее – слабость и истощение мышц проксимальных отделов нижних конечностей. Процессы часто происходят асимметрично. Сильная боль в пораженной конечности сочетается с анорексией, потерей массы тела, ухудшением психоэмоционального состояния, нарушением сна.

Нейропатия вследствие сахароснижающей терапии (инсулиновый неврит). Данный вид нейропатии характеризуется острым началом в виде сильных болей в дистальном отделе конечностей, повреждением периферических нервных волокон (особенно немиелинизированных) и вегетативной дисфункцией. Этот симптомокомплекс ассоциируется с быстрым снижением гликемии после начала сахароснижающей терапии. Болевой синдром часто сопровождается гипералгезией и аллодинией. Он плохо поддается лечению анальгетиками.

Диабетическая радикулопатия (ДР), или диабетическая амиотрофия, – относительно редкое осложнение. ДР может возникнуть еще до установления диагноза СД 2 типа. Обычно она отмечается у пациентов старше 50 лет, чаще у мужчин. Большинство таких больных страдают СД 2 типа.

Заболевание обычно начинается с тяжелой односторонней боли в спине, бедре или обоих бедрах. Затем боль распространяется по всей ноге и может переходить на вторую ногу. Для ДР характерны асимметричные проявления. Кроме болевого синдрома отмечается слабость в пораженной конечности. При физическом осмотре выявляются слабость сгибателей бедра, аддукторов и экстензоров, а также глубокая атрофия мышц бедра. Дистальный сенсорный дефицит может быть связан с развившейся ранее дистальной сенсомоторной нейропатией. Рефлексы коленного и голеностопного суставов обычно отсутствуют.

Выраженность симптомов обычно усиливается в течение года и более, затем наступает стабилизация и постепенное улучшение состояния.

Диабетическая краниальная нейропатия (ДКН) – поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН) вследствие СД [14]. У пациентов развивается односторонний парез черепных нервов – III (глазодвигательного), IV (блокового), VI (отводящего) или VII (лицевого). Дополнительным фактором риска является возраст пациента. Диабетическая офтальмоплегия (поражение III и/или IV и/или VI ЧМН) чаще развивается у пациентов с СД 1 и 2 типов старше 50 лет.

Выраженность симптомов ДКН нарастает за один-два дня. Сначала в течение нескольких часов или нескольких дней отмечается интенсивная односторонняя ретро-орбитальная боль, затем развиваются птоз, косоглазие (стробизм) и диплопия.

Диагностика

Диагностика ДН проводится на основании специфических жалоб, оценки разных видов чувствительности (тактильной, глубокой, болевой, вибрационной, температурной, проприоцептивной), ахиллова и коленного рефлексов.

В качестве диагностических инструментов используются разные шкалы и опросники. К таковым относится опросник для определения вида боли (Douleur Neuropathique 4 Questions – DN4). С его помощью не только устанавливают вид боли (жжение, онемение, покалывание, зуд), но и оценивают тактильную гипоэстезию и аллодинию. Чувствительность и специфичность данного метода составляют 83 и 90% соответственно. Мичиганский опросник для скрининга нейропатии (Michigan Neuropath Screening Instrument – MNSI) впервые был предложен в 1994 г. Опросник состоит из двух частей. Вопросы первой части направлены на выявление субъективных ощущений пациентов, второй – на оценку вибрационной чувствительности и ахиллова рефлекса. До сих пор остается дискуссионным вопрос о количестве баллов, свидетельствующих о высоком риске развития ДН (первая часть опросника). Изначально считалось, что высокому риску появления нейропатической боли соответствуют семь баллов и более, однако впоследствии было доказано, что таковому соответствуют четыре балла и более. Так, в исследованиях DCCT/EDIC с участием пациентов с СД 1 типа установлено, что при семи баллах и более чувствительность и специфичность метода в отношении выявления ДН составляют 13 и 99%, а положительные и отрицательные прогностические значения – 84 и 73% соответственно [15]. Когда в качестве порогового значения были выбраны четыре балла и более, чувствительность метода возросла до 40%, а специфичность – до 92%. Вероятность установления правильного диагноза повышается при оценке состояния с помощью второй части опросника MNSI. При 2,5 балла и более диагноз ДН считается наиболее вероятным. Для выявления ДН также используются опросник нейропатической боли (Neuropathic Pain Questionnaire – NPQ) (12 вопросов) [16], шкала неврологических симптомов (Neurological Symptom Score – NSS) (17 вопросов) [17], шкала cимптомов диабетической нейропатии (Diabetic Neuropathy Symptom – DNS) (четыре вопроса) [18], общая шкала неврологических симптомов (Total Symptom Score – TSS).

