Витамин D и гормональный канцерогенез при раке предстательной железы

Рис. 1. Схема биосинтеза витамина D3

Рис. 2. Классические и неклассические эффекты витамина (гормона) D3

Корреляция между дефицитом/недостатком витамина (гормона) D и ассоциированными с возрастом заболеваниями

Рис. 3. Потенциальные эндокринные механизмы канцерогенеза и роль дефицита витамина D

Введение

Первое упоминание о наиболее частом проявлении дефицита витамина D (рахите) встречается еще в трудах Сорана Эфесского (98–138 гг. н.э.) и античного медика Галена (131–211 гг. н.э.). В новой истории рахит описал английский терапевт Д. Уистлер в 1645 г. В 1919 г. К. Гульдчинский открыл эффективное действие ртутно-кварцевой лампы (искусственное горное солнце) при лечении больных рахитом детей. Только в 1924 г. витамин D был выделен А. Гессом и М. Вейнштоком при воздействии на растительные масла ультафиолетовыми волнами в диапазоне 280–315 нм. В 1928 г. A. Виндаус получил Нобелевскую премию по химии «за работы по изучению строения стеринов и их связи с витаминной группой», определив химическую структуру витамина D и его предшественников. Долгое время традиционные представления о витамине D были связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном обмене и влиянии на минеральную плотность костной ткани (профилактика и лечение рахита). Однако в последние десятилетия накоплено огромное количество достоверных научных данных, свидетельствующих о том, что такие представления о витамине D безнадежно устарели [1].

Витамин D как стероидный гормон и его физиологические неклассические эффекты

Термин «витамин D» объединяет целую группу сходных по химическому строению веществ, которые относятся к классу секостероидов: D₁, D₂, D₃ (именно его рассматривают как истинный витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D), D₄, D₅ [1]. Лучше всего изучены холекальциферол – витамин D₃ и эргокальциферол – витамин D₂. Витамин D₂ можно получить только из пищи растительного происхождения (дрожжи, хлеб, грибы, некоторые овощи). Витамин D₃ также может поступать из продуктов питания, в основном животного происхождения (рыбий жир, сливочное масло, яйца, молоко). Однако пищевые продукты не способны возмещать физиологическую потребность в витамине D₃, поэтому основной источник витамина D₃ – воздействие солнечного света. В-ультрафиолетовый диапазон солнечного спектра (длина волны от 290 до 315 нм) стимулирует синтез витамина D₃ (холекальциферола) из провитамина D (7-дегидрохолестерола) в эпидермисе кожи.

Витамин D – не витамин в классическом понимании. Он исходно биологически инертен и должен пройти два процесса гидроксилирования для превращения в метаболически активную форму, причем этот процесс и биологическое действие проявляются не в месте непосредственного образования [1]. Из кожи подавляющее большинство синтезированного витамина D₃ (холекальциферола) поступает в кровообращение и транспортируется в печень, где происходит его первое гидроксилирование с образованием 25-гидроксивитамина-D₃ (25(ОН)D), или кальцидиола, – транспортной формы витамина D₃. В почках под влиянием гидроксилазы в ходе второго гидроксилирования образуется 1,25-дигидроксивитамин-D₃ (1,25(ОН)₂D), или кальцитриол, – активная форма витамина D₃ [2, 3]. Кератиноциты эпидермиса в отличие от других клеток организма человека имеют весь необходимый набор собственных ферментов-гидроксилаз, которые способствуют преобразованию витамина D₃ в активную форму 1,25(ОН)₂D непосредственно в коже. Именно эта форма витамина регулирует пролиферацию и дифференцировку эпидермиса (рис. 1) [2–5], и с ней связано большинство физиологических эффектов витамина D₃.

От классических витаминов витамин D₃ также отличает то, что он не является кофактором ни одного из известных ферментов и может самостоятельно синтезироваться в организме (из холестерина – общего источника для синтеза всех стероидных гормонов).