Заподозрить наличие ДН, а также определить ее тяжесть позволяет также шкала оценки нейропатии Торонто (Toronto Clinical Neuropathy Score – TCNS). С ее помощью оценивают сенсорную чувствительность и рефлексы. От шести до восьми баллов по данной шкале соответствуют легкой форме нейропатии, от девяти до 11 баллов – умеренной, 12 баллов и более – тяжелой. Однако при сравнении эффективности опросников MNSI и TCNS в отношении выявления скрыто протекающей ДН установлено преимущество первого. Данные, полученные при его использовании, коррелировали с результатами нейроэлектрофизиологического исследования [19].

Для оценки разных видов чувствительности используют простые диагностические тесты. Чувство давления оценивают с помощью прикладывания нити монофиламента (10 г) к подошве стопы, в отсутствие ощущений риск развития ДН признается очень высоким. Болевую чувствительность определяют с помощью иглы, тактильную – ватных палочек, вибрационную – градуированного камертона. К недостаткам методов относится субъективность оценки – порог чувствительности определяет сам пациент, на результаты могут влиять желание пациента сотрудничать с врачом, его самочувствие, настроение и другие факторы.

Нейрофизиологические исследования позволяют получить более объективную информацию о степени поражения нервов (прежде всего крупных миелинизированных нервных волокон) и с большой долей вероятности установить диагноз. Ряд алгоритмов по диагностике ДН рекомендует ориентироваться на результаты нейрофизиологического исследования и классические симптомы.

Патологию мелких нервных волокон трудно выявить рутинными методами диагностики, которые в основном определяют дисфункцию крупных волокон. У пациентов с нейропатией мелких волокон может отсутствовать нарушение проводимости.

К методам, позволяющим выявить повреждение мелких нервных волокон, относятся биопсия кожи и конфокальная микроскопия роговицы.

Биопсия кожи позволяет оценить морфометрическую, количественную плотность внутриэпидермальных нервных волокон. Данный метод имеет высокую чувствительность и помогает обнаружить изменения в отсутствие жалоб и признаков поражения нервной системы по данным нейромиографии или количественных методов. Однако из-за инвазивности и сложности выполнения он очень редко применяется в рутинной практике.

Конфокальная микроскопия роговицы – неинвазивный метод диагностики начальных повреждений периферической нервной системы при СД. Роговица – наиболее иннервируемая поверхностная ткань [20].

Лечение

Основными компонентами лечения являются оптимизация гликемии, прием препаратов, влияющих на механизмы поражения нервов при СД, и средств для купирования боли при наличии таковой.

Тщательный гликемический контроль позволяет снизить риск развития ДН у пациентов с СД 1 типа, что было доказано результатами исследования DCCT, но не у больных СД 2 типа. Необходимо также учитывать, что у части пациентов с СД из-за возраста и наличия тяжелых сопутствующих заболеваний установлены мягкие целевые значения гликированного гемоглобина, следовательно, допускается хроническая гипергликемия, которая в будущем приведет к развитию ДН. Именно поэтому патогенетический подход к профилактике и лечению ДН остается как никогда актуальным.

Важное место в комплексном лечении пациентов с ДН занимают препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК). Их применение при ДН не только патогенетически обоснованно, но и имеет хорошую доказательную базу.

Альфа-липоевая кислота представляет собой два зеркальных изомера – R и S. В овощах и тканях животных содержится небольшое количество R-изомеров в виде липоиллизина (прикрепление АЛК к остаткам лизина). Больше всего R-изомера АЛК находится в шпинате, брокколи и томатах, а у животных в почках, сердце и печени. После введения R-изомер АЛК быстро абсорбируется. Кроме того, он обладает большей активностью, чем S-изомер. Препараты на основе АЛК содержат оба стереоизомера.

Препараты АЛК действуют:

• как антиоксиданты;
• катализаторы эндогенных антиоксидантов, таких как витамины С и Е;
• модуляторы передачи биосигналов;
• модуляторы транскрипции генов, связанных с антиоксидантными и противовоспалительными путями;
• органопротекторы;
• нейропротекторы;
• дезинтоксикаторы.