Наконец, витамин D₃ имеет специфический ядерный рецептор в клетках различных органов и тканей, что характерно исключительно для гормонов [1–3]. К активной форме витамина D₃ (1,25(ОН)₂D) в клетках различных тканей (головной мозг, предстательная и молочная железы, кишечник, матка, иммунокомпетентные клетки, яички, яичники, сперматозоиды, яйцеклетки), а также в митохондриях всех клеток организма человека выявлены специфические рецепторы. Это позволяет рассматривать витамин D именно как гормон D, работающий в рамках так называемой эндокринной системы D-гормона. Функции этой системы заключаются в способности генерировать и модулировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях путем регуляции транскрипции генов в ядре клетки (медленный геномный механизм) или активации внутриклеточных трансмиттеров на поверхности клетки (быстрый негеномный молекулярно-клеточный механизм) [6–8]. Геномный путь регуляции приводит к изменениям в транскрипции генов-мишеней в течение нескольких часов и дней, негеномный – в течение нескольких секунд и минут соответственно [9, 10].

Новые представления о витамине D как о мощном стероидном гормоне привели к существенной переоценке его физиологической роли в организме человека [11]. Оказалось, что достаточный уровень гормона D необходим человеку на протяжении всей жизни: от периода новорожденности до самой глубокой старости, поскольку витамин D₃ влияет на транскрипцию около 3% человеческого генома, в том числе регулирует важные гены, отвечающие за синтез половых гормонов и регуляцию углеводного обмена, нарушения функции которых закономерно сопровождаются низким качеством жизни и ускоренным старением человека [9, 10, 12].

Принято выделять классические эффекты витамина (гормона) D (регуляцию фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма) и неклассические: торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза (антиапоптический и противоопухолевый эффект), контроль секреции инсулина (гипогликемический эффект), активация синтеза в клетках природных белков-антибиотиков (кателицидинов) (антибактериальный и противовоспалительный эффект) и др. (рис. 2) [2, 6].

Распространенность дефицита витамина D

С учетом особенностей синтеза витамина D в коже, невозможного без интенсивного ультрафиолетового B-излучения, и дефицита потребления достаточного количества продуктов животного происхождения, содержащих витамин D, проблема дефицита/недостатка витамина D приобрела глобальное значение.

В группу риска по развитию дефицита витамина (гормона) D входят младенцы, беременные, пожилые лица, лица с ограниченным пребыванием на солнце, темнокожие, пациенты с ожирением, заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров, в том числе перенесшие шунтирование желудка [2, 3].

Особенно подвержены развитию дефицита или недостаточности гормона D люди, проживающие севернее 35-й параллели северной широты, что обусловлено недостаточным уровнем инсоляции большую часть года [2, 3, 6]. В силу географического фактора россияне относятся к группе высокого риска в отношении дефицита/недостаточности витамина (гормона) D, поэтому решение этой проблемы должно стать краеугольным камнем концепции оздоровления нации [12].

Данные о частоте дефицита витамина (гормона) D в мировой популяции неоднозначные и порой противоречивые, что во многом объясняется географией района исследования, уровнем годовой инсоляции, климатом, характером и привычками питания. Однако можно утверждать, что не менее 50% населения Земли испытывают симптомы дефицита/недостатка витамина (гормона) D [2, 13].

С возрастом все больше людей (до 80–90%), в том числе даже те, кто проживает в регионах с достаточным уровнем инсоляции, имеют дефицит витамина D. С неуклонным ростом степени выраженности дефицита/недостатка витамина (гормона) D увеличивается частота разнообразных ассоциированных с возрастом заболеваний. Последние эпидемиологические и экспериментальные данные показали, что низкий уровень витамина (гормона) D тесно связан с высоким риском общей смертности, сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, артериальной гипертензией, саркопенией (дефицитом мышечной массы), ожирением, метаболическим синдромом, остеопорозом, а также инсулинорезистентностью и сахарным диабетом первого и второго типов у взрослых людей (табл.) [14–23].

Дефицит витамина D и канцерогенез 

В настоящее время на фоне высокой распространенности дефицита витамина D продолжается рост числа онкологических заболеваний, поэтому можно предположить, что дефицит витамина D вносит вклад в канцерогенез. В наибольшем количестве исследований изучалась связь дефицита/недостаточности витамина D и рака молочной железы и предстательной железы (РПЖ) как наиболее частых форм рака у женщин и мужчин соответственно.

Общие потенциальные механизмы участия витамина D в канцерогенезе

Витамин D выполняет важные физиологические функции в организме, нарушение которых может запускать избыточную клеточную пролиферацию, снижение апоптоза и усиление неоангиогенеза – ключевые молекулярные механизмы развития любой злокачественной опухоли. Опухоль прогрессирует на фоне системного хронического воспаления, выраженного окислительного стресса, обусловленного гиперпродукцией свободных радикалов, и энергетического клеточного дисбаланса, вызванного нарушением функции тирозинкиназных рецепторов [24, 25]. Согласно общепринятой точке зрения, рецепторы тирозинкиназы имеют особое значение для развития и прогрессирования рака.