Положительные эффекты АЛК доказаны в экспериментальных исследованиях, в частности мощный антиоксидантный потенциал. АЛК снижает перекисное окисление липидов, в периферических нервах увеличивает активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, поглощение глюкозы и метаболизм, скорость проведения нервного импульса, восстанавливает уровень глутатиона, определяющего окислительно-восстановительный потенциал клетки [21]. Кроме того, АЛК подавляет активацию транскрипционного ядерного фактора NF-кB, являющегося модулятором провоспалительных генов [22]. Доказано, что активность NF-kB стимулируется окислительным стрессом. Ее подавление – еще один признак снижения окислительного стресса на фоне терапии АЛК. Препараты АЛК также оказывают нейропротективное действие [23], уменьшают избыточное окисление липидов и гипералгезию [24].

Альфа-липоевая кислота улучшает микроциркуляцию [25]. Согласно результатам исследования, проведенного S. Sola и соавт. [26], у пациентов с метаболическим синдромом пероральный прием АЛК в дозе 300 мг/сут в течение четырех недель в виде монотерапии или комбинированной терапии с ирбесартаном в дозе 150 мг/сут повышал эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии на 44 и 75%. Это сопровождалось снижением уровня интерлейкина 6 в плазме крови и активацией плазминогена 1. Указанные эффекты подтверждают, что благодаря противовоспалительным и антитромботическим эффектам препарата улучшается эндотелиальная функция. Препарат также нивелирует токсическое воздействие метаболитов алкоголя (ацетальдегида, пировиноградной кислоты).

Терапевтическая эффективность АЛК при ДН подтверждена результатами не только рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследований, но и нескольких метаанализов.

В многоцентровом слепом двойном плацебоконтролируемом исследовании NATHAN 1 продемонстрированы положительные эффекты перорального приема АЛК в течение четырех лет у больных СД 1 и 2 типов, страдавших ДН. В качестве первичной конечной точки был выбран общий балл по результатам оценки нейропатии нижних конечностей (шкала NIS-LL) и выполнения семи нейрофизиологических тестов [27]. Отдельно определяли мышечную силу, рефлексы, чувствительность по шкалам NIS и NIS-LL, проводимость нервной системы. Кроме того, проводили количественное сенсорное тестирование.

Установлено, что длительная терапия АЛК улучшает течение ДН: положительные изменения по сравнению с группой плацебо и исходными показателями по опросникам NIS (p = 0,028) и NIS-LL (p = 0,05). На фоне приема АЛК улучшилась функция мелких нервных волокон, уменьшилась мышечная слабость (p = 0,045). В группе плацебо отмечалось ухудшение течения ДН. Однако достоверных различий в отношении первичной конечной точки получено не было.

Метаанализ результатов клинических исследований ALADIN, SYDNEY, ORPIL, SYDNEY 2 и ALADIN III, проведенный C.E. McIlduff и соавт. (2011), продемонстрировал уменьшение выраженности неврологических симптомов у пациентов с СД, которым АЛК вводилась парентерально по 600 мг/сут [28]. Cочетание парентерального введения АЛК в дозе 600 мг/сут в течение трех недель и перорального ее приема в дозе 600 мг один – три раза в день в течение шести месяцев способствовало значительному снижению неврологической симптоматики.

Согласно результатам метаанализа, проведенного G.S. Mijnhout и соавт. (2012), внутривенное введение АЛК в течение двух – четырех недель приводило к значимому повышению скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервным волокнам у больных ДПНП [29].

В исследовании DEKAN зафиксировано улучшение вегетативной функции (увеличение вариабельности сердечного ритма) на фоне АЛК в дозе 800 мг/сут у пациентов c CД и кардиальной автономной нейропатией [30]. В другом исследовании, проведенном в Корее, на фоне приема АЛК в дозе 600–1200 мг/сут также отмечалась тенденция к улучшению вегетативной функции у больных СД с кардиальной формой ДАН. Однако в данной группе по сравнению с группой плацебо разница результатов не достигла статистической значимости, что, возможно, объясняется небольшим количеством участников [31].

S.J. Snedecor и соавт. проанализировали результаты 58 исследований, включавших 11 883 пациентов с СД, на предмет эффективности разных препаратов снижать нейропатическую боль [32]. По данным метаанализа, 50%-ная вероятность уменьшения боли на фоне терапии АЛК была в 2,25 раза больше, чем при приеме плацебо (1,51, 3,00). Между группами амитриптилина и плацебо данный показатель значимо не различался (RR 0,98 (0,56–1,52)). Статистической разницы между группами АЛК и амитриптилина также не было достигнуто.

E. Agathos и соавт. изучали эффективность перорального приема АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 40 дней у 91 пациента с ДПНП. Установлено, что лечение АЛК привело не только к клинически значимому и быстрому снижению симптомов нейропатии, в частности уменьшению выраженности боли, но и общему улучшению качества жизни [33].

В каких случаях АЛК будет лучшим терапевтическим выбором для пациентов с СД 2 типа?

Согласно данным клинических исследований и метаанализов, АЛК показана пациентам с нейропатическими симптомами (онемением, парестезией, сочетающейся с болями) [34], особенно при наличии ожирения, хронической почечной недостаточности, патологии печени, ишемической болезни сердца и вегетативной дисфункции. Учитывая механизм действия АЛК, ее можно рекомендовать пациентам с недавно развившимся нейропатическим дефицитом и нейропатическими болями, на ранних стадиях ДН. Прием препарата в таких случаях может способствовать не только уменьшению боли, но и регрессу нейропатического дефицита. Классические анальгетики будут способствовать купированию болевого синдрома, но не повлияют на механизм развития ДН. Кроме того, их прием может сопровождаться серьезными побочными реакциями. Согласно данным реальной клинической практики, перевод пациентов с СД и нейропатическими болями с АЛК на анальгетики (габапентин и др.) ассоциировался с увеличением количества побочных эффектов, частоты амбулаторных посещений и суточных затрат на лечение [35].

Препараты АЛК могут быть назначены пациентам с кардиальной формой ДАН, что может увеличить вариабельность сердечного ритма.

Курс лечения АЛК подбирается индивидуально. Целесообразно начинать с внутривенного капельного введения АЛК в дозе 600 мг/сут (курс – 15–20 введений), затем переходить на пероральный прием в дозе 600 мг/сут не менее трех месяцев (поддерживающая терапия).

Цереброваскулярные заболевания

Цереброваскулярные заболевания подразделяют на острые и хронические. К острым относится острое нарушение мозгового кровообращения, к хроническим – энцефалопатии. С последними ассоциируются развитие нейродегенерации и снижение когнитивных функций.

Инсульт является основной причиной нарушения функций. Среди пациентов 65 лет и старше, перенесших ОНМК, 26% не могут обходиться без посторонней помощи, у 46% имеет место когнитивный дефицит [36]. Риск ОНМК значительно выше у пациентов с СД 2 типа. ОНМК вносит существенный вклад в структуру смертности таких пациентов. Сахарный диабет более чем в два раза увеличивает риск инсульта, приблизительно 20% таких больных умирают вследствие ОНМК.

Длительность СД коррелирует с риском негеморрагического инсульта (на 3% в год в зависимости от продолжительности диабета). У пациентов с предиабетом также прослеживается связь между гипергликемией натощак и риском инсульта [37].

Основным механизмом развития цереброваскулярных заболеваний у пациентов с СД является атеросклероз. Ключевая роль отводится системному воспалению и формированию атеросклеротичекой бляшки в ответ на патологический процесс.

Хроническая гипергликемия, продукты перекисного окисления и гликирования повреждают эндотелий сосудов. Одновременно ослабевают антитромбогенные и антиадгезивные свойства эндотелия. При повреждении эндотелия многие цитокины и молекулы адгезии усиленно секретируются, из-за чего воспалительные клетки (включая Т-лимфоциты и мононуклеарные лейкоциты) прилипают к эндотелию артерий. Моноядерные лейкоциты проходят через слой эндотелия и становятся макрофагами. Макрофаги фагоцитируют холестерин липопротеинов низкой плотности, который увеличивается у пациентов с СД, особенно при сочетании гипергликемии с гиперлипидемией. Нагруженные эфирами холестерина макрофаги становятся частью атеросклеротической бляшки. В процессе воспалительной реакции тромбоциты крови группируются и прилипают к стенкам сосудов. После гибели клетки атеросклеротической бляшки становятся некротическими, содержащиеся в них липиды высвобождаются во внеклеточное пространство, образуя липидное ядро. Липидное ядро содержит тканевой фактор, выделяемый макрофагами. Он активирует и стимулирует тромбообразование.