В опухолевой клетке имеются рецепторы к инсулину и инсулиноподобным факторам роста 1 и 2 [26]. Инсулин – единственный гормон, регулирующий внутриклеточный транспорт глюкозы, – осуществляет клеточные регуляторные функции посредством тирозинкиназного рецептора. Поэтому любая гиперинсулинемия вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентности) (что наблюдается при сахарном диабете, ожирении, любом окислительном стрессе и старении) закономерно приводит к избыточной активации тирозинкиназных рецепторов как в здоровых, так и потенциально раковых клетках. Именно инсулин и тирозинкиназный рецептор, обусловливающие развитие инсулинорезистентности, играют важную роль в биологии рака [25, 26].

С одной стороны, витамин D регулирует экспрессию инсулиновых рецепторов, и его дефицит закономерно приводит к инсулинорезистентности, ожирению, сахарному диабету второго типа, а через них – к промоции (вторая стадия канцерогенеза). С другой стороны, выраженный дефицит витамина D – важного жиромобилизующего стероидного гормона – практически всегда сопутствует ожирению. Его роль в канцерогенезе считается ключевой. Около 20% всех новых случаев рака вызваны ожирением [27, 28].

Согласно данным последних метаанализов, большинство современных доказательных исследований подтверждают положительную связь между ожирением и риском рака в целом, а также между ожирением и низким уровнем витамина D в крови независимо от возраста, места проживания и методов определения уровня витамина D в крови [27, 28]. Вместе с тем, по мнению авторов одного из метаанализов, значение посреднической роли витамина D в биологических механизмах, связывающих ожирение и рак, пока недостаточно ясно. В этой связи в дальнейшем необходимы исследования, которые бы одновременно изучали связь ожирения, дефицита витамина D, рака с полиморфизмом рецепторов витамина D [27]. Несмотря на это, имеющиеся в литературе данные однозначно указывают на митогенные эффекты инсулина в условиях патологической гиперинсулинемии/инсулинорезистентности, в том числе на фоне дефицита витамина D:

• прямые митогенные эффекты инсулина (посредством цАМФ-зависимого механизма через тирозинкиназные рецепторы, экспрессия которых имеется как в нормальных, так и потенциально раковых клетках);
• клеточно-пролиферативный эффект инсулина (механизм не ясен);
• замедление клеточного апоптоза (с помощью внутриклеточного инсулиноподобного фактора роста 1);
• усиление окислительного стресса посредством нарушения функции цикла Кребса в митохондриях (митохондриальная дисфункция); гормональный канцерогенез. Ожирение ведет к инсулинорезистентности, которая в свою очередь усугубляет ожирение, что в совокупности приводит к снижению секреции половых гормонов и витамина D (регуляторов инсулиновых рецепторов), прогрессированию инсулинорезистентности, замыкая порочный круг канцерогенеза [29, 30].

Потенциальные гормональные механизмы канцерогенеза представлены на рис. 3, одну из центральных ролей играет дефицит/недостаток витамина D [31, 32].

Витамин D и рак предстательной железы

В настоящее время уточнены уже известные и выявлены новые механизмы канцерогенеза РПЖ, которые позволяют говорить об определенной роли витамина D в этом процессе, хотя связь между витамином D и РПЖ до сих пор вызывает научные дискуссии, а имеющиеся данные неоднозначны, а в ряде случаев противоречивы [20].

Так, H.E. Meyer и соавт. (2013) в контролируемом исследовании (n = 2106) выявили положительные корреляции между уровнем в крови 25(OH)D > 30 нмоль/л и риском РПЖ (отношение рисков 1,15, 95%-ный доверительный интервал 1,04–1,27) [22].

Польские ученые установили, что у пациентов с РПЖ наблюдается более тяжелый дефицит витамина D по сравнению с таковым у мужчин с ДГПЖ [33].

В метаанализе, который включил 126 исследований, посвященных влиянию полиморфизма генов рецепторов к витамину D (BsmI, TaqI, FokI и ApaI) на риск развития РПЖ, достоверно показано, что риск развития РПЖ может быть связан не только с уровнем витамина D в крови, но и полиморфизмом гена рецепторов к нему [23]. Так, во всех исследованиях был установлен достоверно более высокий риск РПЖ для мужчин-носителей гена BsmI. При дальнейшей стратификации рисков для носителей гена BsmI, особенно для представителей европеоидной расы, выявлен повышенный риск развития колоректального рака и рака кожи. Однако для других генов таких значимых ассоциаций выявлено не было. У носителей гена TaqI был выше риск развития рака ротовой полости, грудных желез и базальноклеточного рака, в то время как риск РПЖ оказался низким. Носительство гена FokI ассоциировалось с повышенным риском развития рака кожи и пониженным риском глиомы. Носители гена ApaI, особенно лица азиатской популяции, имели повышенный риск развития базальноклеточного рака. Таким образом, ген BamI – наиболее важный генетический предиктор развития рака в популяции в целом, а ген TaqI снижает риск развития РПЖ [23].

В крупном систематическом обзоре 2013 г. не установлено влияния дополнительного приема витамина D на сердечно-сосудистую заболеваемость, риск развития рака и общую смертность [34]. Аналогичное заключение было сделано и в более раннем метаанализе 2011 г. [35].

A.B. Murphy и соавт. (2014) обследовали 667 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, впервые подвергшихся диагностической биопсии предстательной железы. У американцев европейского происхождения уровень 25(ОН)D в крови менее 12 нг/мл ассоциировался с более злокачественным РПЖ по шкале Глисона (4 + 4) и более запущенной стадией заболевания. У американцев негроидной расы уровень 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл достоверно коррелировал с повышенной вероятностью диагноза РПЖ при биопсии [36].

По данным W.B. Grant (2014), дефицит витамина D ассоциировался с увеличением риска развития более агрессивного РПЖ у пациентов с повышенным уровнем ПСА или подозрением на РПЖ по результатам пальцевого ректального исследования предстательной железы [37]. Поэтому у таких пациентов для прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии может иметь значение предварительное определение уровня витамина D в крови.

Наличие у мужчин с РПЖ некорректированного дефицита витамина D существенно снижает общую выживаемость, в том числе после радикальной простатэктомии [38, 39]. Радикальная простатэктомия избавляет пациента от РПЖ на ранних стадиях. Однако онкологи недостаточно осведомлены о канцеропротективных эффектах витамина D, поэтому не определяют у пациентов уровень 25(ОН)D в крови до операции и не назначают им препараты витамина D при выявлении его дефицита после радикального лечения РПЖ.

Одно из недавних исследований наглядно показало, что средний уровень в крови витамина D у мужчин 42–79 лет после радикальной простатэктомии составляет 26 нг/мл, при этом у 65% имеет место недостаточность витамина D (< 30 нг/мл), а у 32% – его дефицит (< 20 нг/мл). Однако авторы не выявили достоверных корреляций между уровнем витамина D в крови и возрастом, градацией РПЖ по шкале Глисона, стадией или частотой позитивного края опухоли [40].

В литературе в последние годы все чаще высказывается мысль о том, что витамин D регулирует дифференцировку клеток РПЖ. В этой связи есть вероятность того, что наблюдаемый в течение долгого времени дефицит витамина D может вносить вклад в прогрессирование РПЖ от субклинической до клинической стадии [41]. Это особенно актуально для мужчин негроидной расы, у которых распространен дефицит витамина D, а также выше уровень заболеваемости РПЖ и смертности от РПЖ по сравнению с мужчинами европеоидной расы.

Недавно завершено открытое клиническое исследование, в котором оценивались безопасность и потенциальная эффективность витамина D₃ в суточной дозе 4000 международных единиц (МЕ) в течение года у мужчин с диагнозом РПЖ ранней стадии и низким уровнем риска РПЖ при активном наблюдении. Более чем у 50% включенных в исследование мужчин уменьшилось число положительных ядер клеток на повторной биопсии простаты [41]. После года применения препаратов витамина D не выявлялось разницы в уровне витамина D в крови у мужчин негроидной и европеоидной расы, которые завершили исследование. Это важно еще с той точки зрения, что черный цвет кожи – фактор риска развития дефицита витамина D, а частота РПЖ у афроамериканцев, переезжающих в США, в разы выше, чем у местных мужчин европеоидной расы [41].