Значительную роль в повреждении сосудов играют факторы воспаления, такие как С-реактивный белок, интерлейкины 6 и 17. С ними ассоциируются нестабильность и разрушение атеросклеротической бляшки. В результате происходит активация тромбоцитов и формируется тромб. Это приводит к сужению и окклюзии сосудов, причем имеет значение нарушение проходимости как крупных, так и мелких мозговых артерий. Как следствие, резкое снижение кровотока, ишемия и развитие ОНМК.

В настоящее время установлено десять модифицируемых факторов риска, обусловливающих 90%-ную вероятность возникновения ОНМК [38]. Основные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска ОНМК представлены в таблице 2.

Профилактика развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний должна стать частью стратегии лечения пациентов с СД 2 типа. К основным способам профилактики цереброваскулярных нарушений у пациентов с СД относятся [39]:

• контроль артериального давления (у лиц ≤ 70 лет систолическое давление от 120 до 140 мм рт. ст., диастолическое – от 70 до 85 мм рт. ст., старше 70 лет систолическое давление от 120 до 150 мм рт. ст., диастолическое – от 70 до 90 мм рт. ст., лиц любого возраста при наличии хронической болезни почек стадии А3 систолическое давление от 120 до 130 мм рт. ст., диастолическое – от 70 до 85 мм рт. ст.);
• контроль липидного спектра крови (общий холестерин менее 4,5 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности менее 2,5 ммоль/л, для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или хронической болезнью почек стадии С3а и выше – менее 1,8 ммоль/л, триглицериды менее 1,7 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности у мужчин более 1,0 ммоль/л, у женщин более 1,3 ммоль/л);
• контроль гликемии (индивидуальные целевые уровни гликированного гемоглобина и глюкозы).

Риск ОНМК у пациентов с СД снижает терапия статинами.

Эффективность ацетилсалициловой кислоты в качестве первичной профилактики инсульта у пациентов с СД и без такового остается под сомнением. Результаты метаанализа, включавшего семь исследований с участием пациентов с СД и без сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе (период наблюдения – с 1950 по 2011 г.), свидетельствуют о том, что прием аспирина не снижает риск инсульта [40]. В то же время ацетилсалициловая кислота используется для профилактики повторного ишемического ОНМК. Другим антитромбоцитарным препаратом, широко используемым для профилактики и лечения сосудистых нарушений головного мозга, является дипиридамол.

Дипиридамол влияет на первичную и вторичную агрегацию тромбоцитов, тормозит их адгезию, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина. Механизм его действия направлен на ингибирование фосфодиэстеразы и повышение содержания циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Дипиридамол как в виде монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой продемонстрировал эффективность в отношении профилактики повторных ишемических инсультов. P. Verro и соавт. [41] сравнили эффект комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой с дипиридамолом и монотерапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов c инсультом и транзиторной ишемической атакой (ТИА) в отношении профилактики повторных церебральных сосудистых осложнений. Комбинированная терапия в большей степени снижала риск повторных ОНМК и других серьезных сосудистых осложнений у таких больных.

Помимо антитромботического эффекта дипиридамол положительно влияет на эндотелий, ингибирует пролиферацию, оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие. В эксперименте у крыс терапия низкими дозами дипиридамола статистически значимо предотвращала развитие связанных с СД дисфункции сосудистого эндотелия и нефропатии [42].

Для профилактики и лечения тромбозов дипиридамол в виде монотерапии, а также в комбинации с пероральными антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой назначают в дозе 75 мг. Режим применения – от трех до шести раз в сутки. Таким образом, суточная доза составляет 300–450 мг.

Препарат также применяют при дисциркуляторной энцефалопатии (термин применяется в России) в дозе от 75 до 225 мг/сут.

Заключение

Современный подход к лечению СД предполагает раннюю диагностику поздних осложнений и применение комплекса мер, направленных на предотвращение или замедление прогрессирования сосудистых и неврологических осложнений. Диабетическая нейропатия и цереброваскулярные заболевания часто остаются длительное время нераспознанными, что существенно повышает риск ампутации нижних конечностей и ОНМК. Поэтому необходимо активно внедрять в клиническую практику алгоритмы диагностики и профилактики диабетической нейропатии и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с СД.