Наконец, согласно новейшим эпидемиологическим данным, дефицит витамина D независимо повышает риск смертности от онкологических заболеваний на 14%, а риск смертности от всех причин – на 35% [42, 43]. За этими цифрами стоят десятки и сотни тысяч пациентов, поэтому недальновидно и безнравственно отказывать им в компенсации дефицита витамина D, что может способствовать как профилактике РПЖ, так и улучшению результатов любых вариантов его лечения на всех стадиях процесса.

Диагностика и лечение дефицита витамина D

Наиболее адекватный метод оценки уровня витамина D – определение в крови его промежуточного метаболита 25(OH)D. 25(OH)D в полной мере отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже из 7-дигидрохолестерола под действием ультрафиолетовых В-лучей и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и имеет довольно продолжительный период полураспада в крови – порядка 15 дней [1]. Золотым стандартом определения концентрации 25(ОН)D в крови во всем мире является метод тандемной хромато-масс-спектрометрии (мультистероидный анализ). Он позволяет максимально точно (в отличие от наиболее распространенного радиоиммунного анализа) выявить дефицит или недостаток витамина D.

Дефицит витамина D определяется как уровень 25(OH)D в крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). Этого мнения придерживаются и эксперты Международного эндокринологического общества. Многие специалисты считают, что уровень 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л) следует расценивать как недостаток витамина D, а оптимальный уровень составляет более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Однако уже сейчас существует целый ряд исследований, демонстрирующих значительные преимущества в отношении здоровья и качества жизни при достижении более высокого уровня 25(OH)D [44, 45]. Согласно рекомендациям Канадского общества экспертов по изучению витамина D, оптимальным уровнем 25(OH)D в крови можно считать 100–150 нмоль/л (40–60 нг/мл). Достижение такой концентрации 25(OH)D позволит снизить риск ассоциированных с возрастом заболеваний (остеопороза, сахарного диабета первого и второго типов, онкологических заболеваний) и увеличить продолжительность жизни [46].

Восполнение дефицита витамина D с помощью препаратов витамина D в настоящее время – необходимое условие достижения и поддержания нормальной концентрации транспортной формы 25(OH)D в крови. Согласно рекомендациям международных экспертов, для профилактики и лечения дефицита витамина D применяется холекальциферол (витамин D₃), реже эргокальциферол (витамин D₂). Оптимальная доза витамина D подбирается в зависимости от исходной концентрации 25(OH)D в крови. Измерение 25(OH)D – обязательный этап при подборе начальной дозы и определении достаточности компенсации дефицита на фоне терапии.

В различных странах рекомендуемое суточное потребление витамина D₃ составляет 400–600 МЕ/сут для взрослых. В настоящее время активно обсуждается повышение суточной дозы до 2000–4000 МЕ/сут, а для лечения ожирения могут потребоваться дозы 6000–10 000 МЕ/сут [2, 3]. Современные исследования показывают, что ежедневный прием 10000 МЕ абсолютно безопасен с точки зрения негативного влияния на кальциевый обмен и процессы ренального литогенеза [47].

Таким образом, долговременное поддержание оптимальной концентрации витамина D в крови – физиологическая и патогенетическая стратегия профилактики и лечения практически всех ассоциированных с возрастом заболеваний, к которым прежде всего относятся стремительно молодеющие сегодня онкологические заболевания, включая РПЖ.

Заключение

К настоящему времени получены убедительные данные о том, что в механизмах канцерогенеза существенную роль играют гормональные факторы, особенно когда речь идет о таких распространенных гормонзависимых раках, как рак молочной железы и РПЖ.

В условиях качественного и количественного дефицита инсоляции у современных жителей мегаполисов все очевиднее будет прослеживаться негативная роль дефицита/недостатка витамина D – мощного метаболически активного стероидного гормона.

Полное избегание прямых солнечных лучей из-за боязни ускоренного фотостарения и рака кожи приводит к тому, что в условиях прогрессирующего с возрастом дефицита витамина D человек быстрее стареет, имеет повышенный риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Не надо бояться солнца! Как сказал один из ведущих экспертов по витамину D профессор Марк Соренсон, «…солнечный свет бесплатен. Никто не продает его. Он не имеет ни маркетинговой команды, ни адвоката, чтобы защитить его от лжи и тотального нападения со стороны тех, кто зарабатывает миллиарды долларов ежегодно, проповедуя „солнечную токсичность“ вместо сбалансированного использования солнечного света».